L-FABP在肾脏疾病中的研究进展
脂联素与肾脏疾病关系研究进展
脂联素与肾脏疾病关系研究进展近年来研究表明，脂肪组织可以产生和释放某些多肽激素、细胞因子和生长因子，其中包括脂联索(ADPN)，它具有增加胰岛素敏感性、抗感染、抗动脉粥样硬化、降低血脂等作用，与肥胖、糖尿病、冠心病等的关系密切。
慢性肾脏疾病患者脂代谢异常和心血管事件的发生率明显高于正常人群，因此，脂联素与肾脏疾病的关系也很密切。
笔者就近年来有关脂联素的结构、功能以及与肾脏疾病关系的研究进展作一综述。
1 脂联素的理化性质1.1 脂联素的发现脂联素首先由Scheror等于1995年在小鼠的3T32L1脂肪细胞系中分离克隆出来，命名为脂肪细胞补体相关蛋白(Adipoeyte-complement related protein 0f 30KDa，ACRP30)。
此后人们又进行了多次研究，通过不同的方法克隆出该物质，并命名为GBP28、AdipoQ等。
Arita等于1999年将其命名为脂联素，并建立了测定人血浆脂联素浓度的方法。
1.2 脂联素的结构脂联素有位于染色体3q27的apMl基因编码，相对分子质量约3×10’，具有244个氨基酸，在结构上与胶原Ⅷ、x、Clq同源，在其N末端有一段短信号肽，随后是一段高度变化的区域，一个胶原蛋白样结构，在羧基末端是Clq样球蛋白结构。
同时研究发现脂联素具有Ad―ipo Rl和Adipo R2两类受体基因，Adipo R1 mRNA在骨骼肌含量最为丰富，Adipo R2 mRNA主要在肝脏表达。
2004年，Hug等又发现了ADPN的第3个受体T-钙粘蛋白(T-cad)，为脂联素三聚体的受体，它是信号受体的共同受体和脂联素转运代谢信号。
1.3 脂联素的生理功能目前对ADPN的生理作用并不完全明确，但有资料表明，ADPN通过抗动脉粥样硬化、抗感染、拮抗胰岛素敏感化、抗氧化等途径对内皮具有保护功能。
1.3.1 抗动脉粥样硬化目前认为动脉粥样硬化是一种炎症反应，由多种因素共同作用，首先是病变处于平滑肌细胞、巨噬细胞及T淋巴细胞的聚集;其次是包括胶原、弹性纤维及蛋白质多糖等结缔组织基质和平滑肌细胞的增生;第三是脂质，其中主要含胆固醇结晶及游离胆固醇和结缔组织。
线粒体脂肪酸β氧化缺陷在慢性肾脏病肾小管损伤发病和治疗中的研究进展
线粒体脂肪酸β氧化缺陷在慢性肾脏病肾小管损伤发病和治疗中的研究进展刘静，江蕾，曹红娣南京医科大学第二附属医院肾脏病中心，南京210003摘要：肾脏是体内具有高代谢率的器官之一，能量代谢是维持肾单位不同细胞结构和功能的基础。
应激环境中近端小管上皮细胞更容易发生代谢重编程，由于缺氧、线粒体功能障碍和营养感知通路紊乱，肾小管上皮细胞的代谢过程从脂肪酸β氧化（FAO）转变为糖酵解。
尽管糖酵解增强可弥补能量消耗，但持续的FAO受抑和糖酵解增强可引起炎症、脂质堆积和纤维化。
早期改善线粒体功能和恢复FAO对于延缓慢性肾脏病进展有重要价值。
关键词：慢性肾脏病；肾小管损伤；能量代谢；脂肪酸氧化；脂质堆积doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2024.04.022中图分类号：R692.6 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2024）04-0092-04肾脏作为体内具有高代谢率的器官之一，任何原因导致的肾脏结构和功能损伤均伴有能量代谢异常，可导致细胞缺氧、线粒体功能障碍和氧化磷酸化受损。
脂肪酸是肾小管上皮细胞（TECs）中产生能量代谢途径的基本底物。
脂肪酸β氧化（FAO）是维持肾小管结构和功能的关键能量代谢方式。
胞外脂肪酸以白蛋白相关的内吞或CD36分子介导的转运进入细胞，胞内甘油三酯经脂肪酶催化和胞膜磷脂经磷脂酶A2（PLA2）催化可产生脂肪酸，经肉碱棕榈酰基转移酶1（CPT1）和CPT2的肉碱穿梭机制，以脂酰辅酶A的形式转运至线粒体，继之进行β氧化，经脱氢、氧化等步骤生成乙酰辅酶A进入三羧酸循环。
此过程受过氧化物酶体增殖激活受体（PPARα）和固醇调节元件结合蛋白（SREBP）的转录调控［1］。
SREBP主要促进脂肪酸、磷脂和甘油三酯的合成。
PPARα的调控范围较广，涉及几乎所有的脂肪酸转运和β氧化的酶。
生理状态下，脂肪酸的摄取、氧化和合成呈现动态平衡从而避免细胞内脂质的堆积。
正常分化细胞主要依赖线粒体氧化磷酸化供能，而多数癌细胞则依赖糖酵解的方式为自身代谢供能，被称为瓦伯格效应。
低蛋白饮食或合并酮酸制剂在慢性肾脏病中的应用及其研究进展
一组为ＬＰＤ（０．５８ ｇ・ｋ９１・ｄ。１），另两组为ＶＩ。ＰＤ（０．２８
・ｋｇ’１－ｄ。）分别加一般必需氨基酸和ａ一酮酸（即开同）。
结果只有加ａ一酮酸组可明显延缓ＣＫＤ进展，而加用一般必 需氨基酸组无此作用。该结果提示可能在相当低能因为只有在相当低的 蛋白摄入前提下。机体才能将整个代谢情况加以改变，此时 才可能有效地利用体内积聚的氮类合成新的蛋白质，使血尿 素氮下降Ｊ］。Ｗａｌｓｅｒ等－２］入选了７６名接受保守治疗的
中支链氨基酸的排泄量，减少蛋白尿ｊ］。
改善ｃＫＤ患者的钙磷代谢和肾性骨病ＬＰＤ加酮酸治 延缓（：ＫＤ进展，推迟进入终末期肾衰竭的时间
在
疗对延缓ＣＫＤ进展的另一重要作用足对继发性甲状旁腺功
能亢进（ｓｅｃｏｎｄ ｈｙｐｅｒｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ，ＳＨＰＴ）的影响。高甲
ＭＤＲＤ试验的再分析中入选了肾小球滤过率（Ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ
个崭新的领域。此外代谢性酸中毒还可以启动许多细胞因
５～７ ｇ・ｋｇ“・ｄ。１）治疗．同时补充开同、铁以及多种维生
素，历时（２９．６±２５．１）个月。在ＶＩ。ＰＤ期间，患者的蛋白摄
入量明显减少而体重指数、血清白蛋白浓度保持不变。观察
期间共１４例死亡，但死因均与营养无关。１６５例进行ＶＬＰＤ
的患者在（２９．８±２３．１）个月后开始血透，透析开始时９３例 患者的ＧＦＲ为（５．８＿－＿４－１．５）ｍＩ。・ｍｉｎｌ・１．７３ ｍ～，远远低 于透析生存质量指南（Ｄｉａｌｙｓｉｓ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ，
Ｆｉｌｔｒａｔｅ
Ｒａｔｅ，ＧＦＲ）在１３～２５ ｍＬ／ｍｉｎ ＣＫＤ４～５期的患者，
ｇ
脂肪酸代谢在肾脏疾病中的作用及中药干预研究进展
学 报Journal of China Pharmaceutical University 2023，54（5）：527 - 535527脂肪酸代谢在肾脏疾病中的作用及中药干预研究进展郑志茹，张尊建，许风国*，张培**（中国药科大学药物质量与安全预警教育部重点实验室，南京 210009）摘 要 脂肪酸代谢主要包括脂肪酸氧化（fatty acid oxidation, FAO）和脂肪酸合成，其在信号转导、能量产生及炎症调节等过程均发挥重要作用。
急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）、慢性肾病（chronic kidney disease, CKD）与肾癌（renal cell car⁃cinoma, RCC）是典型的肾脏疾病，发病机制复杂、易诱发多种并发症且临床尚无特异性干预措施。
现有研究揭示，脂肪酸代谢与多种肾脏疾病的发生发展密切相关。
文章综述了肾脏中脂肪酸的代谢特征、脂肪酸代谢失调与AKI、CKD及RCC等肾脏疾病的内在关系，总结了靶向脂肪酸代谢通路缓解肾脏疾病的中药及相关活性成分，为深入研究肾脏疾病脂肪酸代谢相关机制、寻找靶向干预手段提供理论参考。
