氟苯尼考药剂学研究进展
高效氟苯尼考粉剂研究
高效氟苯尼考粉剂研究刘怀珠;张建平;胡海英;赵清斌;张正全【摘要】为解决氟苯尼考本身溶出较慢和吸收缓慢等问题导致的疗效不稳定现象,制备高效氟苯尼考粉剂.采用无定形技术和药物吸收促进技术制备高效氟苯尼考粉剂.结果:90 min在体大鼠药物肠吸收率达40％,较原药提高1倍,与国外同类产品(38％)相比无显著性差异(P＞0.05);体外5 min累计溶出达85％,为原药的17倍;优化后药物小鼠灌胃给药,Tmax为0.6h、Cmax为54.03 μg/mL,与国外同类产品Tmax为0.91h、Cmax为49.86 μg/mL相比,均有显著性提高(P＜0.05);其生物利用度是国外同类产品的99.08％ ((P ＞0.05)、是氟苯尼考溶液的124.4％(P＜0.05).表明无定形技术和药物吸收促进技术结合制备的高效氟苯尼考粉剂,能显著提高氟苯尼考的溶出速度和吸收效率.【期刊名称】《中国兽医杂志》【年(卷),期】2014(050)006【总页数】4页(P76-79)【关键词】高效氟苯尼考粉;无定形技术;药物吸收促进技术【作者】刘怀珠;张建平;胡海英;赵清斌;张正全【作者单位】郑州大学药学院,河南郑州450001;郑州大学药学院,河南郑州450001;郑州大学药学院,河南郑州450001;上海邦森生物科技有限公司,上海奉贤201422;郑州大学药学院,河南郑州450001【正文语种】中文【中图分类】S859.79氟苯尼考（Florfenicol），是一种新型兽医专用广谱抗菌药，具有抗菌后效应显著、无潜在致再生障碍性贫血作用等特点。
2010年版《中国兽药典》已收载氟苯尼考粉剂、注射剂、溶液剂等。
据报道，不同厂家的氟苯尼考产品在使用中也存在显著差异，所以目前国内重点研究了氟苯尼考快速溶出制剂，如氟苯尼考包合物研究[1]、氟苯尼考纳米乳研究[2]等。
但其固体口服给药疗效仍差于国外同类产品，鉴于此，课题组已对氟苯尼考的溶解度行为、脂水分配系数[3]及其在体生物吸收行为进行了研究[4]，结果显示、氟苯尼考溶解度低（1.2mg/mL)、脂水分布系数P在2.5左右，本应有利于药物的吸收[5]，但药物吸收速度却较慢，2 h仅吸收17.875%[4]。
氟苯尼考和多西环素治疗犊牛巴氏杆菌病的效果分析
氟苯尼考和多西环素治疗犊牛巴氏杆菌病的效果分析作者：刘东军来源：《兽医导刊》 2013年第4期刘东军（新疆石河子一三三团机关，新疆石河子 832064）犊牛巴氏杆菌病是巴氏杆菌引起犊牛一种急性或慢性败血性疾病。
该病以咳嗽、肺炎、水肿为主要症状，以败血症、肺炎、组织水肿为主要病变特征。
近几年在我团奶牛场冬季常有发生，其发病率和死亡率高，是危害犊牛业的主要传染病之一，常给奶牛业带来巨大的损失。
治疗该病的药物很多，如氨基糖苷类、头孢类抗生素及喹诺酮类、磺胺类药物等都可用于治疗本病，但也存在疗程长，用量大等缺点。
氟苯尼考(Florfenicol) , 化学名称: D (+)2苏212对甲砜基苯基222二氯乙酰氨基232氟丙醇, 是一种化学合成的氯霉素类广谱抗菌药物, 其特点是抗菌谱广、吸收良好、体内分布广泛, 特别是无潜在致再生障碍性贫血作用, 相对比较安全。
氟苯尼考为新一代氯霉素兽用合成抗生素，是甲砜霉素的单氟衍生物，但其化学结构不同于氯霉素，对人畜都安全且本成品具有抗菌谱广、吸收良好、体内分布广等特点。
它对多种病原菌，如大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、巴氏杆菌等具有良好的抗菌活性。
氟苯尼考和多西环素联合用药是克服不同抗菌药物抗菌范围局限，发挥协同作用以减少用量和使用成本。
为了进步给养殖户推广应用更好更安全的兽药，我们应用氟苯尼考和多西环素注射液、恩诺沙星注射液、头孢噻呋钠霉素注射液、磺胺问甲氧嘧啶钠注射液进行对比试验，现将试验结果报告如下，为广大同仁在选择药物时提供参考。
一、材料与方法1.供试药物。
20％氟苯尼考注射液，批号120102，西乡长江动物药业有限公司。
10%多西环素注射液，西乡长江动物药业有限公司。
头孢噻呋钠4?g/瓶，批号20121013，四川鼎尖动物药业有限公司、10%氧氟沙星注射液，批号20120701，四川方通动物药业有限公司和30％磺胺问甲氧嘧啶钠注射液，批号20120826，陕西圣奥动物药业有限公司。
氟苯尼考的药效学及其在水产动物中的代谢动力学研究进展
氟苯尼考的药效学及其在水产动物中的代谢动力学研究进展杨倩;吴志新;陈孝煊;岳刚毅
【期刊名称】《水生态学杂志》
【年(卷),期】2010(3)5
【摘要】氟苯尼考具有很强的抗菌活性,对大多数革兰氏阳性菌及阴性菌都有作用,在水产养殖上应用广泛。
综述了氟苯尼考在水产动物中的药效学、药物动力学及残留消除规律的研究进展,以期为氟苯尼考在水产病害防治中的科学性和规范性应用提供思路,促进我国水产品的安全与水产养殖的可持续发展。
【总页数】6页(P116-121)
【关键词】氟苯尼考;药效学;药物动力学;水产动物
【作者】杨倩;吴志新;陈孝煊;岳刚毅
