毒理学 第四章机制
毒理学期末整理
第一章绪论1．现代毒理学：是研究外源有害因素（化学，物理，生物因素）对生物系统的损害作用和生物学机制，进行安全性评价和风险评估的科学。
现代毒理学主要包括描述毒理学，机制毒理学和管理毒理学。
·描述毒理学主要进行外源有害因素的毒性描述、毒性鉴定和毒性表型锚定。
·机制毒理学重点研究外源有害因素对生物系统产生损害作用的机制。
·管理毒理学主要在描述毒理学研究的基础上进行科学决策与管理，其具体管理过程由政府相关管理部门主导，毒理学家从专业的角度协助政府部门制定相关法律法规、技术规范和管理措施，以确保进入市场的化学品、药品、食品、保健品、化妆品等安全有效，达到保护环境和保障人群健康的目的。
2.安全性评价主要通过体内和体外试验方法，结合人群暴露评估，阐明受试物的毒性和潜在危害，达到确保人群健康的目的。
安全性原则通常遵循分层或阶段实验、成组或组合实验的原则。
第一阶段试验主要包括:急性毒性试验、局部毒性试验（如皮肤、眼和黏膜刺激试验）和短期重复剂量（亚急性）毒性试验（如28天喂养试验等）。
第二阶段试验包括:亚慢性毒性试验（如90天喂养试验等），亦可先行遗传毒性试验（常需3~4个试验组合），再进行亚慢性毒性试验，也可通过代谢试验/药物或毒物代谢动力学试验再进行亚慢性毒性试验。
第三阶段试验主要包括:生殖毒性试验、致畸（发育毒性）试验、慢性（长期）毒性试验以及致癌试验。
通常根据第一、二阶段试验结果，决定是否进行第三阶段实验。
4.风险评估主要通过毒理学研究和毒性试验，并结合人群流行病学调查资料，系统评价外源有害因素暴露对人类和生态的潜在损害作用，并对损害作用的相关证据强度或风险评估的不确定性进行评价。
四个步骤1.危害识别2.剂量—反应评定3.暴露评定/接触评估4.风险表征危害识别是风险评估的定性阶段，主要依据定量构效关系分析、体外毒性试验、整体动物实验、现场监测和人群流行病学资料，确定外源物质暴露对人群健康是否产生损害作用。
环境毒理学中的有害物质的作用机制
环境毒理学中的有害物质的作用机制随着现代工业化进程的不断推进，人类活动不断向自然环境释放各种化学物质，其中很多成分具有环境污染和人类健康风险。
现代生活中普遍用到的塑料制品、电子器件、石化产品等都含有一些可能对健康有害的物质。
对于这些物质，环境毒理学界进行了大量的研究，以了解它们对人体影响的具体机制。
有害物质的分类首先应该介绍一下环境毒理学中有害物质的分类方法。
有害物质一般分为两大类：天然的有害物质和人工合成的有害物质。
天然有害物质指的是由植物、动物和细菌等自然生物合成的有毒物质，比如毒蘑菇、蛇毒等。
与之相对应的人工合成有害物质则是人类在生产、建筑、消费等活动中产生的各种化学物质，包括农药、化妆品、医药、塑料等。
这两类有害物质对健康的危害性质和作用机制也有所不同。
天然物质较少量生产，作用机制大部分已经清楚，因此防范起来相对容易。
而大多数的人类活动释放出来的有害物质还需要进行更加系统的研究，才能确定其具体作用方式和防范措施。
有害物质的作用机制下面将就人类活动所产生的有害物质的作用机制展开讲述。
1、影响人体细胞的生长和分化许多化学物质如果进入了人体细胞内部，在一定浓度下就会对其中的基因进行干扰，使得基因的表达出现错误或者部分破坏，从而影响细胞的生长和分化。
这一作用机制的典型例子就是影响婴幼儿智商的铅中毒。
在人体内，铅离子可以与蛋白结合并且干涉神经递质的运输过程，同时也会对基因表达进行干扰，从而对脑细胞的生长和分化产生影响。
2、引发基因突变有些有害物质的化学成分可以直接进入DNA体内，从而影响基因的正常表达。
这种做法会导致基因突变，从而激发一些无法控制的生命过程，包括细胞老化、增殖异常、肿瘤等。
多氯联苯(Polychlorinated biphenyls，PCBs)就是这方面研究比较清楚的物质之一。
PCBs在人体内会具有与雌激素类似的化学结构，从而影响雌激素的水平。
这一变化进而可能导致人类患上乳腺癌。
3、累积在人体组织中有害物质进入人体后，可能会在人体组织中长期存在。
毒理学基础
