革兰阳性细菌氟苯尼考耐药机制的研究进展
氟苯尼考研究进展
氟苯尼考研究进展氟苯尼考，一种兽用抗生素，自其问世以来，就以其强大的抗菌活性在医疗和兽医领域引起了广泛的和研究。
今天，我将概述近年来氟苯尼考的研究进展。
氟苯尼考是一种氯代肽类抗生素，其抗菌谱广，能够抵抗大多数G⁺菌和一些G⁻菌。
氟苯尼考的主要作用机制是通过抑制细菌70S核糖体的解聚和蛋白质的合成，从而发挥抗菌作用。
氟苯尼考在临床上的应用主要包括畜禽和水产养殖领域。
作为一种兽用抗生素，氟苯尼考被广泛应用于预防和治疗畜禽的各类细菌感染，如呼吸道感染、消化道感染等。
氟苯尼考在水产养殖业中也得到了广泛的应用，用于防治鱼类、虾类等水生生物的细菌感染。
近年来，随着科学技术的不断进步，对氟苯尼考的研究也越来越深入。
除了对其抗菌活性、作用机制的研究外，还涉及到了分子生物学、基因组学、蛋白质组学等多个领域。
例如，研究者们通过基因组学的研究，发现了氟苯尼考产生抗药性的基因位点，为预防和治疗抗药性感染提供了理论基础。
氟苯尼考作为一种重要的兽用抗生素，在临床上的应用广泛，且具有显著的治疗效果。
然而，随着抗生素的长期使用，细菌的抗药性问题也日益突出。
因此，我们需要进一步深入研究氟苯尼考的作用机制和抗药性机制，以便开发出更为有效的治疗策略，保护抗生素的有效性。
也需加强抗生素的生产和质量控制，确保抗生素的安全和有效性。
未来，针对氟苯尼考的研究将不仅仅局限于抗菌活性、抗药性等传统领域，还将涉及到更为深入的分子生物学、基因组学、蛋白质组学等领域。
相信随着科技的不断进步，我们对氟苯尼考的认识将越来越深入，为人类健康和动物健康提供更为有效的保障。
氟苯尼考是一种广泛应用于兽医临床的抗生素，主要用于治疗由敏感菌引起的畜禽疾病。
然而，随着抗生素的广泛使用，耐药性问题日益突出。
本文就氟苯尼考耐药性的研究进展进行综述。
氟苯尼考耐药性的产生机制主要包括以下几个方面：细菌细胞膜对药物的通透性降低：细菌通过改变细胞膜的通透性，减少药物进入细胞内的数量，从而降低药物对细菌的作用效果。
氟苯尼考的研究进展及临床应用
氟苯尼考的研究进展及临床应用摘要:氟苯尼考是氯霉素类广谱抗菌药,广泛应用于畜牧业和水产养殖业生产上,随着使用范围的扩大,其在药效学和药物代谢动力学方面已有了广泛研究｡该文主要介绍了氟苯尼考的理化性质､抗菌机理､药效学､药物代谢动力学及联合抗药性,概括了氟苯尼考的常用检测方法和在常见动物体内的应用｡关键词:氟苯尼考;研究现状;临床应用Advance in the Research and Clinical Application of FlorfenicolAbstract: Florfenicol is a broad-spectrum antimicrobial which was widely used in aquaculture and livestock. It belonged to Chloramphenicol class. With the expanding usage, it had been widely studied on pharmacodynamics and pharmacokinetics. The main content in this article involved the physical and chemical properties, antibacterial mechanism, pharmacodynamics, pharmacokinetics and joint resistance of florfenicol, its common detection methods and the application for animals.Key words: Florfenicol; research review; clinical application氟苯尼考(Florfenicol)又称氟甲砜霉素(Thiamphenicol),是一种新型的氯霉素类广谱抗生素,属于美国FDA认证通过的4种抗菌剂之一｡其化学名称为D(+)-苏-1-对甲砜基苯基-2-二氯乙酰氨-3-氟丙醇,是氯霉素类广谱抗菌药中甲砜霉素的3位氟衍生物｡其化学结构式[1]见图1,分子式为C12H14Cl2FNO4S,分子量为358.22｡氟苯尼考为白色或类似白色的结晶状粉末,无臭｡在二甲基甲酰胺中极易溶解,在甲醇中溶解,在冰醋酸中略溶,在水或氯仿中极微溶解[2],其0.5%水溶液的pH值为4.5~6.5｡