【作者单位】华中农业大学水产学院
【正文语种】中文
【中图分类】S948
【相关文献】
1.氟苯尼考及氟苯尼考胺在克氏原螯虾体内药物代谢动力学 [J], 岳刚毅;吴志新;杨倩;曲艺;庞丽姣;谢玲玲;于艳梅;陈孝煊
2.动物源食品中氟苯尼考及氟苯尼考胺残留检测方法的研究进展 [J], 刘传发;杨帆
3.鸡组织中氟苯尼考和氟苯尼考胺代谢动力学研究 [J], 孙泽祥;杨挺;鲍伟华;余晓华;徐震宇;赵健;张黎霞;石定康
4.水产品中甲砜霉素、氟苯尼考和氟苯尼考胺酶联免疫多残留测定 [J], 刘智宏;黄耀凌;汪霞;金银珍;王鹤佳;叶妮;刘琪;张聪敏
5.水产品中氯霉素、甲砜霉素、氟苯尼考、氟苯尼考胺多残留的同时测定-GC/MS 法 [J], 邵会;冷凯良;周明莹;高华;孙伟红;邢丽红;苗钧魁;刘坤
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2023年中国氟苯尼考行业现状深度研究与未来前景分析报告报告模板
未来，中国氟苯尼考行业的发展前景取决于政策、市场和技术等多个因素。首先，政策因素将继续影响中国氟苯尼考行业的发展。政府将继续加强对农业化学品行业的监管和管理，对氟苯尼考的生产和使用进行更加严格的限制和监管。其次，市场因素将继续影响中国氟苯尼考行业的发展。随着人们对食品安全和环保意识的提高，对氟苯尼考的需求将继续增长。最后，技术因素也将继续影响中国氟苯尼考行业的发展。随着技术的不断进步，新的氟苯尼考产品将被开发出来，这将为氟苯尼考行业的发展带来新的机遇和挑战。
02
中国氟苯尼考行业市场分析
Market Analysis of China's Flufenicol Industry
中国氟苯尼考行业市场分析
1.中国氟苯尼考行业市场分析中国氟苯尼考行业是一个快速发展的行业，据最新数据显示，2019年市场规模达到了30.4亿元，同比增长了15.8%。其中，出口额为16.8亿元，同比增长了20.3%。此外，中国氟苯尼考行业市场的主要竞争者包括山东新华制药股份有限公司、石药集团有限公司、华北制药集团等。
2. 中国氟苯尼考行业未来前景中国氟苯尼考行业未来前景广阔。随着中国畜牧业的发展，对氟苯尼考的需求量将会继续增加。同时，随着中国政府对环保的重视，氟苯尼考行业也将迎来新的机遇。预计到2025年，中国氟苯尼考行业市场规模将达到50亿元，出口额将达到25亿元。
中国氟苯尼考行业
未来前景
行业
前景
发展
投资
技术创新
2023/9/17
演讲人：kitty
Deep Research on the Current Situation of China's Flufenicol Industry
氟苯尼考检测技术研究进展
电泳技 术等 ， 些方 法具有 定性 定 量准确 、 干扰 能 力强 、 这 抗 选择 性好 等 特 点 。论 文 综述 了氟苯 尼 考 的检 测技 术及 应 用情 况 ， 为发 展操 作 简便 、 成本 合 理 、 灵敏 度 高 的 氟苯尼 考 检 测技 术提 供 参 考 ， 对 其检 测 新 策略 进 并
１ １ － ０ ７ ０ ９１ ２ ．
ｂｉｄ ｃｄｍｏ ｉｔ ｕｄｓＭｅａ ａＰ Ｃ ｇａｉｎ Ｊ ． ｖＢ— － ｕ ｅ ｂｌｙｇ ｉｅ ｄ ｋ Ｇ ｍｉｒｔ — ２ ． ｌ２ ０ ３ ０ ２ ３ ９ ３ ７
ｕ ｄ ｇ Ｒ， ｇ Ａ， ａ ｉ ｇ Ｋ ａ １ Ｌｙ ｏ ｙ ｒ ｎ — Ｅ ｏ Ｂｒ ｎ ｉ ｅ Ｄ Ｍ ａ ａ Ｅ Ｋｌｓ ｎ Ｃ， ｔａ ． ｓ ｚ ｍｅ ｔａ ｓ ２］
全高 效等 特点 ， 药后 基本 没有 再 生 障 碍性 贫血 的 用
不 良反 应［ 。但 是 由于 氟 苯 尼 考 难 溶 于 水 ， 往 不 １ ］ 往
降低 了毒 副作用 ， 少 氟苯 尼考 的残 留 。因此 ， 减 发展 准确可 靠地 用 于氟苯 尼考 原 料和 制剂 的含量 测定 、
２ 氟苯 尼 考长 效混 悬 注 射 液Ｄ ， ］ ］ ２ ２二 氯一 ［ 一 甲 基一一 基一一 ４ 甲基 磺 酰 ） ，一 Ｎ一 １氟 ２羟 ２（－ 苯 苯 尼考微 球囊 制剂 ［ ， 提高 了药 物 的组 织 选择 性 ， 高 提 基］ 乙基 乙酰胺 。氟 苯尼 考在 结 构 上 以一 一Ｏ 基 氟苯 尼考微 乳Ｈ 等 ， ＣＨ。Ｓ ｚ 了生物 利用 度 ， 这些 新剂 型 的药 物减 少 了用 药 剂量 ， 团取代 了一 团 ， Ｎ０ 基 具有 抗菌 谱 广 、 内分 布 广 、 体 安
新型兽用广谱抗菌素氟苯尼考的研究进展