毒理学基础第一章绪论1、卫生毒理学（Health /hygienic Toxicology）是利用毒理学的概念和方法，以预防医学角度，研究人类生活和生产活动中可能接触到的外来化合物对机体损害作用及其机理的学科。
卫生毒理学属于预防医学的范畴，也是毒理学的重要分支学科。
2、毒理学（Toxicology）是研究外源化学物对生物体损害作用及其毒作用机制的科学。
3、现代毒理学：是研究外源性有害物质（包括化学、物理和生物因素）对生物体及生物系统的损害作用、生物学机制、进行安全性评价和危险度管理的科学。
其基本任务是发现毒性、探讨机制、有效预防和科学管理。
4、现代毒理学依据其研究内容和研究目的可分为描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学三个分支领域。
5、描述毒理学(descriptive toxicology)：指利用毒理学原理及方法，研究外源化学物对机体损害作用，对其毒性进行描述及鉴定。
6、机制毒理学(medchanistic toxicology)：是在毒性鉴定基础上，采用生物化学、细胞生物学、分子生物学、基因组学、蛋白组学、代谢组学等“组学”方法及其他研究方法，在细胞和分子层面上对外源化学物毒性作用机制及调控机制进行的系统研究。
7、毒理学研究方法：实验研究（体内实验、体外实验）和人群调查（流行病学调查、毒性临床观察、志愿者试验）。
8、Paracelsus提出所有物质都是毒物，不存在非毒物质，剂量决定一种物质是毒物还是药物。
9、意大利医生Pamazzini被誉为职业医学的创始人。
10、近代毒理学之父Orfila。
11、美国于1906年通过第一部《美国食品与药品法》。
12、1937年发生磺胺导致患者急性肾衰竭和死亡的“磺胺事件”。
13、毒理学展望：⑴从高度综合到高度分化；⑵从整体动物实验到替代实验；⑶从毒性定量描述到毒理作用机制探讨；⑷从构效关系到毒性预测；⑸从危险度评定到危险度管理；⑹从现代毒理学到系统毒理学。
生物毒理学中的突变作用和作用机制研究
生物毒理学中的突变作用和作用机制研究 生物毒理学是研究毒物对生物体的毒害及其机制的学科，突变是其中一个重要研究方向。突变指生物体基因序列的改变，它可以不良地影响生物体的生长、发育和健康状态，也可以引起癌症等疾病。
突变的作用 生物体的基因组是由DNA组成的，该DNA分子由四种碱基（A、T、C、G）和一个糖分子（脱氧核糖）构成。突变可以改变这些碱基的排列顺序，或者发生缺失、插入、复制等变化，从而导致基因的结构和功能发生变化。这种基因变异可能出现在不同的基因位点上，潜在地可能改变生物体的表现型、适应性和行为，甚至可能导致生物体死亡。
在生物毒理学方面，突变可能是由外部环境中的物理、化学或生物因素引起的，例如辐射、化学物质、病毒等。这些因素可能导致DNA断裂、化学修饰、拼接错误等影响DNA复制和维护的现象，从而导致突变发生。在致突变物质中，一些亲核性化合物、氧化剂、DNA附加物等特别容易导致突变。此外，不良生活习惯、环境污染、食品添加等因素产生的物质也可能导致人类体内的突变。
突变的作用机制 突变的基本原理是突变原位和突变原位进化。突变原位是指突变结果与发生和突变的具体位点有关；突变原位进化是指突变结果被选择、演化和传承，进一步影响生物个体、种群、种和生态系统的演化。突变原位和进化互相作用，从而为生物多样性和物种适应性提供新资料。
突变的作用机制包括以下几个方面： 1. 复制错误：生物体的DNA分子不断地进行复制和修复，但它们不总是准确无误地复制。由于复制错误，新生的DNA分子可能会与原来的DNA分子略有不同，从而导致基因突变的发生。
2. DNA损伤修复：由于物理、化学、生物因素或其他原因，DNA分子可能会受到损伤，例如断裂、氧化、鸟嘌呤化等。生物体会采取一系列DNA损伤修复机制来保护DNA的完整性，但修复过程可能会导致复杂的突变。
3. DNA重组：生物体中，DNA分子可能会发生拼接或着交换，这被称为DNA重组。在这个过程中，DNA分子会被分解、重组、粘合在其他地方，这可能导致基因的结构和功能发生变化，从而引起突变。
毒理学基础英文词汇