其在动物体内的代谢产物有氟苯尼考胺､氟苯尼考醇､氟苯尼考草氨酸和单氯氟苯尼考等,其中,氟苯尼考胺是在动物肝脏中存在时间最长的代谢物,而且氟苯尼考的所有代谢物在100℃下､6 mol/L盐酸溶液中水解2 h后,都可以转变成氟苯尼考胺｡因此,一般将氟苯尼考胺作为动物源食品中氟苯尼考的指示性残留物之一[3]｡氟苯尼考是一类专门用于动物新型抗革兰氏阳性菌､革兰氏阴性菌及甲砜霉素耐药性细菌的广谱抗生素｡氟苯尼考可用作饲料添加剂,治疗鱼类､牛､猪等的细菌性疾病｡其最大特点是抗菌谱广､吸收良好､体内分布广泛,在体内无残留或残留较低,特别是无潜在性致再生障碍性贫血发生的作用｡它是由美国先灵-保雅(Schefing-Plough)公司在20世纪80年代末研制开发的,1990年首次在日本上市,主要应用于水产养殖业;1993年在挪威以Aquatlor的商品名称上市,用于治疗大西洋鲑鱼疖病;1995年法国首先上市用氟苯尼考注射剂治疗牛呼吸道疾病,商品名为Nuflor,继而拉开了氟苯尼考在欧洲及世界范围广泛上市的帷幕｡我国于1999年批准氟苯尼考为国家二类新兽药,用于在水产养殖方面治疗鳗鲡爱德华氏病和赤磷病｡1氟苯尼考药效学1.1抗菌机理氟苯尼考的作用机理及抗菌谱同氯霉素和甲砜霉素,能抑制细菌70S核糖体,可与50S亚基结合,抑制肽酰基转移酶,从而抑制肽链的延伸,干扰蛋白质的合成[4]｡细菌对氯霉素的耐药机制主要与耐药基因cat和cmlA有关,2个耐药基因均位于质粒上,与细菌对氟苯尼考的耐药性无直接关系[5]｡Maren等[6]在对氟苯尼考治疗猪大肠杆菌病的药效分析时,发现一种floR基因的承载质粒,命名为Pmbsf1｡此质粒是目前分离的携带floR基因的最小质粒,它的floR区域与从牛大肠杆菌中分离的不同｡1.2抗菌活性氟苯尼考具有极广的抗菌谱,可用于预防和治疗各种细菌性疾病,对耐氯霉素和甲砜霉素的细菌仍然敏感,如沙门氏菌､大肠杆菌､志贺氏菌､金黄色葡萄球菌､变形杆菌､嗜血杆菌等｡研究表明,氟苯尼考对各种细菌的最小抑菌浓度(MIC)分别是大肠杆菌3.1 μg/mL､金黄色葡萄球菌3.1 μg/mL､产气荚膜梭菌16 μg/mL､禽多杀性巴氏杆菌0.5 μg/mL､嗜水气单胞菌1 μg/mL､副溶血弧菌0.5 μg/mL､溶藻弧菌2 μg/mL､鱼类链球菌4 μg/mL､志贺氏菌3.1 μg/mL､猪传染性胸膜肺炎放线杆菌0.20~1.56 μg/mL､牛呼吸道疾病的病原菌0.5 μg/mL[1,7-10]｡1.3氟苯尼考的联合抗药性为了避免单一用药引起抗药菌株的产生以及增强药物疗效､降低成本等,经常会考虑到将氟苯尼考与其他药物联用,以考察药物治疗的效果｡胡功政等[11]对氟苯尼考与多西环素联合应用的体外抗菌活性做了研究,结果表明,氟苯尼考对鸡大肠杆菌等9种标准菌株的MIC为0.2~1.6 μg/mL,与氯霉素相似或略低一些,比甲砜霉素低1/2~1/80;对耐氯霉素､甲砜霉素的鸡大肠杆菌､鸡白痢沙门氏菌和猪大肠杆菌临床分离株仍有较强的抗菌作用｡棋盘法测得氟苯尼考与多西环素联合应用对鸡大肠杆菌､鸡白痢沙门氏菌､猪链球菌和金黄色葡萄球菌均无关联作用,对前3种菌的部分抑制浓度指数为1.5,联合应用时的氟苯尼考MIC值比其单独使用时减小了1/2｡如氟苯尼考以1∶2与多西环素联合使用时,对鸡大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的杀菌速率与氟苯尼考单药相比均有增加,当浓度大于或等于4×MIC时,呈协同作用｡江丽等[12]采用棋盘法进行恩诺沙星､TPM､多西环素分别与氟苯尼考联合应用､对大肠杆菌与药敏试验｡结果表明,4种抗菌药物都有较强的抑菌能力,氟苯尼考的MIC为4 μg/mL,恩诺沙星的MIC为0.1 μg/mL,TPM的MIC为16 μg/mL,多西环素的MIC为4 μg/mL｡氟苯尼考与恩诺沙星联合应用得到的分级抑菌浓度(FIC)指数为2,表现为无关作用;与TPM联合应用得到的FIC为0.47,p李静云等[14]用高效液相色谱法研究了静注､肌注和口服氟苯尼考在中国明对虾体内的药物代谢动力学特征,结果表明,3种给药方式的血药经时过程均符合二室开放模型,符合一级吸收二项指数方程｡试验以15 mg/kg的剂量,血窦内注射给药达峰时间为5 min,肌肉注射达峰时间为15 min;以13.56 mg/kg药饵投喂达峰时间为0.6 h｡吴先爱等[15]通过给健康鸡和感染鸡同时注射氟苯尼考进行比较发现,鸡感染大肠杆菌之后,氟苯尼考仍表现出分布迅速､广泛和消除快的特点｡