２ 药 理学作 用 ２．１ 药动学 内服 和 肌 注 吸收 迅 速 ，分 布 广 泛 ，半 衰 期 长 ， 血药浓 度高 ，能较 长时间地维 持血 药 浓度 。而 且有 关研究 证 实 ，氟 苯尼 考在 动物 体 内呈 全 身性 分布 ，但 各 组织 器官 药物 浓度不 同 。血液 和 肌 肉药 物浓 度 相 近 ，脑 中药物 浓 度 较 低 ， 表 明存 在着血 脑屏 障。动 物试 验 证 明 ，胆 汁 中浓 度 高 ，且 有 较高的内服生物利用度 ，预示存在肝肠循环 ，主要经 。 肾排泄。 犊 牛静 脉注射 和 内服后 分别有 ５０％和 ６５％的原药从 尿排 出 ， 仅少量 经粪便排 出 。 ２．２ 药效学 氟苯尼考是广谱抗菌药物 ，对 Ｇ 和 Ｇ一菌均 有抑制 作用 。通 过体 外 试验 已确 定 了其 对 多种 病 原微 生 物 的抑菌 浓度 ，如 ：对 溶 血性 巴德 氏菌 的 Ⅶ Ｃ５０与 Ⅶ Ｃ９０分 别 是 ０．５０、１．００ ｒｎ１；对 多 杀 性 巴德 氏菌 的 Ⅶ Ｃ５０与 Ⅶ Ｃ９０均 为 ０．５０ｔ￣／ｍｌ；对 昏睡嗜 血杆 菌 Ⅶ Ｃ５０和 ⅦＣ９０分 别 是 ０．２５、０．５０ ｔ￣／ｍｌ；对 猪胸膜 肺炎 放线 杆菌 的 ＭＩＣ为 ０．２—１．５６ ｇ／ｎｌｌ；对 耐 氯霉 素和 耐 甲砜酶 素 的痢 疾 志 贺 氏菌 、伤 寒沙 门 氏菌 、大 肠杆菌 及耐氨 苄 西林 流感 嗜血 杆 菌 的 ＭＩＣ均 为０．５０ ／ｎｌｌ。 表 明氟 苯尼 考 的各个 抑 菌 浓度 均低 于 甲砜 酶 素 、土霉 素 、磺 胺药等 ，各种病原菌对氟苯尼考都有高度的敏感性 ，而且这 些病原 菌对氯 霉素和 羟氨苄 青霉素 耐药或快 速产 生耐药性 。 ２．３ 药物 的作用机 理 氟 苯尼考 的作用 机理 及抗 菌 谱 同 甲 砜酶 素和氯霉 素 。能抑 制 细菌 ７０Ｓ核 糖 体 ，与 ５０Ｓ亚 基 结合 ， 抑制肽酰基转移酶，从而抑制肽链 的延伸 ，干扰细菌蛋白质 的合成 ，因而对 Ｇ 和 Ｇ一菌均 有抑 制作用 。 ２．４ 药物 的相互作 用 大 环 内酯 类 和林 可霉 素类 抗 生素 作 用机理 与氯霉 素相似 ，可 替代 或 阻止氯 霉素 与 细菌 核糖体 的 亚 基结合 ，两者 因拮抗 而不 宜 联合 应用 ；氯霉 素抑 制 细菌 蛋 白质 的合成 ，可 干 扰青 霉 素类 药物 的杀菌 效 果 ，两者 不宜 同 用 ；该类药 品与某 些 抑 制 骨髓 的药 物 同用 ，可 增 加 毒性 。而 且 国内外对 氟苯尼 考的药效 学研究 也 均为 单独 用药 ，尚无 联 合用药 体 内药 效学 的研 究 报道 。 ２．５ 毒 副作用 氟苯尼 考具有 毒 性低 、对 环 境 污染 小 、不 引 起 动物 再 生障 碍性 贫 血等 特点 ，没有 致 畸 、致癌 和 致 突变作 用 。不 会引起 染色 体 结构 或数 量 上 的 畸变 ；在 ｓ９激 活 系 统 存在 条件下 ，不会 导致小 鼠淋 巴瘤 Ｌ５１７８Ｙ细胞 内 ＴＫ位点 发 生 突变 ；在急性 或亚 急性 给 药条 件 下 ，不会 诱 发骨 髓 细胞 染 色 体畸变 ；通过 检 查微 核 ，也未 发 现有 致 突 变作 用 。但 由于 人 和动物 的骨髓造 血细 胞 内线 粒 体 的核 蛋 白体 属 ７０Ｓ亚基 ， 氯霉 素可 能 因此 影 响骨 髓 的造血 功能 ，其 主要 表 现形 式有 ： ①造 成 可逆性 的血细 胞 再生 抑制 ，这 与药 物 的剂 量 、疗程 有 关 ，较易 恢复 。② 导 致 不 可逆 性 的骨髓 再 生 障碍 性 贫 血 ，这 与剂量大 小无关 。有关试 验 已证实 ，氯霉 素分 子结 构 中硝基
氟苯尼考增溶技术研究进展
氟苯尼考增溶技术研究进展史兰香; 胡永青; 陈东; 张宝华【期刊名称】《《石家庄学院学报》》【年(卷),期】2019(021)006【总页数】7页(P101-107)【关键词】氟苯尼考; 增溶技术; 物理增溶; 化学修饰增溶; 抗菌药物【作者】史兰香; 胡永青; 陈东; 张宝华【作者单位】石家庄学院化工学院河北石家庄 050035; 河北省农业利用外资办公室河北石家庄 050011; 河北高盛药业股份有限公司河北新乐 063000【正文语种】中文【中图分类】O658.20 引言氟苯尼考又名氟甲砜霉素，其化学名为D（+）－苏－1－对甲砜基苯基－2－二氯乙酰氨基－3－氟丙醇，化学结构如图1所示.氟苯尼考是一种由美国先灵-葆雅公司研制的新的兽医专用氯霉素类的广谱抗菌药，对猪胸膜肺炎放线杆菌、支气管败血波士杆菌、多杀性巴氏杆菌、副猪嗜血杆菌、链球菌、大肠杆菌、沙门氏菌等革兰阳性菌和阴性菌均有强大的杀灭作用.氟苯尼考的结构中，以F原子取代了氯霉素和甲砜霉素结构中的丙烷链上的羟基，消除了氯霉素和甲砜霉素易产生耐药性的缺陷，以甲砜基团取代了氯霉素和甲砜霉素结构中的硝基，克服了氯霉素和甲砜霉素引起的致再生障碍性贫血的缺点，因此，氟苯尼考抗菌活性优于氯霉素和甲砜霉素，是防治动物感染性疾病用量最大、效果最好的一线抗菌药之一.但氟苯尼考水溶性极差，在动物体内的吸收及生物利用度很低.临床通常采用混入饲料中给药，由于畜禽发病时食欲废绝，药效发挥不充分，导致氟苯尼考用药成本高，且容易造成药物残留.为了克服氟苯尼考水溶性差的缺点，国内外进行了大量增溶研究.笔者就近年来国内外关于氟苯尼考的增溶方法研究进展进行了评述，并对其在增溶领域的发展进行了展望.1 物理增溶法物理增溶法主要是使用溶剂、微晶共晶、纳米胶束、分子包合、形成固体分散体等方法来提高氟苯尼考的溶解度、溶出速率和生物利用度.