毒理学基础英文词汇第一章绪论Toxicology（毒理学）environmental toxicology（环境毒理学）clinical toxicology（临床毒理学）forensic toxicology（法医毒理学）regulatory toxicology（管理毒理学）ecotoxicology（生态毒理学）in vivo（体内试验）in vitro（体外试验）in situ（原位）toxicogenomics（毒物基因组学）第二章毒理学基本概念xenobiotic（外源化学物）toxicant或poison（毒物）toxin（毒素）toxicity（毒性）toxic effect（毒作用/毒效应）adverse effect (损害作用)target organ（靶器官）spectrum of toxic effects（毒效应谱）biomarker（生物学标志）graded response（量反应）quantal response（质反应）graded dose-response relationship（剂量-量反应关系/剂量-效应关系）quantal dose-response relationship(剂量-质反应关系/剂量-反应关系）median lethal dose（半数致死剂量，LD50）absolute lethal dose（绝对致死剂量，LD100）minimal lethal dose（最小致死剂量，LD01）median tolerance limit（半数耐受限量）threshold dose（阈剂量）lowest observed adverse effect level (观察到损害作用的最低剂量，LOAEL ) no-observed adverse effect level (未观察到损害作用剂量，NOAEL )，toxic effect zone（毒作用带）acceptable daily intake（每日容许摄入量，ADI）maximum allowable concentration（最高容许浓度）reference dose（参考剂量）第三章外源化学物在体内的生物转运和生物转化biotransportation（生物转运）absorption（吸收）distribution（分布）accumulation（蓄积）excretion（排泄）elimination（消除）toxicodynamics(毒物效应动力学)toxicokinetics(毒物代谢动力学)conjugation（结合）blood-brain barrier（血脑屏障，BBB）enterohepatic circulation（肠肝循环）first pass effect（首过效应）compartment model（房室模型）area under curve（曲线下面积。
毒理名词解释大全
毒理学第一章绪论毒理学：研究外源化学物对生物体的损害作用以及两者直降的相互作用的学科，为保护生物体的健康和安全提供了依据。
毒理学的任务：1、化学结构与毒性作用关系2、毒物动力学3、中毒机理和中毒诊断4、化学物的安全性毒理学评价及卫生标准制定5、生态都行的研究与评估第二章动物毒理学的基本概念1、毒物：在一定条件下，能对活的机体产生损害作用或使机体出现异常反应的外源化学物。
2、毒素：是由活的机体产生，切化学结构上位完全清楚地一类特殊物质。
3、毒性：是指外援化学物对机体的易感部位引起有害生物学作用的能力。
化学物的毒性大小是相对的，既只要达到一定的剂量水平，所有的化学物均具有毒性而低于某一剂量时，又都不具有毒性。
接触条件对化学物毒性的影响：1、染毒途径静脉注射＞腹腔注射＞肌内注射＞经口注射＞经皮染毒2、染毒时间3、染毒频率4、染毒期限急性、亚急性或蓄积性、亚慢性和慢性4、危险性：表示化学物对机体引起有害生物学作用的可能性大小。
是指外源化学物在特定的接触条件下，对机体产生损害作用可能性的定量估计。
(外源化学物的毒性大和危险性大小不是一个概念，毒性大，极小量致死，但是接触少，因而危险性大；毒性小，危险性也可能会大)。
