氟苯尼考药理学研究进展
氟苯尼考的药理学特点及研究进展
摘要：氟苯尼考作为一种新型广谱抗菌药，具有吸收好、体内分布广、安全高效等特点，在临床上被广泛应用，主要用于敏感细菌所致的猪、牛、鱼及禽类等感染性疾病的防治。本文对氟苯尼考药代动力学、药效学、不良反应、临床应用等方面进行介绍。
关键词：氟苯尼考 药效学 药代动力学 耐药性 不良反应 临床应用
氟苯尼考( florfenicol) , 又称为氟甲砜霉素, 是由美国先灵--保雅( Schering- Plough) 公司研制开发的一种兽用的氯霉素类广谱抗生素。具有抗菌广谱、吸收好、体内分布广、安全高效等特点，对敏感菌所致的畜禽细菌性疾病治疗效果显著[1]。氯霉素存在严重的致再生障碍性贫血的不良反应，在美国、中国等已禁用于食品动物。作为氯霉素的替代品，避免了再生障碍性贫血不良反应的发生，在安全性和有效性上都明显优于氯霉素和甲砜霉素。且对耐氯霉素及甲砜霉素的细菌如大肠埃希氏菌、克雷白氏杆菌、溶血性巴氏杆菌、多杀性巴氏杆菌、奇异变形杆菌、金黄色葡萄球菌、胸膜肺炎放线杆菌与伤寒沙门氏菌等，氟苯尼考仍然敏感。并且据研究表明，氟苯尼考具有一定的抗炎活性,可以减轻由内毒素导致的炎性反应[2]。因此，在各种动物的疾病防治上，尤其是食品动物，氟苯尼考具有广阔的应用前景。
一、氟苯尼考的名称及结构
氟苯尼考又称氟洛芬，是甲砜霉素的单氟衍生物，所以又俗称氟甲砜霉素。
氟苯尼考的化学名称为D(+)-苏-l-对甲砜基苯基-2-二氯乙酰氨基-3-氟丙醇，分子式为C12H14NO4C12SF，分子量是358.22。化学结构式如下：[3]
二、氟苯尼考的药效学
1.氟苯尼考能与细菌70s核糖体50s亚基紧密结合。降低肽酰基转移酶的活性，从而抑制肽链的延伸，干扰细菌蛋白质的合成。对革兰氏阳性菌和阴性菌都有作用，对阴性菌的作用较阳性菌强[1]。
2.其抗菌谱与氯霉素与甲砜霉素相似，但抗菌活性明显优于两者(MIC均为10倍)，对多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌及支原体等均有作用。其对牛呼吸道病病原菌的MIC50 与MIC90(g/mL)分别为:溶血性巴斯德氏菌0.50，1.00；多杀性巴斯德氏菌0.50,0.50；昏睡嗜血杆菌0.25,0.5。对猪胸膜肺炎放线杆菌的MIC 为0.2 ～ 1.56 g/mL。对耐氯霉素和耐甲砜霉素的痢疾志贺氏菌、伤寒沙门氏菌、克雷伯氏肺炎菌、大肠杆菌及耐氨苄西林流感嗜血杆菌的MIC 均为0.5 g/mL[4]。
三、氟苯尼考的药动学
氟苯尼考内服和肌肉注射吸收迅速,分布广泛，半衰期长，血药浓度高，能较长时间地维持血药浓度生物利用度高达96%。氟苯尼考在动物胃肠道内吸收良好。氟苯尼考在动物体内呈全身性分布，但各组织器官药物浓度不同。血液和肌肉中药物浓度相近，脑中药物浓度较低，这表明分布时存在着血脑屏障。氟苯尼考在动物体内主要经肝、肾代谢,主要代谢产物是Florfenicolamine 和Florfenicolalcohol。氟苯尼考及其代谢物主要经尿和胆汁排泄，仅少量经粪便排出。 [5-7]
1.猪按5 mg/kg经胃管灌喂该药后1 h, 血药浓度即达2.25 g/mL，是甲砜霉素的3 倍多；鱼经口投药(氟苯尼考给药剂量为10mg/kg) 后3 h，所有组织器官中有很高浓度氟苯尼考，到给药后10.3 h，血药浓度达到峰值4.0 g/mL。鱼、鸡、马和牛静脉注射的半衰期分别为12.2 h、173 min、1.8 ± 0.9 h 和159 min。
2.氟苯尼考在鸡体内吸收好,分布快,消除也快。静注、肌注后曲线下面积AUC
与剂量呈比例关系,各参数无剂量依赖性[8]。
3.氟苯尼考在家兔体内主要药动学特征为: 内服吸收迅速、分布快而广、消除较快; 肌注吸收速度显著慢于内服, 分布广泛, 消除也较快[9]。
四、氟苯尼考的临床应用