关键词脂肪酸代谢；急性肾损伤；慢性肾病；肾癌；中药中图分类号R285；R692 文献标志码 A 文章编号1000 -5048（2023）05 -0527 -09doi：10.11665/j.issn.1000 -5048.2023042801引用本文郑志茹，张尊建，许风国，等.脂肪酸代谢在肾脏疾病中的作用及中药干预研究进展［J］.中国药科大学学报，2023，54（5）：527–535.Cite this article as：ZHENG Zhiru，ZHANG Zunjian，XU Fengguo，et al. Role of fatty acid metabolism in kidney disease and therapeutic intervention by traditional Chinese medicine［J］.J China Pharm Univ，2023，54（5）：527–535.Role of fatty acid metabolism in kidney disease and therapeutic intervention by traditional Chinese medicineZHENG Zhiru, ZHANG Zunjian, XU Fengguo*, ZHANG Pei**Ministry of Education Key Laboratory of Drug Quality Control and Pharmacovigilance, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, ChinaAbstract Fatty acid metabolism, including fatty acid oxidation (FAO) and fatty acid synthesis, plays critical roles in signal transduction, energy production and inflammation regulation.Acute kidney injury (AKI), chronic kidney disease (CKD) and renal cell carcinoma (RCC) are typical renal diseases with complex pathogenesis, susceptibility to multiple complications, and still no effective measure for clinical intervention.Current studies reveal that fatty acid metabolism is closely related to the occurrence and development of a variety of kidney dis⁃eases.This article reviews the metabolic characteristics of fatty acid in the kidney, the relationship between fatty acid metabolism disorder and renal diseases (i.e., AKI, CKD and RCC), and summarizes traditional Chinese medicines and related active ingredients targeting fatty acid metabolic pathway to alleviate renal diseases, aiming to provide theoretical reference for the in-depth study of mechanisms related to fatty acid metabolism in renal dis⁃eases as well as the development of effective interventions.Key words fatty acid metabolism; acute kidney injury; chronic kidney disease; renal cell carcinoma; tradition⁃al Chinese medicine收稿日期2023-04-28 通信作者*Tel：************E-mail：fengguoxu@**Tel：************E-mail：peizhang@基金项目国家自然科学基金资助项目（No.82073812，No.82104117，No.82173947，No.82273896）；江苏省自然科学基金资助项目（No.BK20210427）学 报Journal of China Pharmaceutical University 2023，54（5）：527 - 535第54 卷This study was supported by the National Natural Science Foundation of China (No.82073812, No.82104117, No.82173947, No.82273896) and the Natural Science Foundation of Jiangsu Province (No. BK20210427)据统计，全球大约有8.5亿人患有不同类型的肾脏疾病[1]。
2020年肾脏病学研究进展总结
2020年肾脏病学研究进展总结2020年肾脏病学研究进展总结由我科各亚专业组撰写的年度肾脏病研究进展已陆续更新，受到国内外师长和同行们的关怀、鼓励和指导，感恩一路有您，现将主要内容概括如下：一、原发性肾小球疾病01IgA肾病：在致病机制方面，B细胞中TLR7高表达通过促进肾脏炎症和Gd-IgA1抗体的合成，加重肾病理损伤。
在疾病进展方面，在持续性蛋白尿患者中，血尿水平与肾脏疾病进展独立相关，血尿缓解与IgAN患者肾脏转归的改善有关。
炎症性肠病、高水平的尿基质金属蛋白酶7、小动脉补体C4d与IgAN患者进展风险增加相关。
治疗方面，Stop-IgAN试验显示，未发现单独接受支持治疗和支持治疗联合免疫抑制剂的IgAN患者主要临床结果的差异。
IgAN新兴治疗方向包括抗生素、粪便微生物群移植、益生菌以及靶向药物使用等。
02膜性肾病：发病机制方面，继PLA2R、THSD7A、外泌素1/外泌素2等膜性肾病相关抗原外，神经表皮生长因子样1蛋白（NELL-1）可解释部分PLA2R阴性的膜性肾病发病，Semaphorin 3B相关膜性肾病可能是儿童膜性肾病的独特亚型。
治疗方面，2020年KDIGO草案中提出利妥昔单抗可作为部分膜性肾病患者的一线治疗。
对于复发患者治疗方案的选择中，利妥昔单抗也是可以作为传统免疫抑制剂治疗失败时的选择之一。
但STARMEN研究提示激素和环磷酰胺周期交替治疗原发性膜性肾病优于他克莫司和序贯治疗。
二、继发性肾小球疾病01糖尿病肾病：发病机制方面，先天性免疫途径在DKD的发病机理和进程中具有重要作用。
治疗方面，PRIORITY研究显示，在2型糖尿病和正常白蛋白尿患者中，尿蛋白组分类器CKD273的高风险评分与中位数2.5年内进展为微量白蛋白尿的风险增加相关，与临床特征无关。
螺内酯不能阻止高危患者发展为微量白蛋白尿。
SGLT2抑制剂现被用于维持肾功能，预防糖尿病肾病的终末期肾病、心力衰竭和心血管死亡。
脂肪酸结合蛋白测定
脂肪酸结合蛋白测定一、引言脂肪酸结合蛋白（Fatty Acid Binding Protein，FABP）是一种小分子量的蛋白质，广泛存在于动物和植物细胞中。
FABP在脂肪酸的转运、代谢和信号传导等方面发挥着重要作用。
因此，FABP的测定对于研究脂肪代谢和相关疾病具有重要意义。
本文将介绍FABP的测定方法及其在临床应用中的意义。
二、FABP的分类FABP是一类小分子量的蛋白质，根据其组织来源和功能，可以分为多种类型。
目前已知的FABP主要有以下几种：1. 肝型FABP（Liver FABP，L-FABP）：主要存在于肝脏和肠道上皮细胞中，参与脂肪酸的转运和代谢。
2. 心型FABP（Heart FABP，H-FABP）：主要存在于心肌细胞中，参与心肌细胞内脂肪酸的转运和代谢。
3. 肌型FABP（Muscle FABP，M-FABP）：主要存在于骨骼肌和心肌细胞中，参与脂肪酸的转运和代谢。
4. 脑型FABP（Brain FABP，B-FABP）：主要存在于神经系统中，参与脂肪酸的转运和代谢。
5. 胆固醇结合蛋白（Cholesterol Binding Protein，CBP）：主要存在于肝脏和肠道上皮细胞中，参与胆固醇的代谢和转运。