5、安全性：安全性与危险性是相对的概念，理论上安全性是指无危险性（零危险度）或危险度可忽略的程度。
但是实际上不可能会存在绝对的无危险性。
6、致死剂量(LD)：是指某种外源化学物引起机体死亡的剂量，一般用mg/kg表示。
7、绝对致死剂量（LD 100）:是指外源化学物引起的受试动物全部死亡的最低浓度，如果降低此浓度，就会有动物存活。
8、最小致死剂量（MLD或LD 01）：指外源化学物使受试动物群体中个别动物出现死亡的剂量。
9、最大耐受量（LD 0）:指外源化学物不引起受试动物死亡的最高剂量。
10、半数致死量（LD50）：是指给受试动物一次或者24h内多次染毒后引起半数动物出现死亡的剂量，也称致死中量。
毒理学整理
第一章绪论毒理学（Toxicology）：研究外源性化学物质对生物机体损害作用及其机制的学科。
现代毒理学(modern Toxicology )：研究外源物理，化学，生物因素对生物体和生态系统的损害作用，有害效应，与机制，以及中毒的预防，诊断和救治的学科。
现代毒理学主要包括描述毒理学，机制毒理学，管理毒理学三个领域，三者紧密联系，构成毒理学研究的核心——危险度评定/风险评估。
描述毒理学(descriptive toxicology):工作者直接关注的是外源性物质的毒性鉴定，以期为安全性评价和管理法规与措施的制定提供基础资料。
机制毒理学(mechanistic toxicology):研究重点旨在识别和了解外源和内源因素对生物系统产生损害作用的细胞，生化和分子机制。
管理毒理学(regulatory toxicology):主要任务根据描述~和机制~提供的研究资料进行科学决策，协助政府部门制订相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学品，药品，食品等进入市场足够安全，达到保护人群健康的目的。
现代毒理学应用：安全性评价，危险度评定，危险性管理与交流。
这对于预防，控制和消除威胁人类生存环境质量和生命质量的危险因素，改善卫生状况，促进人群健康，维护国家安全至关重要。
毒理学研究方法：体内，体外试验，人体观察，流行病学研究。
研究方法的优缺点课本P30。
体内试验法：通常在整体动物进行，使实验动物在一定时间内，按人体实际接触方式接触一定剂量的受试外来化合物，然后观察动物可能出现的形态或功能变化。
实验多采用哺乳动物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、家兔、仓鼠、狗和猴等。
通常检测外来化合物一般毒性，例如急性毒性试验、亚慢性毒性试验和慢性毒性试验等。
体外试验法：利用游离器官、培养的细胞或细胞器、生物模拟系统进行毒理学研究，多用于外来化合物对机体各种损害作用的初步筛检、作用机制和代谢转化过程的深入观察研究。
毒理学应用：安全性评价，危险度评定，危险性管理与交流。
环境毒理学资料总结
环境毒理学资料总结环境毒理学第一章：绪论1. 环境毒理学:研究环境污染物，特别是化学污染物对生物有机体，尤其是对人体的损害作用及其机理的科学。
2. 环境毒理学研究的三个层次：对个体的损害作用及其机理；对种群的损害作用及防治措施；对生态系统的影响与防护3. .环境毒理学的任务和内容答：任务：阐述环境污染物对人体的损害及其机理；探索环境污染物对生物健康损害的早期监测指标和生物标记物，以便及早发现并控制污染；定量评价环境污染物对生物体的影响，确定剂量-效应关系，为相关环境卫生标准的制定以及保护生物健康提供依据；最终任务：保护包括人类在内的各种生物的生存和持续健康发展。
