胆囊收缩素的简介及其研究进展

胆囊收缩素的简介及其研究进展
摘要】胆囊收缩素(cholecystokinin,CCK)是一种重要的脑肠肽激素，对消化系统的
运动有广泛而重要的调节功能。

本文综述胆囊收缩素的受体亚型，对消化道运动
的调节作用，与消化道运动性疾病、胃肠道肿瘤的关系，以及胆囊收缩素的临床
应用。

【关键词】胆囊收缩素调节胃运动消化道运动性疾病胃肠道肿瘤
1 胆囊收缩素受体亚型
胆囊收缩素与胃泌素家族同属脑肠肽激素家族，以胃肠肽和神经递质的形式
调节体内的生理功能。

在人类多种肿瘤组织中相继发现CCK受体主要有CCKA受体、CCKB/胃泌素受体、CCKC受体、甘氨酸延伸型胃泌素受体及CCKB受体的剪
接变异体等几种亚型[1]，它们在肿瘤细胞的增生和转移中起重要作用。

2 CCK调节胃运动
研究显示，给健康人静脉注射生理浓度的CCK可明显降低餐后1小时胃肌电
活动幅度，不改变胃电慢波的频率，提示生理浓度的CCK抑制餐后胃运动[2]，也
可抑制蛋白和糖类的排空[3]，主要是使近段胃松弛，增加胃的顺应性，抑制胃窦
部运动，使胃排空延缓。

CCK调节固体排空，而对液体排空无明显影响[4]。

3 CCK与消化道运动性疾病
3.1 CCK与功能性消化不良
功能性消化不良(FD)以胃肠运动障碍为特征，表现为固体排空延缓，近段胃
及胃窦运动异常，幽门十二指肠运动协调失常等胃运动障碍。

其病因还不十分清楚。

在对FD患者和健康对照组研究发现CCKA受体与FD患者症状的产生有关[5]。

对比观察FD患者，幽门螺杆菌(-)的FD患者血浆中CCK水平明显高于幽门螺杆菌(+)的FD患者和对照组[6]。

因此，CCK可能是功能性消化不良的发病因素之一。

3.2 CCK与肠易激综合征
肠易激综合征(IBS)是以腹痛、腹胀、排便习惯改变、大便性状异常为特征的
胃动力学和内脏感觉异常的综合征。

研究发现，IBS患者分别摄入水和脂肪餐后，血浆中CCK浓度明显升高且持续时间较长，而胃泌素分泌减少(NTL)，从而得出NTL和CCK分泌异常是IBS功能障碍的部分原因[7]。

IBS患者注射CCK和摄入混和食物后，左侧结肠高幅收缩波明显多于对照组，且波峰较高[8]。

因此，餐后结肠
活动增强很可能是因为餐后CCK浓度升高所致。

4 CCK受体与胃肠道肿瘤
研究发现所有的萎缩性胃炎，肠化生，轻、中、重度胃上皮非典型增生及肠
型胃癌，均高表达胃泌素家族及CCK2受体，说明这两者在胃癌发生发展的早期
有刺激生长的重要作用。

胃幽门螺杆菌(HP)的感染与胃癌有密切关系，而HP感染常伴有高胃泌素血症，由此推测高胃泌素血症可以促进表达CCK2受体的结肠腺
瘤的增生，导致胃癌发生[9]。

学者用DNA序列分析79例结肠癌组织，发现CCK2受体第三个细胞内环有一自
发性突变，增强了受体与G17的亲合力，推测此突变与结肠癌的发生发展有关[10]。

体外实验发现CCK2受体的激活可以诱导细胞的解聚，促进细胞侵袭[9]，说明CCK2受体可以调节细胞与细胞之间、细胞与基质之间的粘附，促进肿瘤细胞
的转移。

Hellmich等[1]在38例结肠癌及4例家族性多发性腺瘤样息肉中发现
CCK2BRi4SV受体是通过固有性或非配体依赖性激活途径在癌前及癌组织中激活细
胞内信号传递，促进肿瘤细胞的生长。