内服给药氟苯尼考在感染鸡体内同样具有吸收迅速､消除较快及最大血药浓度较高等特点｡按30 mg/kg给感染鸡内服氟苯尼考以后,系统生物利用度为70.94%±1.09%｡张收元等[16]在对鲫体内的药物代谢动力学研究发现,以10 mg/(kg·d)剂量的氟苯尼考对鲫进行口服,得出氟苯尼考在鲫血浆中的药物代谢动力学符合一室模型､一级速率吸收､一级速率消除｡其消除半衰期为9.7 h,表观分布容积为2.49 L/kg,总体清除率为0.18 L/(kg·h),最大血药浓度为2.99 μg/mL,达峰时间为4.1 h｡时书宁等[17]对猪的药物代谢动力学研究表明,氟苯尼考混悬液在猪体内具有吸收慢､消除慢､生物利用度高､有效血药浓度时间长及缓释的特点｡肌肉注射氟苯尼考混悬液及普通注射液后的药时数据分别符合一室､二室开放模型｡3氟苯尼考检测方法氟苯尼考的检测方法主要有液相色谱法､电位法､旋光法､紫外分光光度计法｡目前氯霉素类药品残留的主要检测方法是高效液相色谱法和气相色谱法｡但伴随着灵敏度和特异性要求的提高,免疫分析法成为食品中氯霉素类残留测定的主要筛选方法,而GC-MS､LC-MS成为测定氯霉素类常用的定量和确证方法[18]｡氟苯尼考易溶于甲醇､乙腈､丙酮､乙酸乙酯等有机溶剂,常用样品提取步骤为用乙酸乙酯萃取,萃取液浓缩后以水溶解,用正己烷进行液-液分配脱脂,水相过C18柱,用甲醇洗脱,再进行后续测定;或用正己烷进行液-液分配脱脂,除去正己烷后用乙酸乙酯把氯霉素类残留从水相中反萃取出来,将乙酸乙酯浓缩至近干状态,以适当溶剂溶解残渣后再过固相萃取柱净化[18]｡在测定中常常要考虑到氟苯尼考的主要代谢产物氟苯尼考胺的残留｡由于氟苯尼考胺为弱碱性物质,故常用离子对色谱原理进行分析,常用的离子对试剂有庚烷磺酸钠和十二烷基硫酸钠｡用庚烷磺酸钠作为离子对试剂时,氟苯尼考胺与氟苯尼考的出峰位置相距不大,且无杂峰干扰,十二烷基硫酸钠作为离子对试剂可以起到增强氟苯尼考胺在反相色谱柱上保留的作用,而且十二烷基硫酸钠要比庚烷磺酸钠便宜[19]｡4氟苯尼考临床应用由于氟苯尼考的抗菌谱广及无潜在性致再生障碍性贫血等优点,近年来被广泛应用于畜牧生产和水产养殖中,现将其主要的应用范围简要总结如下(表1)｡5展望氟苯尼考最早被用于水产抗菌药,由于其优于氯霉素的特性,在畜牧业和水产养殖业中已得到了广泛的应用｡随着近几年水产养殖业的迅速发展以及国家对食品安全的重视,对氟苯尼考的研究越来越重视｡同时,我国要想在对外贸易中占优势,必须把好食品安全关口,从食品源头抓起｡因此,做好氟苯尼考的药物代谢动力学研究､制定氟苯尼考在动物体内的休药期规范,将在我国食品出口贸易中起到至关重要的作用｡参考文献:[1] 陈晓慧,刘明春,焦阳. 氟苯尼考的研究应用进展[J]. 中国家禽,2006,28(14):50-52.[2] 赵汉取,王雨晨,韦肖杭,等. 新一代抗生素—氟苯尼考及其在水产养殖中的应用[J]. 水产科技情报,2007,34(4):165-168.[3] 孙雷,张骊,徐倩,等. 氟苯尼考的毒性及残留检测方法研究进展[J]. 中国兽药杂志,2009,43(6):49-52.[4] CANNON M,HARFORD S,DA VIES J. 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新型广谱抗菌药物氟苯尼考的研究进展
２１ ０ ０年第 ２ ７卷第 ２期
一６ ６一
明 主持人： 袁丽萍 ｙ ６２ ｈ ｍ 。 ５＠ 。 ．ｍ ｐ 。
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新型广谱抗菌药物氟苯尼考 的研 究进展
丁 飞 陈降华 江善祥 ， ，
（．南京农业 大学动物 医学院 ， １ 江苏南京 ２ ０ ９ ；． １ ０ ５２ 湖南农 业大学动物 医学院， 南长沙 ４ ０ ２ 湖 １１ ８） 摘 要： 综述 了氯霉素类抗菌药物 氟苯尼考的药理作用 、 残留检 测技术及水溶性 氟苯尼考的研 究。 关键 词： 氟苯尼考； 药理 学； 留检测； 残 水溶性 氟苯尼考
中图分类号 ：８９ ７ ￥ ５ ．９ 文献标识码： Ｂ 文章编号 ：０ ５ ９４ ２ １）２ ０ ６ — ３ １０ —４ Ｘ（００ ０ － ０ ６ ０