三、FABP的测定方法FABP的测定方法主要有免疫学方法和生物化学方法两种。
1. 免疫学方法免疫学方法是目前应用最广泛的FABP测定方法之一。
该方法利用特异性抗体与FABP结合，形成抗原-抗体复合物，再通过酶标记或荧光标记等方法进行检测。
免疫学方法具有灵敏度高、特异性好、操作简便等优点，但也存在一定的局限性，如受到干扰物质的影响等。
2. 生物化学方法生物化学方法是利用FABP与脂肪酸结合的特性，通过测定FABP与脂肪酸结合的程度来确定FABP的含量。
该方法具有操作简便、成本低等优点，但灵敏度较低，且受到脂肪酸浓度的影响。
四、FABP在临床应用中的意义FABP在临床应用中具有重要意义。
肝型脂肪酸结合蛋白在糖尿病中的研究
肝型脂肪酸结合蛋白在糖尿病中的研究
肝型脂肪酸结合蛋白（Liver Fatty Acid Binding Protein, L-FABP）是一种在肝脏
中高度表达的小分子蛋白，主要负责脂肪酸的转运和代谢。
近年来，越来越多的研究表明，L-FABP在糖尿病的发生和发展中起着重要作用。
研究发现，L-FABP与糖尿病及其并发症的发生密切相关，因此深入了解L-FABP在糖尿病中的作用机制对于疾病的诊断和治疗具有重要意义。
L-FABP与糖尿病的关系首先体现在其在脂代谢中的作用。
研究表明，L-FABP可促进肝脏内脂肪酸的转运和氧化，从而影响血糖水平。
当机体受到高脂饮食、肥胖等刺激时，
L-FABP的表达会增加，进而导致脂肪酸在肝脏中的堆积和葡萄糖代谢异常，最终导致糖尿病的发生。
L-FABP还可以调控脂肪酸对胰岛素的敏感性，其过度表达可能导致胰岛素抵抗和促进糖尿病的发展。
除了对糖尿病的影响外，L-FABP在糖尿病并发症中也扮演着重要角色。
研究发现，
L-FABP参与调控炎症反应和氧化应激反应，这对于糖尿病的微血管并发症如糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变等的发生发展起着重要作用。
L-FABP也参与了胆固醇的代谢和转运，在高胆固醇血症的糖尿病患者中，L-FABP的过度表达可能导致动脉粥样硬化等并发症的发生。
针对L-FABP在糖尿病中的作用，科学家们也在积极探索相关的药物治疗方法。
研究表明，针对L-FABP的特异性抑制剂可以有效改善脂质代谢异常，降低血糖水平，改善胰岛素敏感性，进而对糖尿病发挥治疗作用，这为糖尿病患者的治疗提供了新的思路和方法。
2015年肾脏病重要研究进展
㊃年度进展㊃通信作者:徐金升,E m a i l :x js 5766@126.c o m 2015年肾脏病重要研究进展徐金升,何 雷,张胜雷(河北医科大学第四医院肾内科,河北石家庄050011) 摘 要:在过去的2015年,有关肾脏病发病危险因素㊁原发性肾脏病和继发性肾脏病诊疗等方面有了长足的进步㊂本文就有关判断肾脏病发生㊁预后的生物学标志物㊁原发性肾脏病㊁继发性肾脏病及其并发症的部分相关诊疗进展进行了综述㊂关键词:肾脏病学;肾小球肾炎,膜性;高血压;成纤维细胞生长因子中图分类号:R 692 文献标识码:A 文章编号:1004-583X (2016)02-0168-07d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2016.02.008M a j o r p r o g r e s s i nk i d n e y di s e a s e i n2015X u J i n s h e n g ,H eL e i ,Z h a n g S h e n gl e i D e p a r t m e n t o f N e p h r o l o g y ,t h eF o u r t h H o s p i t a l o f H e b e iM e d i c a lU n i v e r s i t y ,S h i j i a z h u a n g 050011,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :X uJ i n s h e n g ,E m a i l :x js 5766@126.c o m A B S T R A C T :I n t h e p a s t 2015,s e v e r a l a s p e c t s i nk i d n e y d i s e a s eh a v e i n c r e a s e dd r a m a t i c a l l y ,i n c l u d i n g th er i s k f a c t o r s i nk i d n e y d i s e a s e ,d i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t i n p r i m a r y a n ds e c o n d a r y k i d n e y di s e a s e .T h e r e v i e wd e s c r i b e s t h e p a r t i c u l a r l yp r o g r e s s i nt h eb i o m a r k e ro f p r e d i c t o ra n do u t c o m eo fk i d n e y d i s e a s e ,t h ed i a g n o s i sa n dt r e a t m e n to f p r i m a r y k i d n e y d i s e a s e ,s e c o n d a r y k i d n e y d i s e a s e a n d r e l a t e d c o m pl i c a t i o n s .K E Y W O R D S :n e p h r o l o g y ;g l o m e r u l o n e p h r i t i s ,m e m b r a n o u s ;h y pe r t e n s i o n ;f i b r o b l a s tg r o w th f a c t o rs 徐金升,男,主任医师㊁教授㊁医学博士㊁博士研究生导师㊂现任职务:河北医科大学第四医院副院长㊁肾内科主任㊂荣誉称号:河北省有突出贡献中青年专家㊂学术兼职:中国医师协会肾脏内科医师分会委员,中国医院协会血液净化中心管理分会委员,河北省血液净化专业质量管理与控制中心主任,河北省医院协会血液净化中心管理分会主任委员,河北省医学会肾脏病学分会副主任委员,河北省医师协会肾脏内科医师分会副主任委员,河北省中西医结合肾脏病学分会副主任委员,河北省医学工程学会副理事长,河北省医学会常务理事,河北省医院协会常务理事㊂学术成就:承担省厅级科研课题11项;发表论著100余篇,其中S C I 收录15篇,主编专著2部;获河北省科学技术奖二等奖1项㊁三等奖2项,河北省医学科技奖一等奖3项㊂2015年,我国和国际肾脏病学界取得了一系列的新进展㊂为进一步介绍国内外肾脏病领域的前沿诊疗技术理念,更好地促进我国肾脏病诊疗技术的快速发展,让广大肾脏科医生从中收益㊂现将2015年国际及我国有关肾脏病的指南修订状况及肾脏病临床研究和基础研究领域重要研究成果和进展概述如下㊂1 判断慢性肾脏病(C K D )发病风险因素的研究进展1.1 长期血压变异性可增加C K D 发病风险 近期‘H y p e r t e n s i o n “刊登了日本学者有关长期血压变异性与新发C K D 风险的相关性的研究,研究发现[1],在无糖尿病的中老年一般人群中,3年间存在长期血压变异性与新发C K D 风险有关,这种相关性独立于随访期间的平均和累积血压暴露以及代谢变化㊂该研究纳入了48587例无糖尿病或C K D [肾小球滤过率(e G F R )<60m l ㊃m i n -1㊃1.73m -2]日本成年受试者(年龄40~74岁,平均61.7岁;39%为男性),评估其基线和3年随访期间的血压水平㊂以标准差和3年期间4次随访的平均真实变异性定义为血压变异性㊂结果显示,在随访期间6.3%的人群进展为C K D ㊂多变量校正逻辑回归模型分析显示,在校正临床特征和0~3年的平均血压后,收缩压标准差[每5mmH g (1mmH g =0.133k P a )],舒张压标准差(每3mmH g ),平均真实收缩压变异性(每6mmH g )和平均舒张压变异性(每4mmH g )分别增加1个标准差均与新发C K D 有关[O R 和95%C I分别为:1.15(1.11~1.20)㊁1.08(1.04~1.12)㊁1.13(1.09~1.17)和1.06(1.02~1.10),P 均<0.01]㊂在校正随访期间的附加代谢参数变化后,血压标准差㊁平均真实血压变异性与C K D 仍保持显著性相关(O R s 为1.06~1.15,P 均<0.01)㊂此研究提示,长期(3年)的血压变异性是C K D 发生的独立㊃861㊃‘临床荟萃“ 2016年2月5日第31卷第2期 C l i n i c a l F o c u s ,F e b r u a r y 5,2016,V o l 31,N o .2Copyright ©博看网. All Rights Reserved.