图1 氟苯尼考的结构1.1 溶剂法为了制备氟苯尼考溶液剂和注射剂，常采用二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲基亚砜等有机溶剂溶解氟苯尼考.高木真等[1]采用无毒的丙二醇、丙三醇与水混合溶剂溶解氟苯尼考，配方如下：氟苯尼考5～30%（W/V），丙二醇 30%～50%（V/V），柠檬酸钠 1.8%～2.2%（W/V），吐温或/和司盘 0.01%～0.5%（W/V），纤维素衍生物0.5%～1.5%（W/V），柠檬酸适量.孙胜锋[2]采用丙二醇、二甲基乙酰胺、苯甲醇、α-吡咯烷酮混合溶剂溶解氟苯尼考制备了氟苯尼考注射液.杨宏伟等[3]也用二甲基乙酰胺与聚乙二醇混合溶液溶解氟苯尼考制备了氟苯尼考注射液.这类溶液剂或注射剂制备方法都使用了大量有机溶剂，存在潜在的毒性，注射时常引起局部刺激及疼痛反应，虽然改进后全部或部分采用了无毒的醇类为溶剂，使动物的适口性得到改善，但配方成分复杂，需加热溶解，耗能较高，利润较低.1.2 共晶微晶法郝红勋等[4]于35～45℃下，将一定摩尔比例的氟苯尼考与柠檬酸在乙醇、乙腈、异丙醇中配制成饱和溶液，通过氢键作用，使氟苯尼考与柠檬酸形成共晶体来提高氟苯尼考的溶解度和溶出度，使氟苯尼考的摩尔溶解度提高了3.3倍.其优点是不需要破坏和产生共价键就能对氟苯尼考进行修饰，来达到提高氟苯尼考的溶解度的目的，但是，本方法溶解度提高有限.曹航等[5]以水为反溶剂，以丙酮为改良溶剂，在4℃下用羟丙甲纤维素（HPMC）修饰氟苯尼考，制备了氟苯尼考微晶体，与氟苯尼考原药溶解度（2.12 g/L）相比，氟苯尼考微晶体的溶解度提高到3.13 g/L，但溶解度提高仍然不理想.1.3 纳米胶束法宋益民等[6]以棕榈酸、油酸、共轭亚油酸、顺-15-二十四碳烯酸、脂蜡酸、亚油酸等长链羧酸与各种乙酰化的壳聚糖自组装成纳米胶束，然后再与1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、二环己基碳二亚胺、N，N'-二异丙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、N，N-二异丙基乙胺等催化剂中的一种或几种混合，再在超声波和pH值调节剂的作用下与氟苯尼考混合，经透析处理，冷干制得固体氟苯尼考-壳聚糖/长链羧酸钠纳米胶束冻干粉.本方法制备工艺复杂，生产成本高，也没有报道制备成的氟苯尼考纳米胶束的溶解度.1.4 包合法用毒性较低的环糊精包合技术提高难溶药物的溶解度和溶出度是常用的药物增溶增效方法.邓利斌等[7]、魏小藏等[8]和桂亮等[9]等分别用2-羟丙基-β-环糊精或β-环糊精包合氟苯尼考来提高其在水中的溶解性.浙江万方公司[10，11]用2-羟丙基-β-环糊精与β-环糊精混合物为包合剂，丙二醇嵌段聚醚、聚乙二醇单甲醚等为分散剂，琥珀酸钠、甘油等为潜溶剂，采用分子包合技术，在80～83℃下对氟苯尼考进行包合，经喷雾干燥制备了氟苯尼考包合制剂，产品溶解度约为46.3 g/L，代表国内最高物理增溶水平.但以该类β-环糊精的包合物制成的口服液，溶解度仍达不到要求，水中易析出絮状物，规模化养殖供氟苯尼考饮水剂时，易堵塞饮水管道，达不到药效浓度.且以2-羟丙基-β-环糊精的包合物制成的口服液，制备成本高.杨少林[12]报道了分别以α、β、γ-环糊精在水中80℃下包合氟苯尼考制备氟苯尼考包合物的方法，该法制备的包合物再通过与葡萄糖混合，制备了氟苯尼考可溶性粉，掩盖了氟苯尼考的苦味，溶解度比原药提高了4倍.总之，包合技术对氟苯尼考的溶出度提高较显著，但存在环糊精包合物含药量低、包合率不高、包合过程中需要较高的包合温度，使用各种添加剂，存在产生增敏作用的危险.1.5 固体分散体法固体分散体（Solid Dispersion，SD）是指将药物以分子、无定型、微晶态等高度分散状态均匀分散在载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统.固体分散体可以增加难溶性药物的溶出度、提高药物生物利用度、延缓药物释放、增加药物稳定性和液体药物固体化等，是最早使用的提高难溶药物溶解性的方法之一.洪涛等[13]和马素英等[14]分别以PVPK为载体，用溶剂法或溶剂熔融法制备了PVPK氟苯尼考固体分散体，与氟苯尼考原粉相比，PVPK氟苯尼考固体分散体的溶解度分别提高了13倍和2～3倍.刘永琼等[15]用低聚糖为辅料，按氟苯尼考与低聚糖1∶9（m∶m）的比例在45℃的水中制成饱和溶液，经喷雾干燥，制备了低聚糖氟苯尼考可溶性粉，溶出度是原药的42.15倍.刘畅等[16]用尿素/PVPK30为联合载体，甲醇为溶剂，80℃温度下旋转蒸发，并附加360 W超声波处理，制备了PVPK30氟苯尼考固体分散体，溶解度仅为3.11 g/L.周庆福等[17]和李胜利等[18]分别用PEG/泊洛沙姆为载体，用熔融法制备了氟苯尼考固体分散体，溶解度也仅为原药的2倍.彭健波等[19]利用Plasdone S630为载体，采用热熔挤出技术制备了氟苯尼考固体分散体，溶解度为原药的3.8倍.