由于氟苯尼考的抗菌谱广及无潜在性致再生障碍性贫血等优点，近年来被广泛应用于畜牧生产和水产养殖中。主要用于畜禽的细菌性疾病和霉形体, 尤以对呼吸系统感染和消化道感染疗效显著。
畜：猪气喘病、脑膜炎、猪水肿病、链球菌病、猪肺疫、猪丹毒、萎缩性鼻炎、副伤寒、仔猪黄白痢、传染性胸膜肺炎、乳腺炎、无孚综合症等。
禽：细菌性慢性呼吸道疾病、鸭传染性浆膜炎、霍乱、大肠杆菌病及沙门氏菌病等。
现将其主要的应用范围简要总结如下[10-11]。
五、用法、用量
1.猪禽用粉剂拌料, 每吨饲料加人10%氟苯尼考粉剂800克, 1日2次, 连用
3-5天, 预防量减半。
2.注射每千克体重20毫克, 肌肉或皮下注射, 如5%的注射剂, 每千克体重注射0.4毫升,2天1次, 连用2次。
3.也可用5%的水剂饮水, 100毫升加水50-100千克, 搅拌均匀后自由饮用,
连用3天。
4.特别适用于雏禽前期预防, 显著提高成活率, 用药期间只以含此药品的饮水作为禽的唯一水源。
5.氟苯尼考的停药期为28天[12]。
六、氟苯尼考的耐药性
氟苯尼考由于其广谱、高效的特性而广泛使用于兽医临床。然而由于临床使用不当,其耐药菌株的发生率逐年上升,最近几年氟苯尼考在不少菌群中出现的耐药性问题已引起了人们的高度重视,相关的研究报道也不断出现。
1996 年Kim 等首次从鱼的巴氏杆菌多重耐药R 质粒中发现耐氟苯尼考的基因, 并将其定名为pp-flo。对该基因克隆测序结果表明, pp-flo基因定位在R 质粒中编码磺胺药耐药基因的下游区,序列分析表明该基因与非酶介导的氟苯尼考耐药基因(anlA )有47.4%的同源性。
随后又相继从沙门氏菌、大肠杆菌和葡萄球菌属中克隆到氟苯尼考耐药基因flor、cfr和fexA[12-13]。
七、氟苯尼考的不良反应
氯霉素影响骨髓造血功能主要表现在两方面:①造成可逆性的血细胞再生抑制, 这种现象与剂量和疗程有关, 停药后较易恢复。②导致不可逆的骨髓再生障碍性贫血, 此现象与剂量大小无关。
己经证明, 氯霉素分子结构中硝基的还原产物是导致这种现象的主要原因。据不完全统计, 氯霉素引起再生障碍性贫血的发生机率为二万分之一至十万分之一。甲砜霉素分子结构中用甲砜基取代了氯霉素芳香苯环上的硝基, 而不表现再生障碍性贫血。氟苯尼考是甲砜霉素的衍生物, 分子结构中没有硝基, 所以不引起再生障碍性贫血, 使用安全。但氟苯尼考的繁殖毒性试验表明, 该药具有胚胎毒性,能使F1 代雄鼠附睾重量明显减轻, 从而使F2 代幼仔的哺乳指标和存活率均降低, 因此建议妊娠动物禁用[6]。
八、注意事项
①氟苯尼考注射剂低温出现沉淀现象，经加热溶解后使用不影响疗效；
②此药不良反应少，注射用药后有时出现肛门周围发痒，稍后迅速消失；
②偶见有消化不良反应、食欲不振、腹泻及注射部位可出现炎症等；
④本药不宜与磺胺嘧啶、红霉素、林可霉素、四环素、氟喹诺酮类、β-内酰胺类药物混用；
⑤哺乳期和孕期的母牛慎用；
⑥在患病畜禽体温较高时，可配合解热镇痛药物使用，效果更佳[12]。
九、研究现状
氟苯尼考凭借其吸收好、安全, 在规定休药期停药无残留，能保证人、畜安全药物的安全范围大, 用推荐剂量的十倍, 不会产生不良反应和中毒, 不与人类形成交叉耐药性, 对环境无任何危害等特点被广泛应用于水产及畜牧业。
从目前报道的对其耐药性的研究情况看，对分离的耐药株的确认还缺乏一套可靠、统一的标准，耐药基因的分子遗传背景及流行病学特征、基因的精确定位和分型方法均有待探讨[14-16]。
因此, 氟苯尼考的研制与生产, 不仅丰富了国内抗菌剂的种类,也是对水产养殖业和畜牧业的一大贡献。
参考文献
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florfenicol[J].FEMS Microbiology Reviews, 2004, 28: 519-542.