实验证实，HP的感染率在结直肠癌中较高，HP通过促进胃泌素原和胃泌素的释放在结直肠癌的形成中起重要作用[11]。

5 CCK受体与肿瘤临床
越来越多的CCK受体亚型将作为分子靶用于肿瘤的诊断和靶向治疗。

放射性标记的CCK和胃泌素衍生物，通过体内受体放射显影，已经用于髓样甲状腺癌，SCLC及胃肠道胰腺肿瘤等高表达CCK受体肿瘤的临床诊断[12]。

将CCK偶联放射性核素111In用于髓样甲状腺癌和SCLC的靶向治疗已取得明显疗效。

用抗CCK2受体氨基末端17肽的抗血清偶联上白喉毒素，治疗结肠癌细胞株C170HM2的肝转移模型，可显著减少肿瘤的体积和重量。

CCK2受体拮抗剂JMY1155显著抑制G2Gly介导的裸鼠结肠癌细胞的生长[13]等。

6 问题与展望
CCK作为一种重要的脑肠肽激素，对消化道有广泛、重要的调节作用。

CCK
含量的改变及其受体敏感性的变化，常导致消化道动力性疾病的发生。

近年来，CCK凋节胃肠道运动的生理作用及其在消化道动力性疾病中的病理作用已受到重视，并进行了大量研究，阐明了CCK的基本生理、病理作用。

CCK类似物及受体拮抗剂已应用于临床诊疗。

CCK生理作用受神经体液多种因素影响，机理较为复杂。

目前研究中，有些人体实验与动物实验、不同动物种属实验、整体与离体实验尚有差异及矛盾之处，多以推测来解释其原因，不能形成统一理论。

CCK的生理作用及机制未完全清楚。

对于CCK及其受体的深入研究有利于消化道生理的进一步阐明，有利于消化道动力性疾病的诊断和治疗，对开发促胃肠动力新药也有重要意义。

参考文献
[1] Körner M,et K2 receptor splice variant with intron 4 retention in human gastrointestinal and lung tumours.J Cell Mol Med,2010,14(4):933-43.
[2] Sun Y,et al.Exogenous nitrergic pathway involved in the regulation of gastric myoelectrical activity in dogs.Scand J Gastroenterol,2009,44(4):408-14.
[3] Dockray GJ.Cholecystokinin and gut-brain signalling.Regul Pept,2009;155(1-3):6-10.
[4] Sakata N, et al. Bone marrow cells produce nerve growth factor and promote angiogenesis around transplanted islets.World J Gastroenterol,2010,16(10):1215-20.
[5] Lee KJ,et al.Duodenal implications in the pathophysiology of functional dyspepsia.J Neurogastroenterol Motil,2010,16(3):251-7.
[6] Furgała A,et al.Gastric motility disorders in patients after pancreatoduodenectomy.Folia Med Cracov,2008,49(3-4):37-48.
[7] Cawston EE,et al.Therapeutic potential for novel drugs targeting the type 1 cholecystokinin receptor.Br J Pharmacol,2010,159(5):1009-21.
[8] Cleveland AG,et al.Disruption of estrogen receptor signaling enhances intestinal neoplasia in Apc mice.Carcinogenesis,2009,30(9):1581-90.
[9] Copps J,et al.The production and role of gastrin-17 and gastrin-17-gly in gastrointestinal cancers.Protein Pept Lett,2009,16(12):1504-18.
[10] Chao C,et K2 receptor expression transforms non-tumorigenic human NCM356 colonic epithelial cells into tumor forming cells.Int J Cancer,2010,126(4):864-75.
[11] Lamoral-Theys D,et al.Long-term temozolomide treatment induces marked amino metabolism modifications and an increase in TMZ sensitivity in Hs683 oligodendroglioma
cells.Neoplasia,2010,12(1):69-79.
[12] Barth BM,et al.Bioconjugation of calcium phosphosilicate composite nanoparticles for selective targeting of human breast and pancreatic cancers in vivo.ACS Nano,2010,4(3):1279-87.
[13] Walduck AK,et al.Identification of novel cyclooxygenase-2-dependent genes in Helicobacter pylori infection in vivo.Mol Cancer,2009,8:22.。