风险因素,但具体的血压变异范围与C K D发生之间的关系尚不清楚,这也是肾科同仁下一步研究的方向㊂建议临床肾科医生平稳控制患者血压,避免血压忽高忽低,以减少C K D的发生㊂1.2中年高血压可导致老年肾功能低下老年肾脏疾病是机体老化自然发展的结果还是某些特定可改变的生活方式所致,最新发表于‘A m e r i c a n J o u r n a l o fK i d n e y D i s e a s e“的一项研究表明[2],中年时期血压较高(ȡ140/90mmH g或口服降压药物)可能会导致老年时期肾脏疾病及肾功能衰竭㊂该研究共监测了805例受试者的肾功能,平均年龄为51岁,在平均年龄达到80.8岁时再次监测其肾功能㊂通过检查受试者的血压及白蛋白/肌酐比值(A C R),发现受试者中年时期收缩压每升高5mmH g,其老年时期A C R增加5.6%;而中年时期舒张压升高5 mmH g,其老年时期A C R增加9.2%㊂中年时期高血压受试者其老年时期e G F R低于中年时期无高血压受试者㊂此研究提示老年时期肾功能下降除与自然衰退有关外,中年时期高血压也与其老年时期肾功能下降有关㊂为延缓或防止老年时期肾功能下降,要求肾内科或心血管内科临床医生更加重视中年时期高血压患者的治疗及血压靶目标值的控制㊂1.3高水平的血液循环可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体(s u P A R)增加C K D发病风险s u P A R 是细胞表面的尿激酶型纤溶酶原激活物受体(u P A R)脱落于体液中形成㊂在血清㊁血浆㊁尿液㊁脑脊液㊁唾液等多种体液中均能检测到,其生物学特性与u P A R相似,均参与调节肾小球足细胞的迁移,并直接参与调控足细胞足突的结构和功能㊂这为s u P A R作为C K D发病风险的生物学标志物提供了可能㊂‘N e w E n g l a n dJ o u r n a lo f M e d i c i n e“近期报道,较高水平的s u P A R与C K D疾病的发病独立相关,并可加速e G F R的下降速率[3]㊂该研究共纳入了3683例患者(平均年龄63岁;65%为男性;s u P A R 的中位数水平为3040n g/L),监测了其血浆中的s u P A R水平㊂随访时间为5年㊂在随访期间又监测了2292例患者的肾功能㊂使用线性混合模型和C o x 回归模型分析了基线时期s u P A R的水平与e G F R 之间的关系,e G F R随时间的变化情况及机体C K D 的发生情况㊂结果发现,基线s u P A R水平越高,在随访的5年时间内e G F R下降的程度越高㊂在基线e G F Rȡ90m l㊃m i n-1㊃1.73m-2的患者中,发现s u P A R与e G F R下降程度的相关性最高㊂在基线e G F Rȡ60m l㊃m i n-1㊃1.73m-2的患者中,高s u P A R水平的患者发生C K D的风险是低s u P A R水平患者的3.13倍㊂这项研究为评估患者未来发生C K D风险大小提供了一个新的生物学标志物,有助于早期发现具有高危倾向的C K D人群㊂1.4成纤维细胞生长因子23(F G F-23):肾脏病风险预测新标志 F G F-23是一种成骨细胞分泌的激素,能促进尿磷酸盐排泄,抑制25-羟维生素D的羟化㊂美国霍普金斯大学彭博公共卫生学院的R e b h o l z等[4]进行了一项大规模㊁长期的社区风险研究,结果提示基线F G F-23的升高与终末期肾脏病的发病风险相关㊂该研究共纳入13448例受试者(平均年龄56.9岁;女性占56.1%;白种人占74.7%)㊂基线F G F-23越高的人,e G F R越小,甲状旁腺激素㊁磷酸盐㊁钙离子及β2-微球蛋白水平越高㊂在随访中位时间19年(1990~2010年)里,1818例参加者发展为C K D,267例最终发展为终末期肾脏病,发现基线F G F-23高跟C K D的发生有关且发展为终末期肾脏病的可能性更大㊂这项研究通过长达20年的随访,发现基线F G F-23的升高与终末期肾脏病的风险相关㊂且相比于C K D,F G F-23水平和终末期肾脏病的发生风险更具有相关性,这为F G F-23作为肾脏病快速进展的生物学标志物提供了可能性㊂但有关F G F-23导致C K D快速进展的机制尚不清楚,有待于进一步进行研究㊂2有关C K D治疗的研究进展2.1原发性肾小球疾病2.1.1糖皮质激素和免疫抑制剂在I g A肾病患者中的应用2012年K D I G O指南认为I g A肾病在经过3~6个月保守治疗后,如尿蛋白定量仍持续ȡ1 g/d且e G F R>50m l㊃m i n-1㊃1.73m-2时可应用激素治疗㊂但激素治疗对于e G F Rɤ50m l㊃m i n-1㊃1.73m-2㊁其他程度蛋白尿或不同肾脏病理病变的I g A肾病是否仍有获益目前还不清楚㊂T e s a r 等[5]回顾性分析了欧洲V A L I G A研究(V a l i d a t i o n S t u d y o f t h eO x f o r dC l a s s i f i c a t i o n o f I g A N)的数据㊂在经过长达4.7年的中位随访后,1147例受试者中有86%的患者接受了肾素-血管紧张素系统(R A S)阻断治疗,46%的患者接受了免疫抑制治疗,其中98%的患者使用了糖皮质激素㊂研究结果显示接受激素联合R A S阻断剂的患者蛋白尿显著降低㊁肾功能降低减少且肾脏生存率增加㊂研究发现不仅只在正常肾功能或轻度异常肾功能的患者中观察到临床获益,在e G F R<50m l㊃m i n-1㊃1.73m-2的患者中同样也观察到获益㊂因此T e s a r等认为使用糖皮质激素治疗的获益可以扩展至更大范围的I g A肾病患者中,而不仅仅局限于e G F R>50m l㊃m i n-1㊃1.73㊃961㊃‘临床荟萃“2016年2月5日第31卷第2期 C l i n i c a l F o c u s,F e b r u a r y5,2016,V o l31,N o.2Copyright©博看网. All Rights Reserved.m-2的患者㊂R a u e n等[6]在L a n c e t杂志上公布了一项多中心㊁开放㊁随机㊁对照试验的研究结果㊂该研究认为对于高危I g A肾病患者,将免疫抑制剂加到支持治疗中并没有显著提高疗效,且在e G F R下降趋势没有改变的同时,接受免疫抑制治疗的患者反而会出现更多的不良事件㊂在2015年11月发表于JA m S o cN e p h r o l的一项研究[7]对于霉酚酸酯(MM F)治疗I g A肾病的有效性进行了双盲随机安慰剂对照试验,研究结果表明使用MM F治疗并不能显著降低尿蛋白水平㊂由此可见,在I g A肾病患者中使用免疫抑制剂治疗还存在争议㊂2.1.2膜性肾病(MN) MN是导致成人肾病综合征的主要原因之一,其发病机制和治疗方案一直是研究的热点㊂在2009~2014年期间,通过肾小球微切割㊁蛋白组学和质谱分析等技术,确定了两种自身抗原㊂第一个是M型P L