1,6-二磷酸果糖的药理作用研究进展

药物研究　Ｔｈｅ　ｍｅｄｉｃｉｎｅ　ｓｔｕｄｙ　中国民族民间医药　

Ｃｈｉｎｅｓｅ　ｊｏｕｍａｌ　ｏｆ　ｅｔｈｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ　ａｎｄ　ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｙ　·　１　·　

１，６一二磷酸果糖的药理作用研究进展　王忠全　华中科技大学同济医学院附属荆卅ｌ医院，湖北荆州４３４０２０　

【摘要】：１，６一二磷酸果糖（ＦＤＰ）是一种』临床常用药品，研究表明ＦＤＰ能稳定细胞膜，改善血液流变学参数，降低血液黏度　改善微循环，增加缺血组织对氧的利用，改善组织缺氧等作用。本文对近年来ＦＤＰ的药理作用的研究进展作一综述。　【关键词】：ｌ，６一二磷酸果糖；药理作用　【中图分类号】Ｒ２８５　【文献标识码】Ａ　【文奄编号】１００７—８５１７　Ｉ２００９）１５—０００１—０２　

１，６一二磷酸果糖（ＦＤＰ）是细胞内天然存在的一种化　合物，是细胞在糖酵解途径中产生的一个重要中间产物，　在细胞中通过调节糖代谢中若干酶的活性产生药理作用。　ＦＤＰ为缺氧的组织细胞提供了能量来源，可保护心肌细胞、　血管内皮细胞、肝细胞、肾脏、大脑、肺和小肠等免受缺　氧的损害．还可以有效地防止某些化学物质和药物引起的　心肌中毒和其他组织器官的中毒…。外源性ｌ，６一二磷酸　果糖可作用于细胞膜，通过激活膜上的磷酸果糖酶，提高　细胞内ｊ三磷酸腺苷和磷酸肌酸的浓度、促进钾离子内流、　增加红细胞内二磷酸甘油酸的含量、抑制氧自由基的产生　和组胺释放等多种药理作用　。ＦＤＰ的临床使用较为普遍，　现将其药理作用和临床应用综述如下。　１对心肌的作用　心肌在缺血和低氧时，糖代谢的有氧氧化途径受阻，　主要经糖酵解途径产生三磷腺苷（ＡＴＰ），为心肌提供能量。　糖酵解的产物一乳酸的堆积。导致细胞ｐＨ降低，又通过负　反馈机制，使磷酸果糖激酶（ＰＦＫ）活性下降。ＰＦＫ活性下　降．内源性ＦＤＰ生成减少。即１一磷酸果糖转变为ＦＤＰ减　少．进一步阻碍经糖酵解途径的ＡＴＰ产生，造成心肌受损　甚至死亡。在心肌缺血低氧情况下，给予外源性ＦＤＰ作为　底物．经糖酵解途径产生ＡＴＰ．为心肌提供能量。而外源　性ＦＤＰ进入无氧酵解途径后，可免受乳酸堆积造成ＰＦＫ活　性减低的影响，补充内源性ＦＤＰ的不足，保证糖酵解途径　通畅。ＦＤＰ调节ＰＦＫ活性，经反馈机制激活ＰＦＫ，增强丙　酮酸激酶活性，使糖酵解途径顺利进行，为心肌提供能量，　有益于缺血心肌的康复和预防缺血性心律失常发生［３１。