内容：环境污染物在环境介质中的迁移转化；污染物在人体内的吸收、转运、代谢转化、排泄规律，毒性作用机制；污染物的结构、毒性及其机理及影响毒性的因素；环境污染物的毒性评价；对人体损害的早期诊断与预警理论、方法、措施；4.环境毒理学的研究方法：体外实验、体内实验、模拟生态系统实验（P6-P9）5临床观察和现场调查：（P8）6.现代毒理学的特点：（P13）7. 环境毒理学的发展趋势：1、从高度综合到高度分化；2、从整体试验到替代试验；3、从阈剂量到基准剂量；4、从结构-活性关系到定量结构-活性关系；5、从危险度评价到危险度管理；8. 替代原则,及3R, 即,优化、减少、取代、9.环境毒理学的研究方法？答：体外实验1）器官水平（包括器官灌流和组织培养，基本保持器官完整性，常用于毒物代谢的研究）；2）细胞水平（应用的细胞包括已建株的细胞系（株）和原代细胞（可用不同的器官进行制备）、可用于外来化合物毒性的致癌性的各种过筛试验，也可用来研究化合物的代谢和中毒机理的探讨）；3）亚细胞水平（研究中毒机理、毒物引起损伤的亚细胞定位以及化合物代谢）；4）分子水平（如研究毒物对生物体内酶的影响）。
体外试验的优点：简快速、经济、条件易于控制。
缺点：缺乏神经—体液调节因素等的控制，不能全面反映整体状况下的生物效应。
完整课件-食品毒理学
二、毒理学的起源与发展
➢ 古代与中世纪毒理学
▪ 毒理学一词源于希腊文字“toxon” ▪ 公元前2735年，神农编辑完成了40卷“本草”典籍 ▪ 公元前2650年，黄帝撰写了《内经》 ▪ 古埃及、古希腊及古罗马等有关文献中都有关于有
毒植物和矿物的描述，积累了关于有毒物质及中毒 的知识。
➢启蒙时代毒理学
1）卫生安全、无毒无害； 2）含有人体所需要的营养素和有益成分； 3）感官性状良好、可被人体接受。
一、毒理学基本概 念
是研究化学、物理和生物因素对机体的损 害作用、生物学机制（biologic mechanisms）、危险度评价（risk assessment）和危险度管理（risk management）的科学。毒理学主要分为 三个研究领域，即描述毒理学、机制毒理学 和管理毒理学。
染物、添加剂）在机体的代谢过程和对机体毒性 危害及其机理； 3.食品外源化学物毒理学安全性评价； 4.食品外源化学物对人体健康的危险性评估。
食品毒理学的研究方法
微观方法：生物化学、细胞病理学、 细胞生物学、分子生物学等
宏观方法：人的整体与人的群体
食品毒理学的研究方法
1.动物体内试验
➢ 也称为整体动物试验。检测外源化学物的一般毒性多在整 体动物进行，例如急性毒性试验，亚急性毒性试验、亚慢 性毒性试验和慢性毒性试验等。
• 3. 外源化学物对营养素吸收与代谢有影响，同时身体 营养状态可以影响外源化学物的毒效应。
外源化学物
4. 食品中营养素和外源化学物在肠道内吸收、代谢、降 解还受肠道微生态影响。
5．食品在加工烹调过程中可能产生有害外源物，有的 毒作用剂量很小（ng级）。
外源化学物
6．食品含有的成分超过20万种之多，人类对食品 了解得还很不够。
毒理学大纲
毒理学基础教学大纲预防医学专业用四川大学华西公共卫生学院毒理学教研室20080129一、课程基本信息课程名称（中、英文）：毒理学TOXICOLOGY课程号（代码）：50406350课程类别：专业基础课学时：80学时学分：5分二、教学目的及要求毒理学是从生物医学角度研究化学物质对生物体的损害作用及其机制的科学，是预防医学一门重要的专业基础课程，为预防医学和卫生检验专业学生的必修课。
通过学习这门课，了解毒理学基本内容，掌握毒理学的研究方法与应用。
基本要求：掌握毒理学的基本概念、基本理论和基本实验技能。
了解外来化学物在体内的运转和代谢，化学物的中毒机制。
基本掌握毒物的一般毒性，致畸性和致癌性的实验方法和评价。
三、教学内容（一）、主要内容：下划双线示应掌握内容，下划单线示熟悉内容；句尾的“*”示教学难点，其它部分应有所了解。
第一章绪论毒理学(toxicology)的定义。
毒理学的三个主要研究领域：描述毒理学（descriptive toxicology）、机制毒理学(mechanistic toxicology)和管理毒理学(regulatory toxicology)；毒理学研究内容、方法、任务和在医学科学中的地位。
毒理学发展史及毒理学展望。
第二章毒理学基本概念第一节毒物（toxicant）以及外来化学物（xenobiotics）的概念；毒性(toxicity)及其分级。
损害作用（adverse effect）与非损害作用（non- adverse effect）*。
