影响甲状腺功能的药物

药物 关键点 1、 某些药物会影响垂体及其分泌促甲状腺激素的功能； 2、 还有一些药物治疗会直接导致甲状腺功能紊乱或引起甲状腺自身免疫； 3、 常规的药物治疗会引起甲状腺结合蛋白、去碘酶和甲状腺激素代谢的改变； 4、 一些药物会导致胃肠道对左甲状腺素片的吸收下降； 5、 了解这些药物，对于分析甲状腺功能检测结果是十分重要的。

了解促甲状腺激素（TSH）和甲状腺激素（TH）的水平，对于正确的估计甲状腺功能是十分重要的。然而，各种各样的药物治疗会对上述激素水平及其他甲状腺功能检测（TFTs）结果产生干扰。一些药物会导致甲状腺功能紊乱，而另外一些药物则不会对TFTs产生影响。了解了一些药物会对上述检查产生影响，就要尽量减少不恰当的治疗。这一章，我们回顾一下药物治疗的作用：（1）扰乱垂体对甲状腺的作用；（2）改变甲状腺自身功能；（3）干扰甲状腺激素的激活形式（4）改变甲状腺激素结合蛋白的水平和/或功能（5）减弱甲状腺激素在胃肠道的吸收率。了解药物治疗及其对甲状腺激素的作用对甲状腺功能紊乱患者的诊断和治疗是十分重要的。 1、 药物对垂体促甲状腺细胞的影响 位于垂体前叶分泌TSH的细胞叫做促甲状腺细胞。TSH由两个亚族组成，两个亚族都是由促甲状腺细胞构成的。第一个亚族普遍存在于TSH、卵泡刺激素（FSH）、白介素（LH）和人绒膜促性腺激素（hCG）。第二个亚族是TSH所特有的。许多药物都是作用于促甲状腺细胞以抑制TSH的合成和/或分泌，这要与其他原因引起的继发性甲状腺功能减退进行区分。要想知道药物是如何影响TSH水平的，就要明确TSH的合成过程。下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素（TRH）是刺激TSH分泌的最主要因素。TRH能够刺激TSH合成，促进TSH分泌并且通过使TSH糖基化而增强TSH的生物学作用。抑制TSH分泌的最主要因素是甲状腺激素，后者通过一个经典的负反馈环路而发挥抑制作用。然而，还有许多其他影响TSH分泌的因素，如下丘脑分泌的多巴胺、生长激素抑制素和肾上腺皮质激素。药物能够通过调节和/或模拟这些激素的作用而改变TSH的水平。 糖皮质激素通过也糖皮质激素受体（GR）结合而对基因转录产生促进或抑制作用。糖皮质激素对TSH两个亚族的基因转录都有抑制作用。然而，GR对TSH的两个亚族基因合成的调节机制还不明确。对于是否还受其他垂体细胞的调节，目前还不清楚[1]。糖皮质激素也能减弱TSH的脉冲式分泌，这说明，前者对TRH神经元也有调节作用。 糖皮质激素缺乏会导致TSH的水平升高，并且有研究证明，对患有Addison,s疾病的患者进行氢化可的松替代治疗会降低TSH的水平。反之，当在临床上应用药理学剂量的糖皮质激素时，会降低TSH的水平。当TSH水平可测时，应用糖皮质激素治疗偶尔会与原发性甲状腺功能亢进症相混淆。与原发性甲状腺功能亢进症不同的是，当应用糖皮质激素治疗时，TSH通常不会被完全抑制，所以应用高敏TSH检查通常能将这两种情况区分。糖皮质激素对TSH的影响经常与继发性甲状腺功能亢进症及严重的非甲状腺疾病（NTI，又称为正常甲状腺功能病态综合症）对TSH的影响难以区分，检测rT3的水平，rT3在NTI时通常是可测的，这对于与后一种情况鉴别是很重要的。糖皮质激素对生理水平的甲状腺激素有多重作用。。