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[8]胡顶飞,沈建忠,吴先爱 氟苯尼考静注及肌注在鸡体内药代动力学研究
畜牧兽医学报,2002 ,33 (4)。
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中国兽医学报 2008年2月第28卷第2期。
[10]潘红艳，宫智勇 氟苯尼考的研究进展及临床应用 湖北农业科学 2011年1月 第50卷第2期。
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[12]姚纪元，栾维民，姜怀志 氟苯尼考临床应用的研究进展 吉林畜牧兽医
2007.4:13-15。
[13]王庆福 氟苯尼考残留对细菌耐药性的影响。
[14]谢恺舟,姚宜林,李洋静,徐东,陈书琴,裴燕,谢星 高效液相色谱荧光检测法同时检测鸡肉中氟苯尼考及氟苯尼考胺残留 中国兽医学报 2010年4月第30卷第4期。
氟苯尼考的药理作用及在兽医临床上的应用
氟苯尼考的药理作用及在兽医临床上的应用
杨成勇;杨信忠;许英民
【期刊名称】《养殖技术顾问》
【年(卷),期】2004(000)004
【摘 要】氟苯尼考(norfenicol)又名氟甲砜霉素，主要成分及化学名称：氟苯尼考[R-(R*，R*)]，-2．2-二氯-N-[1-(氟甲基)，-2羟]-2-[4-(甲基磺酰)苯基]乙基-乙酰胺，C12H14FCl2NO4S，是新一代氯霉素类动物专用广谱抗生素，具有抗菌广谱、吸收好、体内分布广、安全高效等特点，对敏感菌所致的畜禽细菌性疾病治疗效果显著。氟苯尼考已在亚洲、欧洲、美洲的20多个国家上市，目前，国内已有厂家生产并应用在兽医临床上。由于氯霉素有严重的致再生障碍性贫血的不良反应，国家已禁止用于食品动物。因此，在动物疾病的防治上，尤其是食品动物，氟苯尼考具有广阔的应用前景。
【总页数】1页(P38)
【作 者】杨成勇;杨信忠;许英民
【作者单位】黑龙江省铁力市畜牧局,152500;黑龙江省铁力市畜牧局,152500;黑龙江省铁力市172信箱,152500
【正文语种】中 文
【中图分类】S85
【相关文献】 1.氟苯尼考在兽医临床上的应用 [J], 吕惠序
2.替米考星注射液和氟苯尼考粉在兽医临床上的应用研究 [J], 毛成荣;阿继春;张玉
3.氟苯尼考在兽医临床上的应用 [J], 吕惠序
4.氟苯尼考在兽医临床上的应用 [J], 郑家和
5.氟苯尼考制剂在兽医临床上的研究与应用 [J], 刘强
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氟苯尼考给药剂量和安全性的探讨
本栏目着重介绍国內外兽药
（包括中药、西药、生物制品等｝
的研究开发、发展动态、存在
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迎来稿。
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氟苯尼考给药剂量和安全性的探讨
氟苯尼考广泛用于猪病防治，产品种类众多，标签规定剂量差异悬殊，常令人困惑遥本文梳理现有的氟苯尼考
各类产品和规定用药剂量，归纳氟苯尼考的药理和毒理学性质，提出氟苯尼考的建议用量和安全性建议，供使用者
参考。
-、氟苯尼考的制剂类型和标签用量
目前在我国市场上用于猪的氟苯尼考产品主要有三种类型，各标签规定剂量见下表1
遥
表1我国氟苯尼考制剂的标签用量
剂型含量规格标签规定剂量氟苯尼考用
量，g/T饲料
预混剂
2% （进口，国
产）每吨饲料添加本品l-2kg,至少连用7天，
或遵医嘱。20-40
粉剂
10%； 20%
（国产）以20%氟苯尼考计，每kg体重，猪0.1-
0.15g, 一日两次，连用3-5日。400-800*