５株 氟苯尼考 （ｌｒ ｅ ｉｏ ） ｆｏ ｆ ｎｃ １ 又称氟 已禁 止氯 霉素 在动物 疾病 防治 上 的 染 牛和猪 呼吸道 的 ７ ６ 病 原菌 的 结 氟 甲 砜 霉 素 ， 是 美 国 先 灵 一 葆 雅 使 用 ，尤其 是 食 品用 动物 ，如 美 国 体外 抗菌活 性 ， 果表 明： 苯尼 考 （ｃ ｅ ｉ ｇ Ｐ ｏ ｇ ） 司 ［于 １ ８ Ｓｈ ｒｎ — ｌｕ ｈ 公 ｊ ９ ８年 ＦＡ 研 究表 明， ］ Ｄ。 氯霉素结构 中芳香环 对 多杀性 巴 氏杆 菌 、溶 血性 巴氏杆 研 制 成 功 的 一 种 新 型 兽 医 专 用 氯 霉 上对 位硝 基是 引起 再生障 碍性 贫血 菌 、 胸膜肺 炎放线杆菌 和链球菌 等都 所有 病 素类广谱抗菌药 。它具有抗菌谱广 、 的主要基 团 。氟苯尼 考在 结构 上 以 表现 了很 高的体外抗菌活性 ， Ｉ 都小于 ２ ／ Ｌ埘。 ｐｇｒ ｌ ｏ 吸收 良好、 内分布广 、 体 安全高效 、 耐 Ｃ 。 ０ 基 团取代 了 － Ｏ 基 团，用药 原菌的 Ｍ Ｃ Ｈ Ｓ 一 Ｎ。 药性发生率低等特点 ， 对敏感菌所致 后不 再 引起 再 生障碍 性贫 血的 不 良 ２ ３ 药动学研究 ． 的畜禽细菌性疾病 治疗效果显著 。目 反应【。 ６ 因此 ， ］ 氟苯尼考替代氯霉素 已 氟苯 尼考 具有 速效 、长 效 的特 前， 已在亚洲 、 洲 、 洲等 ２ 欧 美 ０多个 广泛用于动物感染性疾病 的防治 。 点， 内服 、 注吸 收较快 ， 肌 半衰 期长 ， 国家上市， 主要用于猪 、 、 牛 鱼及禽类 ２ 药理 学 在体 内能维 持较 长时 间的有 效血药 疾病 的治 疗 。 国现 已通 过 该 药 的审 ２ １ 抗菌 机 理 我 ． 浓度 （ 维持 ２ 可 ０ ｈ以上 ） 不 引起骨 ， 批， 生产 的剂 型有水 针剂 、 溶液 和散 氟 苯 尼 考 是 甲 砜 霉 素 （ｈ — 髓抑 制或 再生 障碍性 贫血 。吸收 良 Ｔ ｉ 剂等 ［］ １。 － ４ ａ ｐｅ ｉｏ ） ｍ ｈ ｎ ｃ １ 的单 氟衍 生 物 ， 用机 好 ， 内分布 广泛 ， 作 体 部分 器官浓 度较 １ 性状及结构特点 理 及 抗 菌 谱 同 甲砜 霉 素 和 氯 霉 素 高 ， 主要经肝、 肾代谢 ， 少量随粪便排 氟 苯尼考 为人 工合 成 的 甲砜 霉 （ｈ ｏ ａ ｐ ｅ ｉｏ ） Ｃ ｌｒｍ ｈ ｎ ｃ １，主要与细菌 ７ 出 。对 革兰 氏阳性菌、 Ｏ 阴性菌及支原 ０ 素单氟衍 生物 ， 白色或类 白色的结 Ｓ核 蛋 白体 的 ５Ｓ亚基 上 的 Ａ位 结 体均有抗菌作用 ， 为 高浓度时对本 品敏 晶性粉 末， 无臭。在 二 甲基 甲酰胺中 合 ， 抑制肽酰 基转 移酶 ， 从而 抑制 肽 感的细菌也呈杀菌作用 。 极易溶解 ， 甲醇 中溶解 ， 在 在冰醋 酸 链的延伸 ， 干扰细菌蛋 白质 的合成［ ， 氟苯 尼考 因动物 种类 及给 药方 中 略 溶 ， 在 水 或 氯 仿 中 极 微 溶 解 。 因而对 Ｇ 和 Ｇ 菌均有抑制作用 。 一 式不同， 其药代动力学略有差异 。氟 ０５ ． ％水 溶 液 的 ｐ 值 应 为 ４ ５ ． 。 Ｈ ． ～６ ５ 甲砜霉素和氯霉素耐药菌菌株通 苯尼考在 动物 体 内主要代 谢产物 是 氟苯尼考 分子式为 Ｃ ＨＦ ０， Ｎ ４化学 名 常 会 产 生 质 粒 中 介 的 乙 酰 转 移 酶 ｆ ｏ ｆ ｎｉ ｏｌ ａ ｎ 和 ｆ ｏ ｆ ｎｉ ｏ ２４ ｌ ｒ ｅ ｃ ｍｉ ｅ ｌｒ ｅ ｃ ｌ 为 Ｄ （） ＋ 一苏 一 对 甲砜 基苯 基 － － （ｃ ｔ ｌ ｔａ ｓ ｅａ ｅ ，该酶能够使 ａ ｃｈ ｌ 卜 ２ Ａ ｅ ｙ— ｒ ｎ ｆｒ ｓ ） ｌｏ ｏ 。氟苯尼考及代谢物 主要经 二氯 乙酰氨基 一 一氟丙醇 ， 结构式 甲砜霉素和氯霉素的 ａ一甲基位上的 尿 和胆汁排泄，仅少量经粪便排 出。 ３ 其 如 图所示： ０ Ｈ发生乙酰化反应 ，并因此失去药 氟苯尼 在动物 体内呈全身性分布， 但 Ｈ 理活性。而氟苯尼考则因 ａ 一甲基上 各组织器官药物浓度不同。 血液和肌 ／、 Ｉ － 的 一 Ｈ 一 取代 ， ０被 Ｆ 不会受乙酰转移酶 肉中药物浓度相近 ， 中药物浓度 较 脑 Ｃ Ｉ ２ ｕ ℃ Ｈ ＨＦ 的破坏 ，所以对 甲砜霉素和氯霉 素耐 低 ，这表 明分布 时存在着血脑屏 障。 Ｈｓ —＜ —Ｉ ｆ—ｃ ｚ Ｏ Ｏ＞ — 药的菌株仍对 氟苯尼考敏感ｉ ｓ ］ 。 在 肾和眼球脉络膜 中有蓄积 作用， 说 ０Ｈ ＮＨＣ ０ＣＨＣ ： ｌ ２ ２ 抗 菌活 性 ． 明氟苯尼 考及其 代谢 物可 能与 黑色 氟苯 尼考 是氯霉 素 的结构 同系 氟苯尼考具有极广 的抗 菌谱 ， 对 素结合 。 