能够抑制T4想T3转化，降低甲状腺素结合球蛋白的水平并且增强肾脏对碘的清除率。这些作用在后面的章节都会详细介绍。 如上所述，TRH不是的唯一的调节TSH分泌的下丘脑激素。生长激素抑制素及多巴胺对于这一过程也有重要的调节作用。这些物质的替代物或类似物已经被用于临床，所以也必须考虑他们对TSH水平的作用。 生长激素抑制素主要是由大脑分泌的，它的作用是由五个不同的受体介导的。生长激素抑制素的类似物在临床上用于治疗肢端肥大症及其他由生长激素分泌过多导致的疾病[2]。生长激素抑制素的类似物能够降低TSH水平，但并不能单独导致甲状腺功能减退症。因为它主要作用于促甲状腺素细胞，所以长被用于治疗具有TSH分泌功能的腺瘤[3]。反之，多巴胺被认为是抑制催乳素分泌的关键因素。多巴胺也能抑制TSH的合成与分泌。多巴胺拮抗剂（如胃复安）能引起TSH水平的短暂升高。临床上，多巴胺经常用于精神治疗中心的抑郁症患者，尤其是患有感染性休克时。因此，应当把多巴胺对于TSH的影响与NTI和糖皮质激素区分开来。应当注意的是多巴胺兴奋剂溴隐亭和卡麦角林并不如多巴胺本身对TSH的作用大。 虽然现在多巴胺对TSH的生理学作用已经很明确，但是对它的同系物多巴酚丁胺的了解好比较少。有研究指出，大剂量的多巴酚丁胺可抑制TSH的分泌，但TSH的水平仍在正常范围内。 新推出的生物制剂-贝沙罗汀，对体内TSH水平有很大的影响。贝沙罗汀主要用于治疗皮肤的T细胞淋巴瘤及作为类视黄醇X受体（RXR）兴奋剂。RXR是一种细胞核受体，与甲状腺激素受体（TR）在结构上类似。贝沙罗汀能够使TSH的水平下降，在停用后TSH水平又可恢复至正常水平[4]。贝沙罗汀产生上述作用的机制还不明确。贝沙罗汀能够抑制TSH的合成，还有研究指出它也能使TSH的释放减少。 贝沙罗汀作为RXR兴奋剂的首选药物，隶属于rexinoids，对人体可产生广泛的作用[5]。 其他的能够导致TSH分泌减少的药物包括甲氰米胍、吗啡[6]及二甲双胍[7]。目前，这些药物的临床作用大小还不是很清楚。 2、 能够引起甲亢或甲减的药物 有很多种药物可直接作用于甲状腺和/或通过调剂甲状腺的自身免疫发挥作用。在诊断甲状腺功能失调时，也应该考虑药物的作用。在某些病例，停用了不恰当的治疗后，甲状腺激素的水平会恢复到正常，但是在另外一些病例，即使停止了不恰当的治疗，甲状腺功能失调仍然会存在。在这一部分，我们不讨论硫酸铵类药物，如甲硫咪唑和丙硫氧嘧啶，因为在这篇文章的其他章节已经介绍过了。 含碘化合物 酪氨酸残基在甲状腺球蛋白的碘化是甲状腺激素合成的关键步骤。在这个意义上，我们可以理所当然的认为碘剩余可导致甲状腺激素合成增多。然而，事实上，在这种情况下，机体有能够控制甲状腺激素合成过多的机制。因此，我们要复习一下，当碘过多时，机体会做出何种反应。碘存在于很多种药物中，如胺碘酮（后面会讲到）、碘化钾（SSKI）、卢戈氏液、CT造影剂、维生素类及局部抗菌剂。当碘过多时，甲状腺自身会抑制碘的有机化，这一过程称为碘阻滞效应。因此，一般情况下，对于一个正常的个体，碘过多并不能导致甲亢。碘过多导致甲亢，通常发生在有甲状腺结节基础疾病的情况下。这可能是由于结节本身存在某种程度的自主功能导致的。当碘剩余时，这些结节能够合成过多的甲状腺激素。然而，在患有甲状腺肿、Graves，病及未明确病因的甲状腺功能失调的患者，也能产生由碘导致的甲亢。 