注射剂
30% （进口）每10kg体重，猪0.5ml,间隔48小时给药
一次，连用2次。
15%： 30%
（国产）以30%注射液计，每kg体重，猪0.067ml,
间隔48小时给药1次，连用2次。
*
:计算依据
（1
） 生长猪:按50kg
体重，日采食量2.5kg
。则每吨饲料需加氟苯尼考0.1g x50x 20%/2.5kg = 400g/T
（2
） 母猪:按200kg
体重，日采食量5.0kg
遥则每吨饲料需加氟苯尼考0.1g x 200 x 20%/5.0kg= 800g/T
从上表可见，氟苯尼考预混剂和粉剂的标签用量差别很大，达到20-40
倍之多遥同一种有效成分，为何差异如
此之大？
二、氟苯尼考的用量
编辑部电话：
*************
业务微信
131****1261编辑微信
alili108913兽
药
研
发
诃氟苯尼考抗菌谱广，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、梭杆菌均有效，在猪场使用非常普遍。
氟苯尼考在动物疾病治疗上的应用
氟苯尼考在动物疾病治疗上的应用
氟苯尼考（Florfenicol）为氯霉素第三代产品。由于氯霉素具有严重的导致再生障碍性贫血和免疫抑制等不良反应，故在食品动物生产中禁止使用[1]。
经研究证明：氯霉素化学结构中引起再生障碍性贫血的主要基团是芳香环上的对位硝基。而氟苯尼考则是以CH3SO4 取代了NO2基团，使化学结构发生了改变，故用于动物体内不产生再生障碍性贫血的不良反应。这是于上世纪八十年代后期成功研制的一种新的兽医专用氯霉素类的广谱抗菌药，1990年首次在日本上市，1993年挪威批准该药治疗鲑的疖病，1995年法国、英国、奥地利、墨西哥及西班牙批准用于治疗牛呼吸系统细菌性疾病。在日本和墨西哥还批准用作猪的饲料添加剂，预防和治疗猪的细菌性疾病（邱银生等，1996）。目前在亚洲、欧洲、美洲的2 0多个国家上市，我国也已通过了该药的审批。被批准临床用于鱼类、牛、猪等动物的细菌性疾病。氟苯尼考是新一代氯霉素类动物专用广谱抗生素，具有抗菌广谱、吸收好、体内分布广、安全高效等特点，对敏感菌所致的畜禽细菌性疾病治疗效果显著。由于氯霉素具有严重的致再生障碍性贫血的不良反应，国家已禁止用于食品动物。因此，在动物疾病防治上，尤其是食品动物氟苯尼考具有广阔的应用前景。[2]
1 氟苯尼考抗菌特性
氟苯尼考是一种氯霉素类的兽用广谱抗菌药，抗菌活性高于氯霉素及甲砜霉素，尤其对一些耐氯霉素及甲砜霉素的细菌仍然表现出较高的抗菌活性[3]。其抗菌特性如下：
（1）具有极广的抗菌谱，对革兰氏阳性菌及阴性菌皆有强大的杀灭作用，对厌氧革兰氏阳性菌及阴性螺旋体，立克次氏体，阿米巴原虫等均有较强的抗菌作用。 （2）体内外试验表明，其抗菌活性明显优于当前的抗菌药，如：氯霉素、甲砜霉素、土霉素、四环素及氨苄青霉素以及目前广泛应用的喹诺酮类药物。
（3）速效，氟苯尼考肌注1h后血液中可达治疗浓度，1.5－3h即可达药峰浓度；长效，一次用药有效血药浓度可维持20h以上。
氟苯尼考检测技术研究进展
动物医学进展，２０１ｌ，３２（９）：８９—９３ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ
氟苯尼考检测技术研究进展
李 艺，李孝文，孙志良 （湖南农业大学动物医学院，湖南长沙４１００２８））
摘 要：氟苯尼考（ＦＦ）是兽医专用酰胺醇类广谱抗菌药物，具有安全高效、体内分布广等特点，在兽医
临床上应用广泛。随着研究深入，氟苯尼考的检测手段从复杂、繁琐的电位法，发展到了简便、快速的、智能 的色谱法；同时，各种先进检测技术的联用手段也得到了研究者的广泛应用，如色谱与质谱联用技术、毛细管 电泳技术等，这些方法具有定性定量准确、抗干扰能力强、选择性好等特点。论文综述了氟苯尼考的检测技