第二节毒效应谱(spectrum of toxic effects)，靶器官(target organ)，毒作用(toxic effect)及分类，选择性毒性，高危人群。
生物学标志（biomarker）概念，暴露生物学标志物，效应生物学标志物，易感生物学标志物，毒理学意义。
第三节剂量（dose）的概念。
剂量和暴露特征，效应、反应（response）、剂量-量反应关系(graded dose-response relationship)和剂量-质反应关系(quantal dose-response relationship) *；常见的剂量-反应关系曲线形式类型，S型曲线*、剂量－反应关系的应用及其毒理学意义。
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共价键均裂
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H H* C* *H
H*
甲烷(CH4) 是一个稳定的化合物
H
H*
C* * H*
+ ·H
甲基自由基CH3 · 则为一个不稳定的结构
自由基含奇数电子，不成对，
欲寻求其他电子来配对，因此 会把别的物质氧化。寻找能与 自己结合的另一半
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(2) 自由基类型
（1）血浆蛋白结合 化学物与血浆蛋白结合，不易透过毛细血管
（2）专一化屏障 血脑屏障和胎盘屏障
（3）贮存部位的分布 某些部位是贮存库, 而不是靶器官
（4）与细胞内结合蛋白结合 镉、汞中毒与金属硫蛋白（MT）结合
（5）从细胞内排出 血脑屏障中多药耐药蛋白将化学物从细胞内
排出 8
(三) 排泄与重吸收
1. 排泄
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(3) 化学键的异裂作用产生阳离子亲电子剂
7，12-二甲基苯并蒽
酯化 苄基醇
异裂反应
苄基正碳离子
18
2. 自由基
(1) 概念 自由基（free radicals）是在其外层轨道中含有一
个或多个不成对电子的分子或分子片段。 化学物通过①接受一个电子或②丢失一个电子或
③共价键均裂而形成自由基。 其共同特点是：其化学性质十分活泼、反应性极高，
亲电子中的正电荷容易通过共享电子对的
方式与亲核剂中富含电子发生原子反应。
13
亲电物的形成
（1）外源化学物通过插入一个氧原子 而生成亲电子剂，插入的氧原子从其附 着的原子中获得一个电子，使其具有亲 电性。氧原子电负性强，相邻碳显正电 氧原子是非金属元素，原子最外层上的电子 数目为6个，在化学反应中较易得到电子，而 使最外层达到8个电子的相对稳定结构。
42
1. 无功能基团毒物的解毒
无功能基团的化学物如苯、甲苯以两相方式解毒。
生
Ⅰ相反应
物
转 肝、肺胃、肠和皮肤
化
Ⅱ相反应
氧化反应 还原反应 水解反应
结合反应
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2.亲核物的解毒 Ⅱ相反应——结合反应
羟基化合物与硫酸或葡萄糖醛酸的结合 巯基化合物通过甲基化或与葡萄糖醛酸的结合 胺类和肼类化合物通过乙酰化
有较大孔道，与蛋白质结 合化学物通过，肝肾蓄积。
（2）专一化的膜转运 专一化离子通道和膜转运
蛋白转运毒物进入靶部位。 铅等重金属通过离子通道。
（3）细胞器内蓄积 化学物质子化蓄积在溶
酶体和线粒体，并损伤细 胞。
（4）可逆性细胞内结合 黑色素是胞内多聚阴离
子芳香族聚合物，结合阳 离子及多环芳烃等
7
（二） 妨碍毒物分布到靶部位的机制
2)外源性 氧化还原循环 辐射、农药、食物
添加剂、酒精、吸烟 等外来因素引发的自 由基
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1)内源性自由基来源(1)——呼吸爆发
吞噬细胞在吞噬病原菌后，出现有氧代谢活跃、氧耗 急剧增加，通过氧的部分还原作用产生一组高反应性的 杀菌物质的过程，称为呼吸爆发。 呼吸爆发过程，激活细胞膜上的还原型辅酶Ⅱ（NADPH氧 化酶），分子氧活化，生成活性氧。这些物质具有强氧化作 用或细胞毒作用，可有效地杀伤病原微生物。