由于氟苯尼考在动物 肾和肺 物， 结构的修饰及改造使其在安全性 革 兰 氏阳性菌 及阴性 菌都 有强 大 的 组织 中的浓度较高 ， 因此可较好 的用 和有效性 方面 比氯霉 素和 甲砜霉 素 杀 灭 作 用 ， 厌 氧 革 兰 氏 阳 性 菌 及 阴 于防治畜禽呼吸道和泌尿道感染［ 。 对 １ １ ］ 具有 明显 的优 势 。 苯尼 考 在 结 构 上 性 菌 、 旋 体 、 克 次 氏 体 、 米 巴原 ３ 残 留研 究 氟 螺 立 阿 以一 Ｆ原予取代 了氯霉素 、甲砜 霉素 虫 等 均 有 较 强 的抗 菌 作 用 ， 能透 过 血 ３ １ 国内外检测技术发展现状 ． 中丙烷链 ｃ ３ 一 位置 上的 一 Ｈ ０ ，阻止 了 脑屏障 ， 对动物细菌性脑膜 炎的治疗 目前对氟 苯尼 考 的检测 主要参 细菌 乙酰 转移 酶在此位 置 上 的乙酰 效果是其它抗菌药不能 比的。 内外 考氯霉素药物 、 体 甲砜霉素药物 的检测 化 作用 ，故不 受该酶 影 响而免被 灭 试验表 明： 其抗菌活性 明显优于当 方 法 ，主 要 采 用 高效 液 相 色 谱 法 活 。因此氟苯尼考不会产生类似氯霉 前 的抗 菌 药物 ， ： 如 氯霉 素 、 甲砜 霉 （Ｐ Ｃ 【 ］ ＨＬ ） ３ 气相色谱 （ ） 气相色 、 Ｇ ㈨、 Ｃ 素、 甲砜霉素 由质粒 介导所 产生的耐 素 、 土霉素 、 四环素 、 氨苄 青霉素 以及 谱 一质谱法 （Ｃ Ｍ ）ｉ￣ 液相色 谱 一 ６－Ｓ［ｔ ｓ］ －、 药性 ， 而且对许 多氯霉 素耐 药菌株 仍 目前广泛应用的喹诺酮类药物 。 质谱法 （Ｃ Ｍ ）１ 酶联 免疫检测法 Ｌ—ｓ［、 然敏感嘲。氯霉素 由于有严重的致再 采用 琼脂糖 扩 散法 和微 量 肉汤 （Ｌ Ｓ ）１，但 上 述 方 法 多 用 于 单 一 Ｅ ＩＡ ［ 生 障 碍 性 贫 血 的不 良反应 ， 多 国 家 稀释法 测 定氟苯 尼考测 试分 离 自感 药物的检测 。目前同时检测动物组织 许
革兰阳性菌耐药的研究进展
1、作用机制 达福普汀与细菌核糖体50S亚单位结合， 阻断蛋白质合成的早期阶段；奎奴普丁则抑 制肽链延长，阻断蛋白质合成的后一阶段。 上述两个成分单独应用时均为抑菌作用，联 合应用后则有协同杀菌作用。
2、抗菌谱 本品对葡萄球菌属（MSSA、MRSA、 MSCNS 和 MRCNS）、链球菌属、屎肠球菌、 卡他莫拉菌、军团菌属、厌氧菌及支原体属等 均有抑制作用，对流感嗜血杆菌有中度抑制作 用，但对粪肠球菌的作用差，对多数革兰阴性 杆菌无作用。
③ 肠球菌属（Enterococcus）
包括粪肠球菌、鸟肠球菌、坚韧肠球菌、屎肠球 菌ium）等18个种和1个变异株。
粪肠球菌主要引起医院内感染，如尿道感染或 腹部、盆腔等部位的创伤和外科术后感染等。
近年来耐氨苄青霉素和庆大霉素的菌株逐渐增 多。国外耐万古霉素的肠球菌也不断增加。因此， 肠球菌引起的重症感染已经成为临床难题之一。
90年代后期PRSP的发生率在世界上许多国 家和地区迅速增高：目前美国PRSP达40%。
1998年的调查发现，高耐药（MIC≥2. 0mg/L）肺炎链球菌对头孢菌素的耐药率是 42%，对美洛培南的耐药率是52%，对红霉素 的耐药率是61%。
（4）耐万古霉素肠球菌（VRE）： 1990年发现第一株VRE，在1994～
菌（S.anginosus）和中间链球菌 （S.intermedius）。该菌广泛分布于周 围环境和人与动物的体表，属于化脓 性链球菌，可引起心内膜炎、肺炎、 菌血症、腹腔或皮肤感染等。
营养变异链球菌（nutritionally variant streptococci，NVS）
也称营养缺陷链球菌或卫星状链球菌， 是一种新的独立的链球菌种。该菌存在于人 呼吸道、阴道和皮肤等处，当机体抵抗力下 降时可致中耳炎、心内膜炎等。
氟苯尼考药理学研究进展
氟苯尼考药理学研究进展氟苯尼考是一种新型的磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，应用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）等炎症性疾病。
近年来，对氟苯尼考的药理学研究取得了一系列进展，本文就此作一概述。
1. 氟苯尼考的药效学研究氟苯尼考是一种口服给药的PDE4抑制剂。
PDE4是一种具有炎症调节功能的酶，其可通过调节细胞内环磷酸腺苷（cAMP）的水平影响细胞的炎症反应。
氟苯尼考可以抑制PDE4，增加细胞内的cAMP水平，从而缓解炎症反应。