术及应用情况，为发展操作简便、成本合理、灵敏度高的氟苯尼考检测技术提供参考，并对其检测新策略进
行了展望。 关键词：氟苯尼考；检测技术；进展
中图分类号：￥８５９．７ 文献标识码：Ａ
氟苯尼考（ｆｌｏｒｆｅｎｉｃｏｌ，ＦＦ）又称氟甲砜霉素，分 子式为Ｃ 。Ｈ Ｃ１ ＦＮＯ Ｓ，化学名为［Ｒ一（Ｒ＊，Ｓ＊）］一
２，２一二氯一Ｎ一［１一氟甲基一２一羟基一２一（４－甲基磺酰）苯
基］乙基乙酰胺。氟苯尼考在结构上以一ＣＨ。一ＳＯｚ基 团取代了一Ｎ０ 基团，具有抗菌谱广、体内分布广、安 全高效等特点，用药后基本没有再生障碍性贫血的
不良反应［１］。但是由于氟苯尼考难溶于水，往往不 文章编号：１０ｏ７—５Ｏ３８（２Ｏｌ１）０９－００８９－０５
能充分发挥其药效，生物利用度较低。随着药剂学 的发展，许多氟苯尼考新制剂已研制开发出来，如氟 苯尼考微球囊制剂［２］，氟苯尼考长效混悬注射液Ｄ］，
氟苯尼考微乳Ｈ 等，提高了药物的组织选择性，提高 了生物利用度，这些新剂型的药物减少了用药剂量，
降低了毒副作用，减少氟苯尼考的残留。因此，发展
准确可靠地用于氟苯尼考原料和制剂的含量测定、
收稿日期：２０１卜Ｏ４一Ｏ１ 基金项目：湖南农业大学青年基金项目（１０ＱＮ２９） 作者简介：李 艺（１９７９一），女，湖南涟源人，硕士研究生，主要从事兽医药理学与制剂学研究。＊通讯作者
氟苯尼1
氟苯尼考(florfenicol),又称氟甲砜霉素,是一种新型广谱高效抗菌药物,自20世纪90年代初开始应用于水产养殖.1990年氟苯尼考首次在日本上市用于治疗黄尾(鱼师)(Seriola
lalandei)、真鲷(Pagrosomus major)、银大马哈鱼(Oncorhynchus kisutch)、日本竹 (荚)鱼(Trachurus japonicus)、虹鳟(Oncorhynchus mykiss)、香鱼(Plecoglossus altivelis)、罗非鱼和鳗鱼等的假结核性巴氏杆菌病(pasteurellosis)和链球菌病(streptococcosis),随后,韩国、挪威、智利、加拿大、英国等分别上市用于治疗专门疾病.中国1999年批准氟苯考尼为国家二类新兽药,在水产养殖上可用于治疗鳗鲡爱德华氏病和赤鳍病.本研究从氟苯尼考抗菌活性与药效学、药代动力学、毒理学、以及药物残留、耐药性等方面探讨其用于水产养殖病害防治的安全性,旨为该药在中国水产养殖中的科学合理应用提供理论参考.
氯霉素、甲砜霉素及氟苯尼考均属于氯霉素类抗生素。氯霉素作为一线抗菌药在兽医临床上应用多年，对畜禽的许多细菌性疾病有优良的疗效。但由于氯霉素的诸多严重不良反应以及细菌易产生耐药性的问题，限制了它在临床上的应用。目前许多国家已禁止氯霉素在动物疾病防治上的使用，尤其是食品动物，如美国FDA。中国加入WTO以后，畜牧养殖业为了与国际接轨，在畜禽用药上必将严格规范，许多目前仍然在使用的药物将限制或禁止使用，氯霉素是其中之一。而甲砜霉素由于有较强的免疫抑制作用，也不宜在兽医临床上使用。
氟苯尼考又称氟甲砜霉素，是由美国Schering—Ploughg公司开发的新一代动物专用氯霉素类抗生素，具有抗菌谱广、抗菌活性强、吸收良好、体内分布广泛和不良反应小等优点。由于它克服了氯霉素的毒副作用、药物残留及细菌易产生耐药性的问题，氟苯尼考完全有理由取代氯霉素，在畜禽疾病及鱼病防治方面广泛应用。从九十年代开始，该药已陆续在日本、美国、法国、英国、墨西哥及西班牙等国家上市，主要用于防治鱼类、牛、猪及家禽的细菌性疾病，还可用作饲料添加剂。目前该药已经通过我国有关部门审批，在我国畜禽养殖业广泛使用。
2011.10.11氟苯尼考基本情况
氟苯尼考