A2R,在70%的特发性MN 患者中可以检测到P L A2R的循环自身抗体㊂第二个是T H S D7A,在5%~10%抗P L A2R阴性的特发性MN患者的中检测到这一蛋白的循环自身抗体㊂在2015年,有关P L A2R的研究有了新的进展,美国和英国的工作组分别使用不同的方法确定了P L A2R的主要免疫表位区域,从而使两个重叠的表位被发现[8-9]㊂2012年K D I G O指南中推荐激素联合环磷酰胺作为特发性膜性肾病(I MN)的初始治疗方案,K h a n 等[10]发现环磷酰胺治疗后的5年肾脏存活率为86%~92%,缓解率为64%~85%,但5年后的复发率为25%㊂鉴于环磷酰胺有直接或潜在的长期不良反应,使得环磷酰胺治疗并不适用于所有人群㊂特别是I MN复发会导致环磷酰胺所需的蓄积剂量很大,进而造成恶性肿瘤的发病风险明显增大㊂V a n d e nB r a n d等[11]研究发现环磷酰胺治疗后I MN患者的癌症风险增加了3倍,对于一般患者来说,这意味着癌症的年发生率从大约0.3%增加到了1%㊂因此使用环磷酰胺治疗MN前需认真考虑恶性肿瘤的发病风险及肾脏存活率之间的利弊㊂正因如此,2015年关于非环磷酰胺治疗MN的研究也在逐渐开展㊂C a r o等[12]对122例肾功能稳定的MN患者应用他克莫司治疗,治疗持续时间为(17.6ʃ7.2)个月,研究结果显示6㊁12㊁18个月治疗后的缓解率分别为60%㊁78%和84%㊂在治疗应答者中有42%达到完全缓解和58%达到部分缓解,因此该研究认为他克莫司单药是治疗肾功能㊁稳定肾功能的一种有效㊁安全的治疗方法㊂除了他克莫司,利妥昔单抗在治疗MN的相关研究也在不断增多㊂R u g g e n e n t i等[13]对132例MN患者应用利妥昔单抗治疗,持续时间为30.8(6.0~145.4)个月,研究结果显示有84例患者达到完全缓解或部分缓解,有25例患者在缓解后出现复发㊂除了对利妥昔单抗的治疗效果进行评估,还对治疗过程中的抗P L A2R抗体及尿蛋白定量进行了监测并发现了以下结果:①虽然抗P L A2R抗体阳性的患者缓解率与抗体滴度呈负相关,但P L A2R 相关或无关的MN患者缓解率相似㊂②在多因素分析中,6个月时抗体的完全缓解与肾功能缓解显著独立相关㊂③完全缓解往往出现在完全性抗体耗竭之前㊂④抗体滴度降低出现在尿蛋白排泄降低之前大约10个月㊂⑤抗体重新出现或升高出现在肾病复发之前㊂因此,R o n c o等[14]推荐在开始免疫抑制治疗前,每2个月检测1次抗体滴度以避免在进入免疫缓解期时给予患者不必要的治疗,并在免疫抑制治疗的最初6个月里每个月检测1次抗体滴度㊂通过2015年对MN的研究可以发现,近年来对于MN的分子致病机制的研究进展为临床医生提供了敏感且特异的生物标志物(如血清中抗P L A2R抗体和免疫沉积物中的P L A2R抗原),也为临床个体化治疗打开了大门㊂2.2继发性肾小球疾病2.2.1狼疮肾炎狼疮肾炎可导致蛋白尿㊁肾功能减退甚至终末期肾病㊂为了探讨能预测狼疮肾炎患者远期肾功能的最佳指标,D a l l'E r a等[15]使用了欧洲狼疮肾炎试验(E L N T)的数据,探讨尿蛋白㊁血肌酐㊁和尿红细胞作为预测远期肾功能的指标是否可行㊂研究对象来自E L N T中随访7年以上的患者,分别在第3㊁6㊁12个月时检测尿蛋白㊁血肌酐和尿红细胞,对这些临床指标能否预测狼疮性肾炎患者远期肾功能(7年时)进行分析,并生成R O C曲线评估上述指标预测远期肾功能的作用㊂研究结果显示,第12个月时尿蛋白<0.8g/d是预示远期肾功能良好的最佳独立指标(敏感度和特异度分别为81%和78%)㊂该研究发现增加血肌酐作为复合预测指标并不能提高对远期预后的评估,而增加尿红细胞值作为预测因子则会显著降低预测的敏感度(敏感度降至47%)㊂因此,该研究建议尿红细胞值不应该作为反应狼疮肾炎患者临床试验疗效的标准㊂2.2.2糖尿病肾病糖尿病与C K D的联系紧密,但目前临床上的关于糖尿病的指南大多关注于如何阻止或延缓C K D的进展(特别是如何控制尿蛋白),而对合并C K D3b或更高分期(e G F R<45m l㊃m i n-1㊃1.73m-2)的糖尿病患者如何管理则缺乏关㊃071㊃‘临床荟萃“2016年2月5日第31卷第2期 C l i n i c a l F o c u s,F e b r u a r y5,2016,V o l31,N o.2Copyright©博看网. All Rights Reserved.注㊂因此,E R B P在2015年制定了临床实践指南[16]㊂该指南从C K D5期患者如何选择肾脏替代治疗方式㊁血管通路,降压降糖治疗以及心血管疾病治疗等多个方面进行了建议:①血液净化治疗,在开始进行血液透析治疗时应避免应用皮下隧道导管作为透析通路;糖尿病对于选择血液透析还是血液透析滤过(H D F)没有影响㊂②血糖控制,指南不建议进行更严格的血糖控制,因为这会导致严重的低血糖发作;建议在糖化血红蛋白(H b A1c)>8.5%时加强血糖控制;对于存在低血糖的患者进行更严密的血糖监测以避免严重低血糖的发生㊂③降糖用药,当调整生活方式后仍不能使H b A1c达到理想指标时可应用二甲双胍作为一线用药;建议选用导致低血糖风险小的降糖用药;建议在接受造影剂检查或急性肾损伤(A K I)存在进展风险的情况下暂时停用二甲双胍㊂④冠心病,建议对于合并稳定冠心病的患者可以采用药物治疗,除非出现大面积缺血或显著的左主干或近端L A D病变;对冠状动脉存在多支病变或复杂病变(S Y N T A X评分>22),冠状动脉搭桥术要优于经皮冠状动脉介入治疗㊂⑤血压,合并心脏疾病(心力衰竭㊁缺血性心肌病)时可加用患者所能耐受的最大剂量血管紧张素转化酶抑制剂(A C E I),而对于血管紧张素受体阻断剂(A R B)则没有更多证据;不建议联合使用不同的R A S阻断剂(如A C E I㊁A R B等);如果患者能耐受可加用选择性的β受体阻滞剂;不建议将血压水平降至比一般人群还低的水平㊂⑥血脂,建议对于C K D3b或4期患者加用他汀类药物;对于C K D5期患者可以考虑加用他汀类药物;C K D5D期患者是否停用他汀类药物尚未达成共识,不耐受他汀类药物的C K D3b期患者可换用贝特类药物㊂2.2.3 C K D与高血压 C K D患者合并难治性高血压的发病率逐年增加,C R I C研究[17]发现3612例终末期肾脏病患者中有42%存在难治性高血压㊂R o s s i g n o l等[18]在‘L a n c e t“上发表了一篇题为‘难治性高血压和C K D的双重挑战“的综述,主要介绍C K D合并难治性高血压患者的治疗及未来研究方向两部分㊂C K D合并难治性高血压患者应至少服用3种不同类型降压药物,其中包括一种利尿剂㊂N I C E 指南推荐的3种药物包括噻嗪类利尿剂㊁R A S系统阻断剂和钙离子通道拮抗剂㊂将治疗分为两步,第一步是优化目前治疗,第二步是增加降压药物[18]㊂(1)第一步优化目前治疗㊂①限制钠摄入量:美国肾脏基金会的肾脏病与透析患者生存质量指导工作组(K D O Q I)指南推荐非透析的C K D合并高血压患者限制钠摄入量为2.4g/d㊂监测24小时尿钠排出量是记录钠摄入量的最佳方案,可以应用于难治性高血压患者㊂②增加利尿剂剂量:e G F Rȡ30m l ㊃m i n-1㊃1.73m-2时,增加利尿剂剂量或换用更为强效持续的噻嗪类利尿剂(氯噻酮或吲达帕胺)也可改善血压控制㊂N I C E和K D I G O指南推荐e G F R< 30m l㊃m i n-1㊃1.73m-2时可使用袢利尿剂㊂③更换降压药物:对于终末期C K D,若无禁忌或停用A C E I/A R B s可缓解高钾血症㊁A K I或症状性低血压等不良反应时,应考虑使用其它降压药物替换A C E I/A RB s㊂(2)第二步增加降压药物㊂对降压治疗进行优化后,第二步即为增加降压药物㊂虽然醛固酮受体拮抗剂对C K D患者的心血管长期预后㊁死亡以及安全性尚无定论,但该综述建议对于e G F Rȡ30m l㊃m i n-1㊃1.73m-2且血钾ɤ4.5mm o l/L的C K D患者可使用低剂量醛固酮受体拮抗剂,但需严密监测血钾及肌酐水平㊂若血压仍控制不佳,进一步的选择包括:β受体阻滞剂(美托洛尔㊁卡维地洛㊁奈比洛尔和普萘洛尔)㊁α阻滞剂和中枢α受体激动剂㊂β受体阻滞剂可用于C