氟苯尼考的药效学研究已经证明，其能够显著改善患者的通气功能和肺功能评分，缓解气道炎症，减少哮喘和COPD等疾病的发作频率，并且无明显的不良反应。
2. 氟苯尼考的药代动力学研究药代动力学研究表明，口服给药后，氟苯尼考的血浆浓度快速上升，最高血药浓度（Cmax）可在1-2小时内达到。
同时，氟苯尼考的消除半衰期约为18小时，因此不需要频繁的服药。
3. 氟苯尼考的安全性研究氟苯尼考是一种相对安全的药物，临床研究中并没有发现严重的不良反应。
相较于PDE4抑制剂罗洛昔布，氟苯尼考的心血管安全性较好，并没有增加心脏事件的发生风险。
此外，氟苯尼考还能降低血单核细胞和嗜酸性粒细胞的数量，降低全血中的白细胞介素-8（IL-8）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎性因子的水平，从而减缓疾病的进展。
4. 氟苯尼考的临床应用前景当前，氟苯尼考已经获得了美国FDA的批准上市，并成为一种可供治疗COPD和哮喘的重要药物。
随着对氟苯尼考药理学研究的不断深入，我们可以预见，氟苯尼考在其他炎症性疾病的治疗领域中也将有更广泛的应用。
（本篇文章主要是结合外文文献整合而成，如有侵犯，请告知，谢谢）。
氟苯尼考的最新研究进展及临床应用
兽药研究与应用兽医导刊 2011年第12期氟苯尼考是新一代氯霉素类动物专用广谱抗生素，具有抗菌广谱、吸收好、体内分布广、安全高效等特点，兽医临床广泛用于鱼类、牛、猪、禽类等动物疾病的预防和治疗，对敏感菌所致的畜禽细菌性疾病治疗效果显著。
本文主要从其药理学、耐药机制及临床应用上的研究进展进行概述。
一、氟苯尼考药理学的研究1.作用机理。
氟苯尼考是氯霉素第三代产品，是甲砜霉素的氟化衍生物，作用机理及抗菌谱同甲砜霉素和氯霉素，能够抑制细菌70S 核糖体，与50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶，从而抑制肽链的延伸，干扰蛋白质的合成，抑制细菌生长。
但抗菌活性优于氯霉素和甲砜霉素，且对甲砜霉素和氯霉素耐药的菌株仍对氟苯尼考敏感。
2.抗菌活性。
氟苯尼考具有极广的抗菌谱，能透过血脑屏障，对动物细菌性脑膜炎的治疗效果很好。
试验表明：其抗菌活性明显优于当前的抗菌药物。
王丽平等利用微量稀释法测定了氟苯尼考和三甲氧苄氨嘧啶对11株畜禽常见病原菌的MIC值，结果表明：氟苯尼考对l1株病原体有较强的体外抗菌活性，其MIC值均小于8 ug/ml；胡功政等对氟苯尼考及其与多西环素联合的体外抗菌活性作了研究，结果表明：氟苯尼考对鸡大肠杆菌等9种标准菌株的MIC为0.2～1.6 ug/ml，对耐氯霉素、甲砜霉素的鸡大肠杆菌、鸡白痢沙门氏菌和猪大肠杆菌临床分离株仍有较强的抗菌作用。
氟苯尼考对耐氯霉素大肠杆菌菌株的体外药敏试验结果表明：33株耐氯霉素的大肠杆菌对氟苯尼考高敏率达63.6％，耐药或低敏的达36.4％。
说明氟苯尼考对耐氯霉素的大肠杆菌有较好的抗菌活性，同时也说明有相当一部分大肠杆菌对氟苯尼考具有耐药性。
二、细菌对氟苯尼考耐药机制的研究随着氟苯尼考在兽医临床的广泛使用甚至滥用，细菌对氟苯尼考产生耐药的现象越来越严重，一些常见的病原菌耐药率非常高。
而且由于不同国家或地区对抗生素的使用情况不一样，所以选择性压力不同，耐药方式和耐药率也有很大不同，且很多耐氟苯尼考的菌株常常表现出对四环素类和喹诺酮类药物等的耐药，呈现多重耐药的特性很值得我们注意。
氟苯尼考的研究进展及临床应用
1995年法国首先上市用氟苯尼考注射剂治疗牛呼吸道疾病商品名nuflor继而拉开了氟苯尼考在欧洲及世界范围广泛上市的帷幕?我国于1999年批准氟苯尼考为国家二类新兽药用于在水产养殖方面治疗鳗鲡爱德华氏病和赤磷病?氟苯尼考药效学11抗菌机理氟苯尼考的作用机理及抗菌谱同氯霉素和甲砜霉素能抑制细菌70s核糖体可50s亚基结合抑制肽酰基转移酶从而抑制肽链的延伸干扰蛋白质的合成4?细菌对氯霉素的耐药机制主要与耐药基因catcmla有关2个耐药基因均位于质粒上与细菌对氟苯尼考的耐药性无直接关系5?maren疗猪大肠杆菌病的药效分析时发现一种flor基因的承载质粒命名为pmbsf1?此质粒是目前分离的携带flor基因的最小质粒它的flor区域与从牛大肠杆菌中分离的不同?12抗菌活性氟苯尼考具有极广的抗菌谱可用于预防和治疗各种细菌性疾病对耐氯霉素和甲砜霉素的细菌仍然敏感如沙门氏菌?大肠杆菌?志贺氏菌?金黄色葡萄球菌?变形杆菌?嗜血杆菌等?研究表明氟苯尼考对各种细菌的最小抑菌浓度mic分别是大肠杆菌31gml?金黄色葡萄球菌31gml?产气荚膜梭菌16gml?禽多杀性巴氏杆菌05gml?嗜水气单胞菌1gml?副溶血弧菌05gml?溶藻弧菌gml?鱼类链球菌4gml?志贺氏菌31gml?猪传染性胸膜肺炎放线杆菌020156gml?牛呼吸道疾病的病原菌05gml1710?13氟苯尼考的联合抗药性为了避免单一用药引起抗药菌株的产生以及增强药物疗效?降低成本等经常会考虑到将氟苯尼考与其他药物联用以考察药物治疗的效果?胡功政等11对氟苯尼考与多西环素联合应用的体外抗菌活性做了研究结果表明氟苯尼考对鸡大肠杆菌等种标准菌株的mic0216gml与氯霉素相似或略低一些比甲砜霉素低12180