氟苯尼考（FlorFenicol），又称氟甲砜霉素，是氯霉素类广谱抗菌药物中甲砜霉素的3 位氟衍生物。氟苯尼考是美国先灵-葆雅（Schering-Plough）公司于1988 年成功研制的一种新型兽医专用氯霉素类广谱抗菌药；1990 年首次在日本上市，用于水产养殖业，商品名为Aguafen，同年在韩国上市；1993 年挪威批准该药用于治疗鱼类疾病；1995 年法国、英国、奥地利、墨西哥及西班牙批准该药用于治疗牛呼吸系统细菌性疾病，商品名为Nufloro；1996
年美国FDA 注册登记，批准氟苯尼考注射液用于治疗牛呼吸系统疾病；在日本和墨西哥，该药还被批准用作猪饲料添加剂，商品名分别为Florocol 和Nuflor。
结构式：
合成路线：
1 的合成路线报道很多， 上图中由2 →3 → 4 → 1 的路线较好： 用甲砜霉素中间体
的还原产物( 1R,2R) -2- 氨基-1-[ 4-( 甲磺酰基) 苯基] -1,3- 丙二醇(2) 经二氯乙腈选择性闭环保护得(4R,5R) -2-( 二氯甲基) -4,5- 二氢-5-[4-( 甲磺酰基) 苯基] -4- 噁唑甲醇(3)，再经Ishikawa 试剂[N,N- 二乙基-1,1,1,2,3,3- 六氟丙胺和N,N- 二乙基-(E)- 五氟丙烯胺的混合物]在无水条件下加压氟化得(4R,5R) -2-( 二氯甲基) -4- 氟甲基-4,5-二氢-5-[ 4-( 甲磺酰基) 苯基] 噁唑( 4)，最后在乙酸钾存在下水解开环得1，总收率为65％。柯保桂等对该路线进行了中试放大和优化，在闭环时将浓硫酸改为盐酸，总收率约67％。此法缺点在于闭环时用到价格较高且剧毒的二氯乙腈，收率较低；氟化需用Ishikawa 试剂，对设备有强腐蚀性，且需高温高压。
以2 盐酸盐为原料， 按上图中2 →5 → [6] → 7 → 1 的路线制得1：用丙酮为环合剂保护2 的氨基和苄位羟基，进而以乙酰氯将氨基进行乙酰化保护，得到(4R,5R)-3- 乙酰基-2,2- 二甲基-4- 羟甲基-5-[4-( 甲磺酰基) 苯基] 噁唑烷(5)；氟化得到的(4R,5R) -3- 乙酰基-2,2- 二甲基-4- 氟甲基-5-[ 4-( 甲磺酰基) 苯基] 噁唑烷( 6) 无需纯化，直接水解得(1R,2S)-1-[4-( 甲磺酰基) 苯基]-2-氨基-3- 氟-1- 丙醇(7)，再与二氯乙酸甲酯反应得1，总收率约40％。用上图中2 → 5 → [ 6] → 7 → 1 工艺制得1：制备5时，用丙酮缩二甲醇作环合剂，1,2- 二氯乙烷为溶剂，在对甲苯磺酸催化下加热回流，反应更易进行；继而以乙酐代替乙酰氯，可提高氨基酰化的选择性，5 的收率为89％。全氟丁基磺酰氟(PBSF) 与三乙胺⋅ 三( 氟化氢) 复合物(TEA⋅3HF) 联用可在温和条件下将脂肪醇转化成相应的氟化物。PBSF 已有商品供应，对湿度稳定，对硅酸盐材料无腐蚀性；而TEA⋅3HF 易制备，酸性弱且无腐蚀性。采用PBSF-TEA·3HF 复合氟化剂，室温下将5 转化得6，无需纯化，直接以酸水解除去保护基，再碱化制得7，氟化水解两步收率为92％。纯化1 时改为在适量甲苯中加热，冷却后过滤即可，纯度99.2％，收率90％。总收率为73.6％，可用于放大制备。
氟苯尼考的研究进展及应用
氟苯尼考的研究进展及应用
刘耀川;赵刚;刘军骅;朱江巍;徐宁;宋大贺;冯大兴;李树博
【期刊名称】《现代畜牧兽医》
【年(卷),期】2011(000)002
【总页数】3页(P44-46)
【作 者】刘耀川;赵刚;刘军骅;朱江巍;徐宁;宋大贺;冯大兴;李树博
【作者单位】辽宁省重大动物疫病应急中心,辽宁,沈阳,110161;辽宁省重大动物疫病应急中心,辽宁,沈阳,110161;辽宁省重大动物疫病应急中心,辽宁,沈阳,110161;辽宁省重大动物疫病应急中心,辽宁,沈阳,110161;辽宁省重大动物疫病应急中心,辽宁,沈阳,110161;大连机场出入境检验检疫局,辽宁,大连,116033;辽宁省畜产品安全监察所,辽宁,沈阳,110003;辽宁省动物疫病预防控制中心,辽宁,沈阳,110164