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三、增毒与解毒
（一） 终毒物（ultimate toxicant）的形成
1.终毒物 指直接与内源靶分子反应或引起机体 生物学微环境的改变、导致机体结构和 功能紊乱并表现毒物毒性的物质。 亲电子剂、自由基、亲核物、氧化还 原性反应物。
2. 增毒（toxication）
外源化学物在体内经生物转化为终毒 物的过程
30
图 醌还原过程涉及氧化还原循环
31
吸烟可产生自由基
我国约有3.3亿烟民，占我国人口的25%，占世 界吸烟人数的1/3.
目前已鉴定出香烟中含有化学物质近5 000种， 每支香烟烟气中约含有7×1014个自由基。 烟气中的自由基被认为是烟气中的三大杀手 （自由基、亚硝胺和苯并[a]芘）之一。
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外源化合物被细胞色素P-450或其他酶氧 化成醛、酮、环氧化物、芳烃氧化物、亚砜 类、亚硝基化合物、膦酸酯和酰基卤类等亲 电子剂均是通过上述过程形成
黄曲霉毒素B1-8,9-环氧化物 BP-7,8-二醇-9，10-环氧化物
敌敌畏
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苯并(a)芘[benzo (a) pyrene，BaP]
P-450
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4. 活性氧化还原反应物
一种特殊的产生氧化还原活性还原剂的机制。
硝酸盐通过肠道细菌还 原 亚）解毒
消除终毒物或阻止终毒物生成的生物转化 过程称为解毒（detoxication）。
1.无功能基团毒物的解毒 2. 亲核物的解毒 3. 亲电子剂的解毒 4. 自由基的解毒 5. 蛋白质毒素的解毒 6. 解毒过程失效
氰化物在硫氰酸酶作用下生成硫氰酸是亲核 物解毒的一种特殊机制。
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3.亲电物的解毒
亲电物解毒一般是与巯基亲核物谷胱甘肽结合。 可自发发生，也可由谷胱甘肽-S-转移酶催化。 金属离子如Ag+、Cd2+、Hg2+和CH3Hg+离子易 于通过谷胱甘肽解毒。
亲电物解毒的特殊机制包括：环氧化物水化酶 催化环氧化物和芳烃氧化物分别生成二醇类和二 氢二醇类化合物。
2
第一节 毒物的ADME过程与靶器官 第二节 靶分子的反应 第三节 细胞调节功能障碍 第四节 修复障碍
3
第一节 毒物的ADME过程与靶器官 一、从接触部位进入血液循环 二、从血液循环进入靶部位 三、增毒与解毒
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一、从接触部位进入血液循环
(一) 毒物的吸收 主要方式: 简单扩散 主要影响因素 (1)化学物的性质： 结构和理化性质 脂溶性 (2)接触部位的性质 接触面积 、上皮特征 、上皮下微循环
5
(二)毒物进入体循环前的消除 首过消除（first pass elimination）
经胃肠道吸收外源化学物通过门静脉系统首先达到肝 脏，进行生物转化后，再进入体循环。
胃肠道黏膜也起一定的消除效应
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二、从血液循环进入靶部位
(一) 促进毒物分布到靶部位的机制
（1）毛细血管内皮多孔性 肝窦和肾小管周毛细血管
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4.自由基的解毒
抗氧化酶 低分子清除剂
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抗氧化酶
超氧物歧化酶(Superoxide Dismutase简称SOD)
超氧化物歧化酶