K D任意阶段,尤其适用于合并冠心病㊁心力衰竭或心律失常的患者㊂除了药物治疗,对于难治性高血压者且e G F Rȡ45m l㊃m i n-1㊃1.73m-2的患者,或许可以尝试肾交感神经消融术,但有效性证据尚无定论㊂另外,对于存在动脉粥样硬化性肾动脉狭窄的患者,也可行肾动脉支架植入术㊂3C K D相关并发症的临床研究进展3.1高磷血症的危害及治疗 V a nB u r e n等[19]对1950~2014年发表的评估血磷水平对非透析C K D 患者肾功能衰竭和死亡影响的相关研究进行荟萃分析,观察指标为肾功能衰竭(定义为血肌酐水平翻倍㊁e G F R降低50%或发生终末期肾脏病)㊂结果显示在入选的12项队列研究中(n=25546),共有1442例患者(8.8%)发生肾功能衰竭,3089例(13.6%)死亡㊂血清磷水平与肾功能衰竭及死亡风险均独立相关,且每升高1m g/L时的肾功能衰竭和死亡的风险比(H R)分别为1.36(95%C I:1.20~ 1.55)和1.20(95%C I:1.05~1.37)㊂磷酸盐结合剂是透析患者高磷血症治疗的基石,在2015年也针对高磷血症的治疗进行了大量研究㊂V a nB u r e n等[19]将维持性血液透析患者分为两组,其中实验组(292例)口服柠檬酸铁而对照组(149例)则口服司维拉姆或醋酸钙,1年后对血磷㊁血钙㊁甲状旁腺素等指标进行对比㊂研究结果显示柠檬酸㊃171㊃‘临床荟萃“2016年2月5日第31卷第2期 C l i n i c a l F o c u s,F e b r u a r y5,2016,V o l31,N o.2Copyright©博看网. All Rights Reserved.铁与司维拉姆和醋酸钙一样,是一种有效的磷酸盐结合剂㊂L e w i s等[20]研究也支持这一结论,且该研究同时发现使用柠檬酸铁在降低血磷水平的同时还可以增加铁的储存㊁减少静脉铁剂和促红细胞生成素的剂量并保持血红蛋白稳定㊂3.2酸碱平衡紊乱 Y a m a m o t o等[21]对15132例ȡ16岁的透析患者进行为期1年的横断面及观察性研究,观察指标为1年随访期间的全因病死率和心血管病死率㊂该研究认为透析前或透析后碳酸氢盐水平与全因及心血管病死率均无相关性,透析前p H 值或许是准确纠正接受透析患者代谢性酸中毒最恰当的参考数据㊂S c h u t t e等[22]也公布了关于血清碳酸氢盐水平与糖尿病肾病患者肾脏疾病进展及心血管转归相关性的研究结果㊂该研究受试者为2628例存在2型糖尿病和肾脏病变的患者,在基线时根据总二氧化碳量检测血清碳酸氢盐水平,使用C o x回归模型评估基线血清碳酸氢盐水平与各项终点的相关性,将血清碳酸氢盐水平视为连续变量,并根据不同四分位距进行分层,平均随访时间为(2.8ʃ1.0)年,观察指标包括终末期肾脏病㊁全因死亡㊁心血管事件等㊂研究结果显示血清碳酸氢盐水平与新发终末期肾脏病或血清肌酐水平翻倍复合终点的发生率均呈负相关㊂这些相关性独立于年龄㊁性别和心血管风险因素,但在校正基线估计e G F R因素后不再具有统计学意义(均P>0.05)㊂对不同四分位距碳酸氢盐水平患者进行的分析中,最低四分位距碳酸氢盐水平(ɤ21m E q/L)与正常碳酸氢盐水平(24~ 26m E q/L)患者的比较结果也与之相似,血清碳酸氢盐水平与心血管事件及心力衰竭无相关性㊂但该研究仅检测了单次血清碳酸氢盐的水平且为事后分析研究,因此有关碳酸氢盐水平与C K D患者疾病进展和病死率的相关研究还需继续开展㊂4A K I的研究进展4.1 A K I在中国的现状北京大学第一医院杨莉[23]教授所带领的团队于2015年10月在‘L a n c e t“上刊发了一篇关于A K I在中国的负担情况的横断面研究,评估了A K I在中国疾病负担情况以及A K I的诊断和治疗㊂该项研究对2013年中国44家医院的2223230例患者进行了调查,154950(7.0%)例患者可疑A K I(对于可疑A K I患者,研究人员根据病情㊁相关检查等对其进行排除和确诊),其中26086例患者确诊为A K I,根据K D I G O中关于A K I的诊断标准,中国A K I的检出率为0.99%(3687/ 374286);根据更宽范围的诊断标准,该数据则为2.03%(7604/374286)㊂研究者估计2013年中国有140万~290万的A K I患者住院治疗㊂通过现有数据来看,中国A K I非识别率为74.2%(5608/ 7555);21.4%(1625/7604)的A K I患者转诊, 59.3%(531/896)有适应证的患者进行了肾脏替代治疗㊂多变量回归分析显示,对A K I识别过晚是住院期间死亡的独立危险因素,而及时肾脏疾病转诊则是识别A K I和降低死亡的保护性因素㊂该项研究表明,A K I已经成为中国巨大的医疗负担,并且不能被及时的诊断和治疗㊂4.2 A K I发生的危险因素 G r a m s等[24]在8个普通人群(1285049例)和5个C K D人群(79519例)中选择了有可利用的e G F R㊁A C R并且至少有50例以上发生A K I的人群进行了荟萃分析,分析了年龄㊁性别㊁种族㊁e G F R㊁A C R与A K I发生的关系,研究显示e G F R下降和A C R升高是A K I发生的危险因素, e G F R为45m l㊃m i n-1㊃1.73m-2的患者发生A K I 的风险是G F R为80m l㊃m i n-1㊃1.73m-2患者的3.35倍(95%C I:2.75~4.07)㊂A C R为300m g/g 的患者发生A K I的风险是A C R为5m g/g患者的2.73倍(95%C I:2.18~3.43)㊂而年龄㊁性别和种族是A K I进展至C K D的弱危险因素㊂J a m e s等[25]证实了在有无糖尿病和高血压的患者中e G F R下降和A C R升高也是A K I发生的危险因素㊂上述研究提示我们在以后的日常工作过程中要密切监测e G F R和A C R的变化,以及早发现A K I并及进行治疗,降低患者的住院病死率和进展至C K D的可能性㊂4.3有关A K I的指南建议2015年B a r r y等[26]发布了关于急性肾脏病的指南,文中对急性肾脏病这一概念产生的背景㊁定义及目前的适用性进行了介绍㊂指南中指出目前A K I㊁C K D的定义和分类已广泛应用于临床工作㊁研究和公共健康,促进了临床医师对肾脏病的交流㊁共识㊁重视,也增加了对这两者的临床研究,但同时也存在缺陷㊂例如C K D的定义是根据e G F R下降,这会导致对C K D患病率的高估,特别是对于老年人,而A K I是根据血肌酐或者尿量来分类,对于诊断及预后的判断差别很大,因为肌酐变化是肾脏损伤的晚期标记㊂也有一些病因可能导致肾脏功能和结构改变但不符合A K I或C K D的定义诊断标准,这些异常的指标却不能忽视,还需要更多的医疗关注以帮助其肾功能恢复和结构损伤逆转从而避免不良的预后,以此2012K D I G O关于A K I的指南中提出了急性肾脏病这一概念㊂该指南将急性肾脏病定义为以下3种情况之一:A K I;或G F R<60m l㊃m i n-1㊃1.73m-2,<3个月;或㊃271㊃‘临床荟萃“2016年2月5日第31卷第2期 C l i n i c a l F o c u s,F e b r u a r y5,2016,V o l31,N o.2Copyright©博看网. All Rights Reserved.G F R下降ȡ35%或血肌酐升高>50%,<3个月㊂尽管指南对急性肾脏病进行了定义,但针对其研究的文献数量很少,其对临床的指导意义未见报道,还需要多中心㊁大样本对其进行详细的研究,以确定其临床指导意义㊂5血液透析治疗的进展自1997年开始,K D O Q I就开始为C K D的各个阶段及其相关的并发症制定相应指南并对其不断更新㊂2015年更新的血液透析充分性临床实践指南旨在为准备接受透析治疗的患者及正在接受透析治疗的患者提供帮助㊂此次指南更新包括了一些新的主题,如高频血液透析和风险㊁透析开始时间的灵活性㊁透析频次㊁治疗时间㊁超滤率,着重强调了容量和血压控制㊂部分内容摘要如下㊂①推荐终末期肾病患者若在透析中心进行透析治疗,可选择短时高频透析做为传统每周3次透析中心透析的替代方案,但做出这一选择应充分考虑到患者的意愿,对生活质量潜在的影响以及这样做的风险㊂②推荐每周3次透析患者的单次血透单室K