总之，虽然对氟苯尼考固体分散体的研究较多，但至今为止，所报道的氟苯尼考固体分散体对氟苯尼考的增溶效果不太显著，且该类剂型还没有质量标准，在动物体内的生物利用度以及动力学变化也没有详尽的报道.1.6 其他方法沈建军等[20]以泊洛沙姆188和PVPK30为助溶剂，β-环糊精和羟丙基-β-环糊精为载体，制备了一种氟苯尼考可溶性粉，生产工艺较为简单，提高了产品的水溶性，但泊洛沙姆188和PVPK30售价较贵，且添加量（5%～10%）较大，制造成本较高.马小平等[21]以羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、卡波姆971p、聚维酮、阿拉伯胶、海藻酸钠等为吸收促进剂，β-环糊精为载体，采用离心喷雾或冻干工艺生产了一种可溶性氟苯尼考组合物.配方中采用的吸收促进剂羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、海藻酸钠等，即使在热水中分散速度也很慢，且添加量均在10%以上，膨胀倍数较大，生产需要大量的水，产能低，成本高.且吸收促进剂将会严重影响产品在水中的分散、溶解和释放速度，临床应用不便.2 化学修饰增溶法化学修饰增溶法是通过化学反应，对氟苯尼考的仲羟基进行修饰，制备成氟苯尼考前药，以提高氟苯尼考的溶解度.氟苯尼考前药进入动物体内后，再在生理条件下分解释放出氟苯尼考，发挥抗菌作用，具有毒性小、作用时间长的优势.2.1 氟苯尼考琥珀酸单酯前药依据氯霉素单琥珀酸酯的制备原理和方法，Yerramill等[22]、李逐波等[23]和张伟[24]分别报道采用氟苯尼考与琥珀酸酐在碱性催化剂如吡啶、4-二甲氨基吡啶、N，N-二环己基碳二亚胺、叔胺等作用下，制备了氟苯尼考琥珀酸单酯，再与碱或精氨酸、赖氨酸等碱性氨基酸成盐，得到了得到相应水溶性极好的氟苯尼考琥珀酸单酯盐（图2），这些盐的水溶解度可达500 g/L，能满足制备注射液、水针或粉针的要求，可以很好地解决氟苯尼考水溶性差的问题，同时也掩盖了氟苯尼考的苦味.国内公司有小规模生产和销售.氟苯尼考琥珀酸单酯盐合成方法简单，适合工业化生产，但氟苯尼考琥珀酸单酯在体内代谢后，存在生成体内非必需物琥珀酸的缺点，长期使用存在产生副作用的风险.2.2 氟苯尼考磷酸酯前药原研商先灵-葆雅公司[25，26]利用药物前体设计理论，通过磷酸化反应对氟苯尼考的仲羟基进行了化学修饰，制备了氟苯尼考磷酸酯前药及其各种盐类（图3）.研究表明，修饰物后的氟苯尼考磷酸酯极易溶于水，溶解度约为700 g/L，可与各种药物赋形剂和/或载体配伍.该类前药在体内可分解成游离的氟苯尼考原药，完全能满足临床各种制剂如饮水剂、注射液等剂型的要求.但是，现有的氟苯尼考磷酸酯前药的制备工艺条件苛刻，所需试剂昂贵，实现大规模工业化生产难度较大.图2 氟苯尼考琥珀酸单酯盐的制备注：M 为 Na，K，Ca，Mg，精氨酸，赖氨酸. 图3 氟苯尼考磷酸酯及其各种盐2.3 氟苯尼考硫酸酯前药参照氟苯尼考磷酸酯前药原理，也有人通过硫酸化反应对氟苯尼考结构进行了修饰，制得了氟苯尼考硫酸酯及其各种盐类（图4）.修饰物后所得到的氟苯尼考硫酸酯极易溶于水，溶解度约为750 mg/mL，可与各种药物赋形剂和/或载体配伍，制备饮水剂和注射液等剂型.但是同样存在制备工艺复杂，成本高的缺陷.2.4 氟苯尼考碳酸酯或羧酸酯化合物先灵-普劳公司[27]通过氟苯尼考的仲羟基与带铵基基团的酰氯缩合，制备了系列含氮氟苯尼考碳酸酯或羧酸酯化合物，代表性的氟苯尼考碳酸酯化合物如图5所示，代表性的氟苯尼考羧酸酯化合物如图6所示.这些化合物具有充分的水溶性，可以提供氟苯尼考水溶性前药或氟苯尼考类似物水溶性前药所需要的功能.初步研究表明：该两系列氟苯尼考水溶性前药在体内均可分解为氟苯尼考，可用于动物疾病的预防和治疗.专利[28]也公开了氟苯尼考与多种氨基酸特别是甘氨酸、鸟氨酸和赖氨酸经酯化反应制备的氟苯尼考酯前药及应用.图4 氟苯尼考硫酸酯的结构图5 代表性的氟苯尼考碳酸酯图6 代表性的氟苯尼考羧酸酯2.5 氟苯尼考硝酸复合物利用硝酸根的供电性与氟苯尼考的羟基通过氢键制备了氟苯尼考复合物（图7），与氟苯尼考相比，该复合物在水中的溶解性大大增加，稳定性好，可用于氟苯尼考水溶性制剂的制备.3 结论与展望为充分发挥氟苯尼考的药物功能，增大氟苯尼考水溶性是提高氟苯尼考生物利用度的关键，也是目前一段时间企业必须解决的实际问题.从现有文献报道中可以看出，物理增溶法的增溶效果普遍不理想，产品溶解速度慢，药物溶出度小，难以满足制剂和浓配使用需要.相对于从制剂工艺角度改进的物理增溶技术，依据前药原理，从氟苯尼考本身的结构对其进行修饰和改造的化学方法是彻底解决氟苯尼考溶解性难题的根本途径.但是，氟苯尼考化学修饰增溶方法尚处于初级研究和小规模生产阶段，再加上制备工艺较复杂，存在污染问题，制造成本是限制其走向大规模生产的一个瓶颈.