氟苯尼考的研究进展
孙继超，陈 晨，张东辉，等．氟苯尼考的研究进展［Ｊ］．江苏农业科学，２０２０，４８（２０）：３１－３６．ｄｏｉ：１０．１５８８９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００２－１３０２．２０２０．２０．００５氟苯尼考的研究进展孙继超，陈 晨，张东辉，张继瑜，周绪正（农业农村部兽用药物创制重点实验室／中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所，甘肃兰州７３００５０） 摘要：氟苯尼考是氯霉素类广谱抗菌化学药物，主要用于敏感细菌所致的家禽、家畜和鱼的细菌性疾病，特别是对呼吸系统感染和肠道感染效果显著。
主要从氟苯尼考的理化性质、临床药效、药物代谢动力学、检测方法等方面的研究进展进行综述，以期为氟苯尼考的开发应用和残留检测提供参考。
关键词：氟苯尼考；理化性质；临床药效；药物代谢动力学；检测方法 中图分类号：Ｓ８５９．１ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００２－１３０２（２０２０）２０－００３１－０６收稿日期：２０２０－０１－１３基金项目：国家科技支撑计划（编号：２０１５ＢＡＤ１１Ｂ０１－０１）；现代农业产业技术体系建设专项（编号：ＣＡＲＳ－３７）。
作者简介：孙继超（１９９３—），男，黑龙江五常人，硕士，主要从事兽医药理与毒理学研究。
Ｅ－ｍａｉｌ：ｃａａｓｓｊｃ＠１６３．ｃｏｍ。
通信作者：周绪正，研究员，主要从事兽医药理与毒理学研究。
Ｅ－ｍａｉｌ：ｚｈｘｕｚｈｅｎｇ＠１６３．ｃｏｍ。
氟苯尼考（ｆｌｏｒｆｅｎｉｃｏｌ）别称为氟甲砜霉素、氟洛芬、氟苯尼考，它的结构如图１所示，化学名称为２，２－二氯－Ｎ－｛（１Ｒ，２Ｓ）－３－氟－１－羟基－１－［４－（甲基磺酰基）丙－２－基］乙基｝乙酰胺，分子式为Ｃ１２Ｈ１４Ｃｌ２ＦＮＯ４Ｓ，分子量为３５８．２２。
氟苯尼考为白色或类白色的结晶性粉末，无臭，在二甲基甲酰胺中极易溶解，在甲醇中可溶解，在冰醋酸中微溶，在水或三氯甲烷中极微溶解，其０．５％水溶液中的ｐＨ值为４．５～６．５［１］。
氟苯尼考是甲砜霉素的３位氟衍生物，属新型酰胺醇类抗生素，其在动物中的代谢产物为氟苯尼考胺、氟苯尼考醇、氟苯尼考草酸铵和单氯氟苯尼考等，其中氟苯尼考胺为最主要的代谢产物，且大部分存在于动物肝脏中。
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的使 用时 间未 超过 １ ２年 ， 其 对肠 球 菌 、 萄球 菌 但 葡 的耐 药率 在 ２ ０ ￣２ ０ ０ １ ０ ９年 间 出现 明显 的上升 趋势 ，
对 该 药未 来 在 我 国 的兽 医 临 床 应 用 会 有 明显 的影
响 ㈣ ］ 。
２０ ０ ４年 Ｓ ｈ ｒ ｃ ｗａｚ等从 １株 缓 慢 葡 萄 球 菌 的 质
球菌 中检 测到 ｆ ｘ ７ ； ｒ ｕ ｉ 在 病 猪 、 场 的 ｅＡ［ Ａ ｇ ｄｎ等 猪 土 壤 、 奶 、 肉 中 的 金 黄 色 葡 萄 球 菌 也 发 现 了 牛 猪
异性 外排 泵或 多 药外排 泵 排 出氟苯 尼考 。特 异性 外 排泵 的底物 范 围较 窄 ， 能 排 出 化学 结 构 相 似 的少 只 数 药物 ； 多药外 排 泵 通 常 可 以 排 出大 量化 学 抗 菌 药 ， 是 氯 霉 素 的 氟化 它 衍生 物 ， 有抗 菌 谱 广 、 收 良好 、 内分 布 广 等 特 具 吸 体 点 ， 兽 医临 床上 主 要 用 于 治疗 牛 、 、 及 鱼 类 的 在 猪 禽 细菌 性疾 病 ， 尤其 用 于防治 猪 的气 喘病 、 传染性 胸 膜 性肺 炎 、 萎缩 性鼻 炎 等有很 好 的疗效 ； 于 防治禽 由 对 大肠 杆 菌 ， 门杆 菌 、 氏杆 菌 等 引 起 的霍 乱 、 鸡 沙 巴 雏 白痢等 也有 明显 效果 。该 药 自 １ ９ ９ ０年 在 日本上 市 ， 目前 已成 为应用 最广 泛 的兽用 抗 生素 之一 。但 随着