【正文语种】中 文
【中图分类】S859.79
氟苯尼考（FlorFenicol），又称氟甲砜霉素，是氯霉素类广谱抗菌药物中甲砜霉素的3位氟衍生物。氟苯尼考是美国先灵-葆雅（Schering-Plough）公司于1988年成功研制的一种新型兽医专用氯霉素类广谱抗菌药；1990年首次在日本上市，用于水产养殖业，商品名为Aguafen，同年在韩国上市；1993年挪威批准该药用于治疗鱼类疾病；1995年法国、英国、奥地利、墨西哥及西班牙批准该药用于治疗牛呼吸系统细菌性疾病，商品名为Nufloro；1996年美国FDA注册登记，批准氟苯尼考注射液用于治疗牛呼吸系统疾病；在日本和墨西哥，该药还被批准用作猪饲料添加剂，商品名分别为Florocol和Nuflor[1]。
1 理化性质
氟苯尼考为白色、类白色的结晶性粉末，无臭。在二甲基甲酰胺中极易溶解，在甲醇中溶解，在冰醋酸中略溶，在水或氯仿中极微溶解。0.5%水溶液pH为4.5～6.5[2]。
2 药理学作用
2.1 药动学 内服和肌注吸收迅速，分布广泛，半衰期长，血药浓度高，可维持20
水溶氟苯尼考的研究
水溶氟苯尼考的研究
作者：刘红亮
来源：《兽医导刊》 2017年第10期
氟甲砜霉素（Florfenicol） 又名氟苯尼考，是新一代氯霉素类动物专用广谱抗生素，具有抗菌谱广、吸收快、体内分布广、半衰期长，能维持较长时间上的有效血药浓度等特点。对敏感菌所致的动物疾病疗效显著，是治疗伤寒杆菌、副伤寒杆菌、沙门杆菌引起的各种感染的首选药，该药目前已在20 多个国家上市。
我国于1999 年批准上市，主要用于敏感细菌所致的猪、鸡及鱼的细菌性疾病的防治。市场销售的主要氟苯尼考制剂有注射剂、可溶性粉剂、溶液剂和预混剂等4 种剂型。不同制剂的应用目的各异，疗效也有一定差异。氟苯尼考预混剂、可溶性粉剂和注射剂对鸡大肠杆菌病的有效率分别为70%、90% 和93.3%，氟苯尼考饮水剂和注射剂可有效控制重症大肠杆菌病，预混剂可作为预防用药或早期轻度感染的治疗。可见，氟苯尼考的水溶性会影响其生物利用度。科研人员从溶剂入手，研制很多氟苯尼考注射剂及口服溶剂。这虽在一定程度上改善了其水溶性，但在使用中仍存在一些问题。如溶解过程中若有水存在， 氟苯尼考将会析出， 溶液变混浊；低温下溶解速度较慢或已配好的溶液有氟苯尼考沉淀；用有机溶剂助溶的氟苯尼考溶液对肌肉、胃肠道有刺激性；使用时因析出造成饮水器阻塞等这些问题，都会限制氟苯尼考的应用和推广。目前常用有机溶剂配制注射液或溶液，常引起局部刺激及毒性反应；有机溶剂的添加还提高制剂成本，给养殖户增加了经济负担。
鉴于上述原因，开发性能优良的水溶性氟苯尼考一直是兽药领域研究的热点。下面就目前国内外水溶性氟苯尼考制备方法进行综述。
一、物理方法
1. 包合法。包合法系指一种药物分子被包藏于另一分子的空穴结构内形成包合物，提高药物的溶解性和稳定性。魏小藏等采用饱和溶液法制备了氟苯尼考-β- 环糊精包合物，使氟苯尼考在水中的溶解度由1.41 mg/ml 增加到9.32 mg/ml，氟苯尼考在水中的溶解度大幅提高。邓利斌等将其制备成氟苯尼考-2-羟丙基-β- 环糊精包合物，使氟苯尼考的溶解度增加了35.6
氟苯尼考的作用机理及其临床应用
氟苯尼考的作用机理及其临床应用
高婷;刘晓强
【期刊名称】《现代畜牧兽医》
【年(卷),期】2013(000)004
【总页数】3页(P60-62)
【作 者】高婷;刘晓强
【作者单位】西北农林科技大学,陕西西安712100
【正文语种】中 文
【中图分类】S852.61
1 概述
氟苯尼考（Florfenicol），又名氟洛芬、氟苯尼考、氟甲砜霉素，化学名称：D（+）-苏-1-对甲砜基苯基-2-二氯乙酰氨基-3-氟丙醇，是八十年代后期成功研制的一种新的兽医专用氯霉素类的化学合成广谱抗菌药物，是白色、类白色的结晶性粉末，无臭。在二甲基甲酰胺中极易溶解，在甲醇中溶解，在冰醋酸中略溶，在水或氯仿中极微溶解。0.5%水溶液pH值为4.5～6.5[1-2]。