t/ V(s p K t/V)目标值为1.4,最小s p K t/V值为1.2㊂对于仍有较好的残余肾功能的患者,其透析剂量可以适当减少,但应定期检测其残余肾功能水平以避免发生透析不充分的情况㊂对于不是每周3次透析的患者,建议其每周总的标准K t/V目标值为2.3,最小值应为2.1,但在计算时应包括透析超滤和残余肾功能㊂③对于透析间期体质量增长过多㊁超滤率过高㊁血压控制不佳㊁难以达到干体质量或水电解质平衡控制很差[如高磷血症,代谢性酸中毒和(或)高钾血症]的患者,应考虑增加透析次数或延长透析治疗时间㊂在每次血液透析制定其超滤处方时,其最佳方案应兼顾容量的清除,充分的血压控制以及溶质的清除,同时还应最大限度减少血流动力学不稳定和透析中的不适㊂参考文献:[1] Y a n o Y,F u j i m o t o S,K r a m e r H,e ta l.L o n g-t e r m b l o o dp r e s s u r ev a r i a b i l i t y,n e w-o n s e td i a b e t e s m e l l i t u s,a n d n e w-o n s e t c h r o n i c k i d n e y d i s e a s e i n t h e J a p a n e s e g e n e r a l p o p u l a t i o n[J].H y p e r t e n s i o n,2015,66(1):30-36.[2]I n k e rL A,O k p a r a v e r oA,T i g h i o u a r tH,e t a l.M i d l i f eb l o o dp r e s s u r e a n d l a t e-l i f eG F Ra n d a l b u m i n u r i a:a n e l d e r l yg e n e r a lp o p u l a t i o nc o h o r t[J].A mJK i d n e y D i s,2015,66(2):240-248.[3] H a y e kS S,S e v e r S,K oY A,e t a l.S o l u b l e u r o k i n a s e r e c e p t o ra n d c h r o n i c k i d n e y d i s e a s e[J].NE n g l JM e d,2015,373(20):1916-1925.[4] R e b h o l zC M,G r a m s M E,C o r e s hJ,e ta l.S e r u mf i b r o b l a s tg r o w t h f a c t o r-23i s a s s o c i a t e dw i t h i n c i d e n t k i d n e y d i s e a s e[J].JA mS o cN e p h r o l,2015,26(1):192-200.[5] T e s a rV,T r o y a n o vS,B e l l u rS,e t a l.C o r t i c o s t e r o i d s i nI g An e p h r o p a t h y:a r e t r o s p e c t i v e a n a l y s i s f r o mt h eV A L I G As t u d y[J].JA mS o cN e p h r o l,2015,26(9):2248-2258. [6] R a u e nT,E i t n e r F,F i t z n e r C,e t a l.I n t e n s i v e s u p p o r t i v e c a r ep l u s i mm u n o s u p p r e s s i o ni nI g A n e p h r o p a t h y[J].N E n g lJM e d,2015,373(23):2225-2236.[7] H o g g R J,B a y R C,J e n n e t t e J C,e t a l.R a n d o m i z e d c o n t r o l l e dt r i a lo f m y c o p h e n o l a t e m o f e t i l i nc h i l d r e n,a d o l e s c e n t s,a n da d u l t sw i t h I g An e p h r o p a t h y[J].A mJK i d n e y D i s,2015,66(5):783-791.[8] K a oL,L a m V,W a l d m a n M,e ta l.I d e n t i f i c a t i o n o ft h ei mm u n o d o m i n a n t e p i t o p e r e g i o n i n p h o s p h o l i p a s eA2r e c e p t o r-m e d i a t i n g a u t o a n t i b o d y b i n d i n g i n i d i o p a t h i c m e m b r a n o u s n e p h r o p a t h y[J].JA mS o cN e p h r o l,2015,26(2):291-301.[9] F r e s q u e tM,J o w i t tT A,G u mm a d o v aJ,e ta l.I d e n t i f i c a t i o no fa m a j o re p i t o p er e c o g n i z e d b y P L A2R a u t o a n t i b o d i e si np r i m a r y m e m b r a n o u sn e p h r o p a t h y[J].J A m S o c N e p h r o l, 2015,26(2):302-313.[10] K h a nS,B o l t o n WK.B a l a n c i n g c a n c e rr i s ka n de f f i c a c y o fu s i n g c y c l o p h o s p h a m i d e t o t r e a t i d i o p a t h i c m e m b r a n o u s n e p h r o p a t h y[J].C l i nJA m S o cN e p h r o l,2014,9(6):1001-1004.[11]v a nd e nB r a n dJ A,v a nD i j kP R,H o f s t r aJ M,e ta l.C a n c e rr i s k a f t e r c y c l o p h o s p h a m i d e t r e a t m e n t i n i d i o p a t h i cm e m b r a n o u s n e p h r o p a t h y[J].C l i nJA m S o cN e p h r o l,2014, 9(6):1066-1073.[12] C a r o J,G u t i e r r e z-S o l i sE,R o j a s-R i v e r a J,e t a l.P r e d i c t o r s o fr e s p o n s ea n dr e l a p s e i n p a t i e n t sw i t hi d i o p a t h i c m e m b r a n o u s n e p h r o p a t h y t r e a t e d w i t h t a c r o l i m u s[J].N e p h r o l D i a lT r a n s p l a n t,2015,30(3):467-474.