Ｇａｌ　等　报道了对２组１６例冠脉搭桥术患者在术前和再灌注　后不同的时间点采集的主动脉及冠状动脉窦的血样中的核　苷酸分解代谢产物的含量，对照组８例，给予５％葡萄糖注　射液，其血液样品经高效液相色谱法（ＨＰＬＣ）分析显示：　随着再灌注的进行．肌苷、次黄嘌呤和尿嘧啶释放增加，　与基线（切断冠脉血流前的数据）相比，在０，１，５和　１０ｍｉｎ的再灌注后增加显著。而在实验组另８例接受ＦＤＰ　治疗者的肌苷、次黄嘌呤和尿嘧啶的量在５ｒａｉｎ的再灌注后　就恢复到基线。与对照组相比，肌苷和次黄嘌呤的浓度在　ＦＤＰ治疗组显著下降。在对照组，尿嘧啶的浓度在１和　５ｍｉｎ显著升高，而ＦＤＰ治疗组却无变化。这些研究提示，　心肌缺血时，ＦＤＰ对心肌有保护作用。血样中次黄嘌呤浓　度升高，说明ＡＴＰ不足，心肌细胞不能利用核苷合成核苷　酸．而分解为碱基。由于ＡＴＰ不足。细胞不能将肌苷转变　为肌酸后再转变为磷酸肌酸，导致肌苷浓度升高。在缺血　和低氧时．外源性ＦＤＰ可经糖酵解途径产生ＡＴＰ供细胞合　成高能磷酸化合物，减少分解代谢。　２对心脏的解毒作用　据Ａｎｇｅｌ等［５１实验证实．在给狗静脉滴注夹竹桃提取　物４０ｎｇ·ｋｇ一１后，所有的狗都发生心律失常。但在给予夹　竹桃提取物后便立刻静脉滴注ＦＤＰ５０ｍｇ·ｋｇ　的实验组６只　狗的心律均在ｌ００ｍｉｎ内恢复正常。对照组在给予夹竹桃提　取物后，立刻静脉滴注１０％葡萄糖注射液５０ｍｇ·ｋｇ～，没有　只狗恢复到窦性心律，其中１只狗因室颤死亡。ＦＤＰ组　狗血钾保持不变，对照组狗伴有显著高血钾。ＦＤＰ组狗的　心排血量保持在较高水平，保持了正常的动脉压。对照组　狗的心排血量下降，动脉压显著降低。对夹竹桃提取物中　毒的心肌细胞膜进行的研究证实，夹竹桃提取物可抑制　Ｎａ＋一Ｋ＋ＡＴＰ酶活性。但给予５００１，ｚｍｏｌ·Ｌ　的ＦＤＰ可恢复心　肌细胞膜上的Ｎａ＋一Ｋ＋ＡＴＰ酶活性。ＦＤＰ有效地防止了高　血钾．纠正了心律失常和体内血管的动力学功能失常。ＦＤＰ　对洋地黄的毒性有解毒作用。有报道，ＦＤＰ对洋地黄中毒　的心脏的解毒作用，是通过防止心肌细胞内钾的外流，促　进钾的内流，来改变心肌内低钾诱导的心律失常的危险性。　ＦＤＰ可以逆转在使用一些化学物质时产生的细胞毒作用。　Ｈｕｔｃｈｅｓｏｎ等［６１报道，ＦＤＰ可以纠正器官移植时使用免疫　２　·　中国民族民间医药　Ｃｈｉｎｅｓｅ　ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｅｔｈｎｏｍｅｄｉｅｉｎｅ　ａｎｄ　ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｙ　