还有一种途径能够避开碘阻滞效应而合成甲状腺激素。这似乎是通过降低甲状腺滤泡细胞膜的钠碘同向转运而产生的。然而，某些甲减病例是暴露于大剂量碘而引起的。其部分病因就是由于避开了碘阻滞效应。至于由碘过剩导致的甲亢（前面已述及），发生这类疾病的患者通常有甲状腺自身疾病。尽管对于正常个体来讲，只有在摄取了大剂量的碘的情况下，才能发展为甲减，但是，对于患有自身免疫性甲状腺疾病的患者，特别是桥本氏病和治疗过的Graves，病，发展成为碘诱导的甲减的可能性更大。 免疫调节类药物 某些免疫调节类药物通过介导产生或恶化甲状腺自身免疫而影响甲状腺的功能。干扰素α（IFNα）被认为与类甲状腺炎综合症的产生有关。当IFNα被用于治疗丙肝时更容易导致甲状腺功能紊乱。与IFNα相关的甲状腺炎是无痛的，并且在甲状腺毒阶段的24h摄取率是降低的。其他类型饿甲状腺炎也能发展成为甲减。应用干扰素治疗过程中发生甲状腺功能紊乱的情况是不同的，然而，早已存在的甲状腺自身抗体是诱导发生甲状腺功能紊乱的重要的高危因素[8]。除了会引起持续的甲状腺炎破坏，应用干扰素治疗还能导致Graves，病和永久性甲减[8]。有趣的是，在干扰素和利巴韦林联合应用的患者，甲减的发生率更大。 用白介素-2（IL-2）治疗，会引起甲状腺炎及自身免疫性甲状腺疾病的发生。近来，由白喉毒素和IL-2蛋白组成的融合蛋白——地尼白介素也被认为与甲状腺炎的发生有关[9]。似乎新推出的许多免疫调节剂都能够导致类似的综合症。 锂 锂通常用被用来治疗躁郁症。许多年前人们就已经知道，锂对甲状腺功能有多重影响。锂治疗能够引起甲状腺肿，其主要作用机制是抑制甲状腺激素的释放。锂是否能抑制甲状腺激素的合成，目前还不清楚，但是接受锂治疗的患者，发生甲减的概率高达20%[10]。锂治疗引起甲减的发生率女性患者要高于男性，并随着年龄的增长而增高[11]。存在甲状腺自身免疫病的患者接受锂治疗后更容易引发甲减。在未检测出甲状腺自身抗体的患者，锂似乎能够引起甲状腺自身免疫的发生。锂能够引起甲状腺肿，甚至是在甲减不存在的情况下。一项研究证明，在应用锂治疗的患者，甲状腺肿的发生率高达50%，而在吸烟人群中这个概率会更高。 与甲减相反，由锂引发的甲亢并不常见。在接受锂治疗的患者中已发现了多种类型的甲状腺毒症。一些研究发现，锂治疗主要引起破坏性甲状腺疾病。由于锂具有对甲状腺激素和碘释放的抑制作用，所以它经常用于甲亢和甲状腺癌的辅助治疗。 胺碘酮 胺碘酮对甲状腺激素同样具有多种作用。许多有关胺碘酮对甲状腺激素的作用的优秀综述已经发表[12]。所以，我们将重点放在胺碘酮对TFTs作用及引起甲状腺功能失调上面。胺碘酮的一个重要成分是碘，其含量大概是75mg碘/200mg胺碘酮片。这样的高碘含量使胺碘酮对甲状腺产生多种影响。然而，胺碘酮还有许多其他的重要作用，包括对去碘酶、甲状腺激素及引起甲状腺细胞破坏的作用。 胺碘酮对甲状腺激素的一个重要作用是抑制T4向T3转化。有趣的是，在甲状腺功能正常的患者静脉快速给予胺碘酮，临床上最先见到的变化是TSH水平的升高。在这项试验中可以观察到，TT3下降，rT3升高，TT4和FT4水平均升高。这些作用的产生可能都是由于胺碘酮抑制了1型和2型去碘酶。也有证据证明，去碘酶及其代谢物可干扰T3与甲状腺激素受体的结合。因此，在开始胺碘酮治疗后的几周，TSH的水平将不断升高。然而，随着胺碘酮的逐渐吸收，TSH的水