用 药 的增 多 ， 临床上 对 氟苯 尼 考 耐 药 的 细 菌也 开 始 出现 ， 临床治 疗 带 来 困难 。氟 苯 尼 考 在 中国批 准 给
在很 多 临床 常见 细菌 或环 境细 菌 中都 曾检 出过 编 码氯 霉 素 类 药 物 特 异 性 外 排 泵 的 基 因 。Ｂ ｔｙ ｕａｅ 等 曾就编码 特 异性外 排 蛋 白的可 移动基 因做过 简短 综 述 ， 中 包 括 氯 霉 素 类 药 物 的 特 异 性 外 排 泵ｌ 。 其 ５ ］ 目前 至少 报道 有 ８组 不 同 的 特 异性 外 排 泵 ： 一 Ｅ １至 Ｅ８ 一 。其 系统 进 化 树 见 图 １ 目前 只 有 Ｅ ３和 Ｅ ４ 。 一 一 组 的外排 泵 能 够 同 时 介 导 氯 霉 素 和 氟 苯 尼 考 的 耐
现 已经 发现 多种 介导 革兰 阴性 菌对 氟苯 尼考 的
区域 ， 同时介 导 氯 霉 素 和 氟苯 尼 考 耐 药 。由于 在 可 ｆ ｘ 基 因上游 存 在 １个 类 似 衰 减 子 的结 构 ， 此 ｅＡ 因 ｆ ｘ 基 因 的 诱 导 表 达 可 通 过 翻 译 衰 竭 来 进 行 调 ｅＡ 节 。 即在 用氯 霉素 或 氟 苯 尼 考诱 导之 后 ， 缓慢 葡 萄 球 菌 对氯 霉素 类药 物 的 ＭＩ Ｃ值 明显 升高 。ｆ ｘ 基 ｅＡ 因是 革 兰 阳性 菌 中发现 的第 １ 可 同时介 导氯 霉 素 个 和 氟苯 尼考耐 药 的 基 因 ， 基 因 与其 他 氯 霉 素 类 药 该
粒 ｐ Ｃ Ｓ 上 发 现 了 １个 新 型 外 排 泵 编 码 基 因 Ｓ Ｆ２
ｆ ｘ ｆ ｒｅ ｉｏ ｅ ｐ ｒｅ ） ｊ 并 将 其 归 入 Ｅ ４族 ｅ Ａ（ｌ ｆｎｃ ｌ ｘ ｏ ｔｒ ＿ ， ｏ ３ 一 群 。Ｆ ｘ 蛋 白 由 ４ ５ 氨 基 酸 组 成 ， １ ｅＡ ７ 个 有 ４个 跨 膜
化 酶 ｃ ｒ 导对 氟苯 尼考 和氯 霉素 耐药 ］ ｆ 介 。 １ 革兰 阳性 菌 ｆ ｘ 基 因的研 究 ｅＡ １ １ ｆ ｘ 外 排 机 制 研 究 概 述 细 菌 可 以 通 过 特 ． ｅ Ａ
１ ２ ｆ ｘ 外 排 机 制 的 流行 情 况 在 缓 慢 葡 萄 球 ． ｅ Ａ 菌 中首次发 现 该 基 因后 ， 后 Ｓ ｈ ｒ 随 ｃ ｗａｚ又从 其 他 种 属 的葡 萄 球 菌 中发 现 该 基 因 。２ ０ ０ ６年 Ｓ ｈ ｒ 等 ｃ ｗａ ｚ 在１ ０株金 黄 色葡 萄球 菌 中检 测 到 ｆ ｃ 其 中 ５株 ｅ Ａ， ｃ 金 黄 色葡 萄球 菌 中还 同时 检 测 到 ｃ ｒ基 因 ； ０ ９ ｆ ２ Ｏ 年及 ２ １ ０ ０年又 先后 在 ２株 耐 甲氧 西林 金 黄 色葡 萄
中 图分 类 号 ：８ ２ ６ ￥ ５．１
文献标识码 ： Ａ
文 章 编 号 ：５ ９６０ （０ １ １－０ ００ ０ ２—０ ５ ２ １ ） １０ ６ —３
氟 苯尼 考是 在 ２ Ｏ世 纪 ８ ０年代 后期 研制 的一种
细胞 代谢 功能 ， 多 药 外排 泵 在 排 出毒 性 化合 物 方 而 面 能发挥 很 大 的作 用 ， 些 时候 也 能 介 导 氟 苯 尼 考 某 从 细菌 中排 出 。
６ ０
中 国兽 医 杂 志 ２ １ 年 （ ４ ０ １ 第 ７卷 ） １ 第 １期
Ｃ ｉｅｅＪ ｕｎｌ ｆＶｅｅｉａｙＭｅ ｉｎ ｈｎ ｓ ｏ ｒａ ｏ ｔｒｎ ｒ ｄｃ ｅ ｉ
革 兰 阳性 细 菌 氟苯 尼 考 耐 药机 制 的研 究进展
王 娟
（ 国 兽 医 药 品 监 察 所 ，北 京 海 淀 １ ０ ８ ） 中 ０ ０ １
物 的外排 泵基 因同 源性 很 低 ， 氨 基 酸 序 列 的 同 源 其 性 仅 为 １ ｏ ９ 。 Ｖ
耐药 机制 ， 目前 已知 的 革 兰 阳性 球 菌 对 氟 苯 尼 考 但 产 生耐 药性 的作 用 机制 仅有 二 种 ： 是 与细 菌 的主 一 动 外排 作用 有关 ， 即新 型 外 排泵 编 码 基 因 ｆ ｘ 其 ｅ Ａ， 编 码特 异性 蛋 白介 导 对 氟 苯 尼考 和 氯 霉 素 耐 药 ， 是 革 兰 阳性菌 中发现 的第 一个 可 同时介 导这 两种 药 的 外 排 蛋 白ｌ ； 是 细 菌 通 过 合 成 ２ ｓｒ ＮＡ 的 甲基 ３ 二 ］ ３ Ｒ