药物研究　

Ｔｈｅ　ｍｅｄｉｃｉｎｅ　ｓｔｕｄｙ　

抑制药环孢素（ＣｓＡ）所致的细胞毒作用。实验表明：在　ｌ０～１Ｏ００￣ｍｏｌ·Ｌ一　ＣｓＡ浓度下，显著影响心肌细胞Ｃａ　ＬＡＴＰ　酶和一氧化碳合成酶的活性．而使＿ＦＨ　１００Ｏｌ￣ｍｏｌ·Ｌ　浓度　ＦＤＰ．能完全纠正ＣｓＡ对大鼠心肌细胞上述两种酶活性的　抑制作用　３对肝损伤的保护作用　刘晓岩等【　用ＣＣ１４所致的肝损伤模型来观察ＦＤＰ对　慢性肝损伤的作用。用Ｄ一半乳糖（ＧａｌＮ）和脂多糖（ＬＰＳ）　所致的小鼠肝损伤模型来评价ＦＤＰ对急性肝损伤的作用。　结果在ＣＣ１４所致的大鼠慢性肝损伤模型中，ＦＤＰ（１—４ｇ．　Ｋｇ　·ｄ一．ｉｇ）连续用药１０周，可明显降低血清中病理性升　高的ＡＩＪｒｒ、ＡＳＴ、　一ＧＴ、Ｔ—ＢＩＬ和ＡＬＰ的含量　，同时升高　病理性降低的ＴＰ、ＡＬＢ和Ｔ—ＣＨ０的水平；并明显降低肝　组织中羟脯氨酸的含量：ＦＤＰ４．０ｇ．Ｋｇ。。·ｄ　可明显减少肝硬　化发生率和减轻肝组织病理改变。在ＧａＩＮ所致的小鼠急性　肝损伤模型中，ＦＤＰＩ．０—４．０ｇ．Ｋｇ　·ｄ　（ｉｇ，３ｄ）显著降低血　清中Ａ　和ＡＳＴ的水平（Ｐ＜０．０１）和肝系数，４．Ｏｇ．Ｋｇ。。·ｄ。。　可明显减轻肝细胞超微结构的病理性改变。在ＬＰｓ所致的　小鼠急性肝损伤模型中，ＦＤＰ最大剂量（４．０ｇ．Ｋｇ～·ｄ～，ｉｇ，　１２ｄ）可明显降低血清巾的ＡＬＴ。本研究首次证明了长期口　服ＦＤＰ对ＣＣ１４所致的慢性肝损伤具有保护作用。同时证实　了它对急性肝损伤的保护作用，提示口服ＦＤＰ对不同原阅　引起的肝损伤有效，有可能作为口服肝保护药用于临床。　４对肺损伤的拮抗作用　薛庆亮等１８１等研究内毒素（ＥＴ）致大耳白兔急性肺损　伤（ＡＴＩ）过程中的氧化应激反应；探讨ＦＤＰ对氧化损伤的　拮抗作用。方法：大耳ｈ兔随机分为对照组（Ａ组）、ＥＴ致　伤组（Ｂ组）、ＥＴ致伤＋ＦＤＰ干预组（Ｃ组）。经静脉一次性　注射ＥＴ复制兔ＡＬＩ模型。各组分别于０ｈ、Ｏ．５ｈ、２ｈ、４ｈ　及６ｈ等不同时点测定呼吸频率、心律、血压、血气分析和　血常规；于６ｈ点处死动物，测定肺组织中脂质过氧化物　（ＬＰＯ）的含量和超氧化物歧化酶（ＳＯＤ）的活性，并行肺　组织病理学观察。结果：静注ＥＴ后，Ｂ组动物与Ａ组相比　较．出现呼吸频率和心律增怏、血压和血氧分压降低、外　周血自细胞（ＷＢＣ）计数下降、肺组织ＬＰＯ含量增高及　ＳＯＤ活性降低，肺组织ｍ现明显的病理损害。Ｃ组动物肺　损伤轻于Ｂ组，相应指标好于Ｂ组。结论：氧化应激反应　能力的相对不足和氧化损伤在ＡＬＩ发病过程中起ｒ重要作　用：ＦＤＰ可抑制氧化损伤、改善氧化应激反应能力，刘　ＥＴ　所致的兔ＡＬＩ有一定拈抗作用。　５对脑损伤的治疗作用　薛丽等１９１采用雄性ＳＤ大鼠９０只，随机分为ＦＤＰ治　疗（Ｆ）组、脑缺血（Ｉ）组和假手术对照（Ｃ）组，每组３Ｏ　只。Ｉ组和Ｆ组大鼠在凝断双侧椎动脉２４ｈ后夹闭双侧颈总　动脉，５ｍｉｎ后重新开放，制作全脑缺血模型。Ｆ组再灌注　开始时静脉注射ＦＤＰ！．５ｍｌ／ｋｇ．Ｉ组及Ｃ组分别静脉注射生　理盐水１．５ｍｌ／ｋｇ。各组在再灌注后２、６、１２、２４、４８、７２ｈ　时取标本，制备脑组织病理切片，采用免疫组织化学染色　方法测定Ｐ３８蛋白和Ｒｅｆ－１蛋白的表达，ＴＵＮＥＬ检测凋亡　细胞数日。结果　与Ｃ组比较，Ｉ组凋亡细胞显著增多（Ｐ＜　０．０５）；与Ｃ组比较，Ｉ组在再灌注后各时点ｐ３８蛋白、　Ｒｅｆ－　蛋白表达均显著增强（Ｐ＜Ｏ．０５），Ｆ组较Ｃ组表达增强　但较Ｉ组表达显著减弱ｆＰ＜Ｏ．０５）。结论ＦＤＰ对全脑Ｉ—Ｒ损　伤有保护作用．其机理可能与其参与细胞信号转导减弱　ｐ３８、Ｒｅ　蛋白表达强度有关。　参考文献　［１］Ｙａｎｇ　Ｊ　Ｑ．Ｚｈｏｕ　Ｑ　Ｘ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｆｒｕｃｔｏｓｅ－１，６－ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ａ—　ｇａｉｎｓｔ　ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｉｎｊｕｒｙ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂｙ　ｓｕｂａｃｕｔｅ　ｃａｒｂｏｎ　ｍｏｎｏｘｉｄｅ　ｉｎｔｏｘｉｃａｔｉｏｎｉｎ　ｍｉｃｅ　［ＪＪ．