1894年,法国人HJH Fenton发现
(1) (2) (3)
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（3）自由基的来源
内源性 1）呼吸爆发 2）新陈代谢 即人体 生化反应产生。从大气 吸进O2，与食物消化后 进入血液里的葡萄糖进 行化学反应，产生ATP。 正常生化过程中，常有2 ％ 左右的氧误入歧途， 变成化学性质极其强烈 的氧自由基。
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终毒物的来源及其类型
原外源化合物作为终毒物
铅离子，河豚毒素，TCDD，异氰酸甲酯，HCN，CO
外源化合物的代谢物作为终毒物
苦杏仁苷 → HCN，
砷酸盐 → 亚砷酸盐
氟乙酰胺 → 氟柠檬酸， 1，2－亚乙基二醇 → 草酸，乙二酸
己烷 → 2，5－己二酮， 乙酰氨基酚→ N－乙酰－p－苯醌亚胺
CCl4→ CCl3OO·，苯并（a）芘（BP）→ BP自由基阳离子
与生物体有关的自由基最主要的是氧中心自由基
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氧自由基的来源——O2
“氧气在参与生命活动的同 时也产生氧自由基，引起细胞 损伤，导致疾病发生，氧气是 一切氧自由基的来源和引起氧 自由基损伤的物质基础”。
生物体内最重要的自由基是超氧阴离子（O2－ ·）和羟 基自由基（·OH）
O2－ ·的生成是其他自由基或活性氧生成的基础;
肾和肝仅能有效清除高亲水性和离子化的化学物 （如：有机碱和有机酸） ①只有溶于血浆的化学物可通过肾小球滤过； ②肝细胞和肾近曲小管的转运蛋白专一性排泄高亲 水性的有机酸和有机碱； ③只有亲水性化学物无约束地溶于尿与胆汁； ④脂溶性化学物易于通过穿细胞扩散而被重吸收。
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２. 重吸收
肾小管经扩散重吸收的过程需要化 学物有一定的脂溶性。 在肠腔中能被转变为脂溶性较强的化 学物才有可能从肠道重吸收。
→ 胆红素
CCl3OO ·→ 不饱和脂肪酸
→ 脂质过氧自由基
CCl3OO· → 不饱和脂肪酸
→ 脂质烷氧自由基
CCl3OO·→ 不饱和脂肪酸
→ 4－羟基壬醛
HO·
→ 蛋白质
→ 蛋白羰基
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1．亲电子剂 概念
指含有一个缺电子原子（带部分或全部 正电荷）的分子。
缺电子的物质具有亲电子的性质。
亲电子剂——带正电（喜 欢带负电的）
膜成分的改变 膜脂流动性的改变
膜上酶的活性 膜通透性的改变
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2) 对蛋白质和酶的损害
分子结构改变，可使蛋白质变性。
蛋白质 断裂
蛋白质-蛋白 质交联 二硫交联
-S-S-
脂质-蛋白 质交联
CH3-S-
O 氨基酸 氧化
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3) 对核酸的损害
自由基攻击DNA，导致细 胞遗传信息的转变。
自由基
自由基
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沉积在脑 沉积在
细胞，记 晶状体
忆力下降、 细胞，
头脑混沌、 使其退
睡眠质量 化变性，
下降
视力障
碍
沉积在 血管壁 上就会 形成动 脉粥样 硬化等
老年斑
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3. 亲核物 较少见
苦杏仁经肠道细菌β-糖苷酶催化形成氰化物； 丙烯腈环氧化和随后谷胱甘肽结合后形成氰化物； 硝普钠经巯基诱导降解后形成氰化物； CO是二卤甲烷经过氧化脱卤的有毒代谢产物； 硒化氢是由亚硒酸盐与谷胱甘肽或其他巯基反应形成的。
苯并（a）芘（BP）→ BP－7，8－二醇－9，10－环氧化物