笔者认为，氟苯尼考的增溶技术，可以从以下两个方面进行研究拓展：1）选用营养物质或其他药物与氟苯尼考偶联，在增溶的基础上，发挥协同增效机制，减少药物用量，延长药物作用时间，降低成本；2）优化改进现有氟苯尼考前药的生产工艺，降低生产成本，做到真正的生产绿色化.图7 氟苯尼考硝酸复合物参考文献：【相关文献】[1]高木真，夏雪林，聂丽娜，等.一种氟苯尼考溶液剂及其制备方法：中国，108904442A[P].2018-11-30.[2]孙胜锋.一种氟苯尼考注射液生产工艺：中国，107582522A[P].2018-01-16.[3]杨宏伟，赵桂莲，谭维.一种氟苯尼考注射液：中国，108721211A[P].2018-11-02.[4]郝红勋，娄雅婧，王永莉，等.一种氟苯尼考-柠檬酸共晶及其制备方法：中国，108863864A[P].2018-11-23.[5]曹航，符华林，何燕飞，等.HPMC修饰的氟苯尼考微晶体的制备及表征[J].华西药学杂志，2015，30（2）：152-154.[6]宋益民，齐晓丹，贾善乐.一种制备氟苯尼考-壳聚糖/长链羧酸钠纳米胶束冻干粉的方法：中国，108379593A[P].2018-08-10.[7]邓利斌，欧阳五庆，景俊，等.氟苯尼考-2-羟丙基-β-环糊精抽包合制备工艺[J].武汉工业学院学报，2005，24（1）：10-13.[8]魏小藏，刘卫，周小顺，等.氟苯尼考-β-环糊精包合物的制备研究[J].中南药学，2006，4（6）：46-49.[9]桂亮，庞谦，程成，等.一种干高溶型氟苯尼考粉的制备方法：中国，107519135A[P].2017-12-29.[10]王琴，杨彩梅，杨彪.一种氟苯尼考粉及其制备方法：中国，108653213[P].2018-10-16.[11]杨彩梅，杨彪，詹鹏飞.一种高效水溶氟苯尼考粉及其制备方法：中国，108721220[P].2018-11-02.[12]杨少林.一种包合环糊精的氟苯尼考速释型水溶性粉制剂及其制备方法：中国，102160854[P].2011-08-24.[13]洪涛，欧阳五庆，景俊年.PVPK氟苯尼考固体分散体的制备及体外溶出速率的研究[J].黑龙江畜牧兽医，2005，（6）：65-67.[14]马素英，尚校军，郜水菊.氟苯尼考PVPK30固体分散体的制备与表征[J].江西师范大学学报（自然科学版），2010，34（5）：525-530.[15]刘永琼，祝宏，王尧.氟苯尼考可溶性粉的研制及溶出度测定[J].中国兽药杂志，2004，38（10）：8-12.[16]刘畅，周俊杰，符华林.尿素/PVPK30联合增加氟苯尼考溶解度的研究[J].西北农业科技大学学报（自然科学版），2017，45（8）：29-35.[17]周庆福，刘文利.一种氟苯尼考固体分散剂的制备方法：中国，102657614A[P].2012-09-12.[18]李胜利，刘保光，刘晓宇.多种高分子材料制备氟苯尼考固体分散体及其对比分析[J].中国农业科技导报，2018，（3）：139-144.[19]彭健波，聂海英，滕文珠.热熔挤出技术提高氟苯尼考溶出速率的研究[R].广州：中国畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会，2015.[20]沈建军，舒鑫标，柳雪雁，等.一种氟苯尼考可溶性粉及其制备方法：中国，105055319B[P].2018-04-10.[21]马小平，肖衍宇，徐瑞华，等.一种高生物利用度的氟苯尼考组合物及其制备方法：中国，105477642A[P].2016-04-13.[22] 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氟苯尼考的研究进展及临床应用
氟苯尼考的研究进展及临床应用潘红艳;宫智勇【摘要】Florfenicol is a broad-spectrum antimicrobial which was widely used in aquaculture and livestock. It helonged to Chloramphenicol class. With the expanding usage, it had been widely studied on pharmacodynamics and pharmacokinetics.The main content in this article involved the physical and chemical properties, antibacterial mechanism, pharmacodynamics,pharmacokinetics and joint resistance of florfenicol, its common detection methods and the application for animals.%氟苯尼考是氯霉素类广谱抗菌药,广泛应用于畜牧业和水产养殖业生产上,随着使用范围的扩大,其在药效学和药物代谢动力学方面已有了广泛研究.该文主要介绍了氟幕尼考的理化性质、抗菌机理、药效学、药物代谢动力学及联合抗药性,概括了氟苯尼考的常用检测方法和在常见动物体内的应用.【期刊名称】《湖北农业科学》【年(卷),期】2011(050)002【总页数】4页(P229-232)【关键词】氟苯尼考;研究现状;临床应用【作者】潘红艳;宫智勇【作者单位】武汉工业学院食品科学与工程学院,武汉,430023;武汉工业学院食品科学与工程学院,武汉,430023【正文语种】中文【中图分类】S859.79+6氟苯尼考（Florfenicol）又称氟甲砜霉素（Thiamphenicol），是一种新型的氯霉素类广谱抗生素，属于美国FDA认证通过的4种抗菌剂之一。