Ａｃｔａ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｓｉｎ，２０００，２ｌ（４）：３６０—３６３．　［２］肖华凤，杨敏，潘尚　，等．１，６一二磷酸果糖的体内过程研究ｆＪ１．　医药导报．２００７，４（２）：４２—４４　【３１曹西南，杨远和．二磷酸果糖对心脏作用及机制研究进展【Ｊ】．医药导　报，２００４。２３（４）：２４６—２４７．　［４】Ｇａｌ　Ｊ，Ｒｉｅｄｅｌ　Ｂ』，Ｒｏｔｈ　Ｅ，ｅｔ　ａ１．Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｆｒｕｃｔｏｓｅ－ｌ，６－ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｏｎ　ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　ｐｕｒｉｎｅ　ａｎｄ　ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ（１ｕｒｉｎｇ　ｃｏｒｏｎａｒｙ　ａｒｔｅｒｙ　ｂｙ　ｐａｓｓ　ｇｒａｆｔｉｎｇ　ｓｕｒｇｅｒｙ［Ｊ］Ｏｒｖ　Ｈｅｔｉｌ，２０００，ｌ４ｌ（３７）：２０２ｌ一２０２５．　【５］Ａｎｇｅｌ　Ｋ　Ｍ，Ｍｉｃｈｅａｌ　Ｆ　Ｐ，Ａｒｔｈｕｒ　Ｓ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｆｒｕｃｔｏｓｅ—ｌ，６－ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｏｌｅａｎｄｅｒ　ｔｏｘｉｃｉｔｙ　ｉｎ　ｄｏｇｓ［Ｊ］Ｖｅｔ　Ｈｕｍａｎ　Ｔｏｘｉｃｏｌ，１９９９，４１　（１）：９一ｌ５．　【６］Ｈｕｔｅｈｅｓｏｎ　Ａ　Ｅ，Ｒａｏ　Ｍ　Ｒ，Ｏｌｉｎｄｅ　Ｋ　Ｄ，ｅｔ　ａ１．Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　ｔｏｘｉｃｉｔｙ　ｏｆ　ｃｙ－　ｅｌｏｓｐｏｒｉｎ　Ａ－ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃａｌｃｉｕｍ　ＡＴＩ）ａｓｅ　ａｎｔｉ　ｎｉｔｒｉｃ　ｏｘｉｄｅ　ｓｙｎｔｈａｓｅ　ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ　ａｎｄ　ａｔｔｅｎｔｔａｔｉｏｔｌ　ｂｙ　ｆｒｕｃｔｏｓｅ—ｌ，６－ｄｉｐｈｏｓｐｈａ／ｅ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ［Ｊ］．Ｒｅｓ　Ｍｏｌ　Ｐａｔｈｏｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，ｌ９９５，８９（１）：ｌ７—２６　ｆ７】ＬＩＵ　Ｘｉａ－ｙａｎ．ＬＩ　Ｆｅｎｇ—ｙｕｎ，ＣＨＩ　Ｚｈｉ—ｈｏｎｇ，ｅｔ　ａ１．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｏｒａｌ　ｆｒｕｃｔｏｓｅ一１，６－ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｏｎ　ｌｉｖｅｒ　ｉｎｊｕｒｙ　ｉｎ　ａｍｉｍａｌ　ｍｏｎｄｅｌｓ【Ｊ】．Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｉ—　ｎｅｓｅ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００６，１５（３）：ｌ８８－１９３　［８Ｊ薛庆亮．汀建新，汀宏．内毒索致兔急性肺损伤及１，６一二磷酸果糖的　拈抗作用【Ｊｊ．巾困病理生理杂志，２００６，２２（２）：３９３—３９５．　【９】薛丽．蔡英敏．薛荣亮．１，６一　磷酸果糖对大鼠脑缺ｍ一再灌注损伤后　凋亡细胞及ｐ３８和Ｒｅｆ一】的研究ｆＪ】，临床麻醉学杂志　２００７，２３（５）：　４０５－４０７．　（收稿日期：２００９．６．１７）