图1 氯霉素、甲砜霉素和氟苯尼考的化学结构图
2 作用机理
氟苯尼考属广谱抑菌性抗生素，是甲砜霉素（Thi-amphenicol）的单氟衍生物，是氯霉素的结构同系物，作用机理及抗菌谱同甲砜霉素和氯霉素（Chloramphenicol），三者结构见图1。通过脂溶性可弥散进入细菌细胞内，主要作用于细菌70s核糖体的50s亚基，能抑制细菌70s核糖体，与50s亚基结合，抑制肽酰基转移酶，从而抑制肽链的延伸，使肽酶的增长受阻，抑制了肽链的形成，从而阻止细菌蛋白质的合成，因而对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有抑制作用，达到抗菌目的。氟苯尼考抗菌谱广，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌及支原体均有强效。敏感菌包括牛、猪的嗜血杆菌、痢疾志贺氏菌、沙门氏菌、大肠杆菌、肺炎球菌、流感杆菌、链球菌、金黄色葡萄球菌、衣原体、钩端螺旋体，立克次氏体等。口服吸收迅速，分布广泛，半衰期长，血药浓度高，血药维持时间长。甲砜霉素和氯霉素耐药菌菌株通常会产生质粒中介的乙酰转移酶（Acetyltransferase），该酶能够使甲砜霉素和氯霉素的α-甲基位上的-OH发生乙酰化应，并因此失去药理活性。而氟苯尼考在结构上则因氯霉素、甲砜霉素中丙烷链3碳位置上的-OH被-F取代，阻止了细菌乙酰转移酶在此位置上的乙酰化作用，故不会受乙酰转移酶的破坏的影响而被灭活，而乙酰转移酶又与细菌经质粒介导的对氯霉素、甲砜霉素的耐药性有关，因此氟苯尼考不会产生类似氯霉素、甲砜霉素质粒介导的耐药性，而对许多甲砜霉素和氯霉素耐药菌株仍旧敏感。
水溶性氟苯尼考制备研究进展
《上海畜牧兽医通讯》２０１２年第４期 ・ １３ ・
水溶性氟苯尼考制备研究进展
林渝宁 王晓中 王建华
（重庆市畜牧科学院重庆荣昌４０２４６０）
【摘要】氟苯尼考作为一种新型广谱、高效的兽用抗菌药，临床应用广泛。但由于氟苯尼考水溶性差，市场上的
产品多为有机溶媒溶剂而使其投药途径受到很大限制，因此开发水溶性氟苯尼考一直是兽药领域研究的热点。采
用助溶剂、包合等物理方法和药物前体理论下的结构修饰性化学方法，是提高氟苯尼考水溶性主要方法。本文在评
述氟苯尼考合成技术的基础上，对目前广泛应用的提高其水溶解性的物理和化学方法进行了归纳和总结。
关键词：氟苯尼考；合成；手性；制剂
１ 前言
氟苯尼考（Ｆｌｏｒｆｅｎｉｃｏ１）又称氟甲砜霉素、氯砜尼可，化
学名称为［Ｒ一（Ｒ’，Ｓ’）］一２，２－二氯Ｎ一［１一氟甲基一２一羟基一２一（４一
甲基磺酰）苯基］乙基乙酰胺（结构如图１），是由美国Ｓｃｈｅｒ—
ｉｎｇ—Ｐｌｏｕｇｈ公司于２０世纪７Ｏ年代末，为寻求更好的氯霉素
类衍生物所研制开发的产品，它的结构与氯霉素和甲砜霉素
相似，属甲砜霉素的单氟衍生物。１９９６年通过美国ＦＤＡ注
册登记，其作用机理与氯霉素相似，能与细菌７０Ｓ核糖体的
５０Ｓ亚基结合，阻断肽酰基转移，抑制肽链延伸，干扰细菌蛋
白质合成而产生抗菌作用。属广谱速效抑菌剂，耐药性与药
物残留低，抗菌谱与抗菌活性优于氯霉素与甲砜霉素，对耐
氯霉素及甲砜霉素的细菌仍有抗菌活性，如大肠杆菌、伤寒
沙门氏菌等，其抗菌能力可达甲砜霉素的１０倍之多，是目前
市场广泛接受的广谱、高效兽用抗菌药。
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图１氟苯尼考结构式
由于氟苯尼考在水中微溶，使其剂型选择较为局限，临
床应用不便。众所周知，在评价药物制剂生物利用度时存在
、
【１ ａ 三个基本参数：Ｔｍ、Ｃｍ和ＡｕＣ。Ｔｍ体现药物的吸收速
度，ＡＵＣ和Ｃｍ体现药物的吸收量，无论是吸收速度还是吸