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氟苯尼考药剂学研究进展魏海涛，方秋华，曾振灵，黄显会*1（华南农业大学兽医学院，广东广州510642）[摘要] 氟苯尼考是一种优良的动物专用广谱抗生素，兽医临床上广泛应用于敏感菌所致的畜禽细菌性疾病的治疗，效果显著。
本文就目前国内外氟苯尼考的药剂学研究进行了综述，着重介绍了水溶性和长效缓释氟苯尼考的研究进展。
[关键词] 氟苯尼考；水溶性；长效缓释中图分类号：S859.5 文献标识码：AThe Research Progress on Pharmaceutics of FlorfenicolWEI Hai-tao, FANG Qiu-hua, ZENG Zhen-ling，HUANG Xian-hui*(College of Veterinary Medicine, South China Agricultural University, Guangzhou 510642,China) Abstract：Florfenicol has broad spectrum antibacterial activities and is only permitted to be used in animals.It has significant effects on animal diseases which are caused by sensitive organisms.In this article,the national and international researches on pharmaceutics of Florfenicol are summarized.The research progress of water-soluble Florfenicol and sustained-release Flo rfenicol are introduced separately.Key words：Florfenicol；water-soluble；sustained-release氟苯尼考(Florfenicol，氟甲砜霉素)是美国先灵-葆雅(Schering-Plough)公司70年代末研制开发的兽用广谱抗菌药[1]，为新型的氯霉素类抗菌剂，其特点是抗菌谱广、吸收良好、体内分布广泛，无潜在的致再生障碍性贫血作用[2],也无致畸、致癌和致突变作用。
氟苯尼考于1990年首次在日本上市,用于水产养殖业,商品名Aquafen，同年在韩国上市。
1993年挪威批准该药用于治疗鲑的疖病[3]。
1995年法国、英国、奥地利、墨西哥及西班牙批准用于治疗牛呼吸系统细菌性疾病，商品名Nuflor。
1996年通过美国FDA注册登记，批准氟苯尼考注射液用于牛呼吸系统疾病。
在日本、墨西哥，氟苯尼考还被批准用于猪的饲料添加剂，商品名分别为Florocol和Nuflor。
目前,氟苯尼考已在亚洲、欧洲、美洲的多个国家上市，适用于鱼、猪、牛及其他家畜、家禽，其剂型有注射剂、预混剂、粉剂等，有1作者简介：魏海涛(1984-)，男，汉族，山东潍坊人，硕士。
研究方向：兽医药理与毒理学*通讯作者：黄显会，男(1969-)，汉族，高级兽医师，Tel：（020）85286901，E-mail：xhhuang@ 基金项目：十一五国家科技支撑计划“兽用抗菌药物新制剂的研制与应用”（2006BAD31B06）；上海市科技兴农重点攻关项目“兽用抗菌药物长效注射剂的研制”（沪农科攻字（2006）第10－3号）报道称美国已有氟苯尼考植入剂用于治疗牛呼吸道疾病[4]。
我国于1999年批准上市，主要用于敏感细菌所致的猪、鸡及鱼的细菌性疾病的防治。
市场销售的主要氟苯尼考制剂有注射剂（主要规格含氟苯尼考为30%、10%和5%），粉剂（含氟苯尼考10%）、溶液剂（含氟苯尼考2.0%）和预混剂（含氟苯尼考5.0%）等4种剂型。
目前国内已经有众多动物药品生产企业生产前述剂型的产品，如湖北中牧安达公司、广州惠华公司、山西恒丰强公司等。
1 水溶性氟苯尼考研究进展氟苯尼考水溶性极差，造成药物在动物体内的吸收及生物利用度很低[7]，用药成本较高，且容易造成药物残留，并诱发耐药菌株的产生。
故提高该药的水溶性对于提高生物利用度具有重要意义。
目前,提高氟苯尼考水溶性的方法主要可分为两大类:一是物理方法，包括加助溶剂、微粉化、β-环糊精包合[5]、羟丙基-β-环糊精包合[6]、固体分散体[7-9]等；另一是化学方法，即将氟苯尼考制成无活性的前药[10-12],进入动物体后代谢为氟苯尼考发挥作用，其特征是水溶性远大于物理方法，但制备成本较高。
1.1 物理方法魏小藏等[5]采用饱和溶液法，按照氟苯尼考与β-环糊精投料摩尔比1∶1、包合温度80℃、包合时间5h成功制备了氟苯尼考-β-环糊精包合物, 使氟苯尼考在水中的溶解度由1.41mg/mL增加到9.32mg/mL，氟苯尼考在水中的溶解度大幅提高。
为了增加氟苯尼考的水溶性，邓利斌等[6]将其制备成氟苯尼考-2-羟丙基-β-环糊精包合物。
氟苯尼考与2-羟丙基-β-环糊精(HPCD)的投料比为2.5∶1,氟苯尼考浓度为4mg/mL，包合温度为40℃,搅拌时间为7h。
经HPCD包合后氟苯尼考的溶解度增加了35.6倍(由1.3mg/mL增加到46.3mg/mL)。
洪涛等[7]采用固体分散技术溶剂法以PVPK为载体成功制备氟苯尼考固体分散体, 当氟苯尼考与聚乙烯吡咯烷酮（PVPK）的质量比为1：4时氟苯尼考溶解度达到最高，为原药溶解度的13.0倍，并且溶出速率明显高出氟苯尼考原料和其物理混合物。
王笃学[8]以聚乙二醇6000为载体，采用熔融法制得固体分散体，此固体分散体在20min 时的药物累积溶出率达76.80%，物理混合物在20min时的累积溶出率只有20.50%，原药由于水溶性极差基本不溶，说明聚乙二醇6000对氟苯尼考有明显的助溶作用。
刘永琼等[9]选择低聚糖类辅料利用喷雾干燥法制备10%含量的氟苯尼考可溶性粉。
喷雾干燥得到的可溶性粉的溶出速率和溶出百分率明显高于物理混合物,其溶出率为99.05%,是氟苯尼考原料(溶出率2.35%)的42.15倍，使氟苯尼考的水溶性大大提高。
庄晓峰[13]报道，将氟苯尼考原料与葡萄糖烘干后按一定比例搅拌混合制成的水溶性氟苯尼考，其溶解性可提高到10mg/mL，并且生产成本较目前市场上的水溶性氟苯尼考商品药可降低20%。
季华[14]报道，将氟苯尼考原料与一定比例的α(或β)环糊精混合后即可制成各种浓度的水溶性氟苯尼考，其水溶性好，而生产成本可降低约50％。
1.2 化学方法改变药物剂型可以改善氟苯尼考水溶性,对其结构进行修饰和改造,制成了氟苯尼考酯(氟苯尼考的前药),同样可极大改善了其水溶性。
如先灵-葆雅公司开发的氟苯尼考磷酸酯,其钠盐溶解度高达700mg/mL，且药代性能优良，生物利用度高，可方便地制成水性注射剂。
但该产品合成反应条件苛刻，所需试剂昂贵且不易得，不适合工业化生产。
Yerramilli等[11]合成了一系列氟苯尼考二酸单酯，其钠盐也有较高溶解度，可方便地制成水针剂或粉针剂，且合成方法简单，便于实现工业化生产，但相对于氟苯尼考磷酸酯钠盐，其生物利用度较低。
李逐波[15]报道了氟苯尼考琥珀酸单酯及其制备方法，氟苯尼考琥珀酸单酯可由氟苯尼考与琥珀酸酐进行酯化反应得到；氟苯尼考琥珀酸单酯药学上可接受的盐如钠盐、钾盐、钙盐和镁盐等，以及与碱性氨基酸形成的盐包括赖氨酸盐和精氨酸盐，水溶性大于500mg/mL。
这类水溶性衍生物在体内水解后迅速释放出氟苯尼考，可作为氟苯尼考的高水溶性前药。
2 长效缓释氟苯尼考制剂研究进展长效制剂是近代药物制剂中一种新型的制剂，其优点是可持久的传递药物，减少用药次数，提供平稳的血药浓度，降低血药浓度峰谷现象，提高药效和安全度。
制备长效制剂的原理主要是基于溶出速率的减少和扩散速率的减慢，使药物的吸收速率和消除速率减慢，从而达到缓释和延长疗效的目的。
氟苯尼考长效制剂的研制，国内外均有报道。
国外已研制出氟苯尼考水性混悬注射剂，具有很好的全身和局部耐受性，刺激性小，注射次数减少[16]。
国内时书宁[17]研制成功25%氟苯尼考注射混悬剂，与普通氟苯尼考注射剂相比，其在猪体内吸收减慢，达峰时间延迟，峰浓度降低，达到缓释长效目的。
李旭东等[18]报道，以氟苯尼考为原料，以明胶为载体，制备的肺靶向制剂-氟苯尼考微球，提高了药物的组织选择性，延缓药物释放，增强疗效，降低毒副作用，达到缓释、长效和靶向目的。
吴小宁[19]研制成功氟苯尼考脂质体，体外释药实验结果表明，氟苯尼考脂质体55h累积释药98.5%,氟苯尼考原料药5h累积释药99.6%，从而说明氟苯尼考制成脂质体具有长效缓释作用。
杨水新[20]报道了一种氟苯尼考微乳的制备方法，有效地提高了药物的生物利用度，稳定吸收完善，靶向释药，具有速效、长效、高效的特点，且半衰期长，在体内能维持很长时间的有效血药浓度时间。
黄显会等[21]报道了一种氟苯尼考悬乳剂的制备方法，此方法制备得到的氟苯尼考悬乳剂稳定性好，生物相容性好，缓释效果显著。
3 结语近几年来蓬勃发展的微囊化技术、固体分散技术、包合技术、脂质体技术、球晶制粒技术、包衣技术、纳米技术等，为氟苯尼考的新剂型开发和制剂质量奠定了技术基础。
运用现代药剂学技术方法发掘已有药物资源的潜力，研制氟苯尼考新制剂，以供临床应用，具有重要的临床意义和经济意义。
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