[13] R u g g e n e n t i P,D e b i e c H,R u g g i e r o B,e t a l.A n t i-p h o s p h o l i p a s e A2r e c e p t o r a n t i b o d y t i t e r p r e d i c t s p o s t-r i t u x i m a bo u t c o m e o fm e m b r a n o u s n e p h r o p a t h y[J].JA mS o cN e p h r o l,2015,26(10):2545-2558.[14] R o n c o P,D e b i e c H.P a t h o p h y s i o l o g i c a l a d v a n c e s i nm e m b r a n o u s n e p h r o p a t h y:t i m e f o r a s h i f t i n p a t i e n t's c a r e[J].L a n c e t,2015,385(9981):1983-1992.[15] D a l l'E r aM,C i s t e r n a s M G,S m i l e k D E,e ta l.P r e d i c t o r so fl o n g-t e r m r e n a lo u t c o m ei n l u p u s n e p h r i t i st r i a l s:l e s s o n s l e a r n e d f r o m t h eE u r o-L u p u s N e p h r i t i sc o h o r t[J].A r t h r i t i sR h e u m a t o l,2015,67(5):1305-1313.[16] G u i d e l i n ed e v e l o p m e n t g r o u p.C l i n i c a lP r a c t i c e G u i d e l i n eo nm a n a g e m e n to f p a t i e n t s w i t h d i a b e t e s a n d c h r o n i c k i d n e yd i se a s e s t a g e3bo r h i g h e r(e G F R<45m L/m i n)[J].N e p h r o lD i a lT r a n s p l a n t,2015,30(S u p p l2):i i1-142.[17] M u n t n e r P,A n d e r s o n A,C h a r l e s t o nJ,e ta l.H y p e r t e n s i o na w a r e n e s s,t r e a t m e n t,a n d c o n t r o li n a d u l t s w i t h C K D:r e s u l t s f r o m t h eC h r o n i cR e n a l I n s u f f i c i e n c y C o h o r t(C R I C) S t u d y[J].A mJK i d n e y D i s,2010,55(3):441-451.㊃371㊃‘临床荟萃“2016年2月5日第31卷第2期 C l i n i c a l F o c u s,F e b r u a r y5,2016,V o l31,N o.2Copyright©博看网. 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脂联素与肾脏疾病关系研究进展
脂联素与肾脏疾病关系研究进展一、背景介绍脂联素，也称为瘦素联合因子、结构同素异构体-1、ADIPOQ（Adiponectin），是一种由脂肪细胞合成和分泌的细胞因子。
它具有抗炎、抗氧化、促凋亡等多种生物学功能 [1]。
近年来，很多研究都表明脂联素与肾脏疾病密切相关。
早期的研究主要集中于脂联素与糖尿病肾病的关系，但现在的研究表明，脂联素不仅与糖尿病肾病相关，还与其他肾脏疾病相关。
二、脂联素与糖尿病肾病糖尿病肾病是糖尿病患者最常见的并发症之一，也是常见的肾小球疾病之一。
研究表明，脂联素具有抗糖尿病肾病的作用。
脂联素能够通过改善糖代谢和促进葡萄糖摄取，降低血糖、胰岛素水平和胰岛素抵抗，从而起到抗糖尿病肾病的作用[2]。
此外，研究还发现，在糖尿病肾病患者中，脂联素的水平降低，而补充脂联素可以改善肾小球滤过率和肾脏病理变化 [3]。
三、脂联素与其他肾脏疾病除了糖尿病肾病以外，脂联素与其他肾脏疾病也有密切的关系。
例如，脂联素与肾小管慢性损伤相关。
一项研究表明，血清脂联素水平的降低与慢性肾脏疾病（CKD）的发生和进展有关。
另外，脂联素的受体（AdipoR1和AdipoR2）表达在肾小管上皮细胞上，与肾小管间质纤维化和肾小管损伤有关 [4]。
此外，脂联素还与肾小球硬化、肾衰竭等疾病密切相关。
四、脂联素对肾脏移植的影响脂联素不仅与原发性肾脏疾病相关，还与肾移植后的肾脏疾病相关。
研究表明，术前血清脂联素浓度与肾脏移植后的免疫排斥反应、肾脏功能障碍和肾脏生物标志物的浓度有关 [5]。
此外，脂联素还能够通过其抗炎和抗氧化作用，保护移植肾脏免受损伤。
五、总结总的来说，脂联素与肾脏疾病的关系非常密切。
早期的研究主要集中于脂联素与糖尿病肾病的关系，但随着研究的深入，我们发现脂联素与其他肾脏疾病，甚至包括肾移植后的肾脏疾病都有密切的关系。
因此，脂联素在肾脏疾病的防治中具有很大的研究和应用潜力。
未来，我们需要进一步探索脂联素对肾脏疾病发生和发展的机制，以期开发更加有效的预防和治疗肾脏疾病的策略。
ACO、CPTI、CPTII、L-FABP 等脂代谢中关键酶的研究进展
CPT1（肉碱酯酰辅酶A转移酶1）
CPT2（肉碱酯酰辅酶A转移酶2）
脂质代谢：
脂肪酸代谢
β – 氧化过程示意图
脂酰CoA进入线粒体后，胞液中活化的脂酰CoA不能 直接透过线粒体内膜，必须与肉碱结合成脂酰肉碱才 能进入线粒体基质内。
反应由肉碱脂酰转移酶(CPT- I和CPT-ll)催化：
RCO-SCoA (CH3)3N CH2CH CH2COOH
β 氧 化 的 限 速 环 节
脂肪酸的 β-氧化，脂肪酸必须先在胞液中活化为脂酰辅酶 A,然后才 能进入线粒体内进行β-氧化。
脂肪酸
进入线粒 体
胞液
活化
脂酰辅 酶A
肉碱依赖的转运系统由肉碱酯酰转移酶 CPT1、肉碱-乙酰肉碱
移位酶、肉碱酯酰转移酶CPT2组成, 定位于不同的线粒体亚结构。
在能量代谢中起重要作用的长链脂肪酸及其辅酶 A只有通过该转运 系统才能进入线粒体基质进行β-氧化。
L/O/G/O
ACO、CPT1、CPT2、 L-FABP在脂肪代谢过程 中的调控作用及机理研究
此次读书报告整体思路：
脂质代谢 脂肪代谢 其他物质代谢
脂肪代谢 合成代谢 分解代谢
脂肪酸分解代 谢 β-氧化过程
三种酶的作用 机理 ACO（脂酰辅酶A氧化酶）
一种结合蛋白 作用机理 肝型脂肪酸结 合蛋白（LFABP)
肉碱棕榈酰转移酶( CPT1)是脂肪酸氧化过程中的一种限速酶, 催化脂肪酸转运至线粒体基质进行β-氧化。
CPT2 处于线粒体内及对 M-CoA 的不敏感都决定了它不可对 脂酰 CoA 的转运起调控作用 。而且CPT2比较稳定,
脂肪酸
CPT1
线粒体基 质
限速
在肉碱（carnitine）的协助下
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８ ・ ０
中国中西 医结合 肾病杂志 ２ １ ０ ２年 １月第 ｌ ３卷第 １期
Ｃ ＩＷＮ，ａｕｒ ０２， ｏ．３。 ｏ １ Ｊ Ｔ Ｊｎ ａｙ２ １ Ｖ １１ Ｎ ．
・
讲 座 与 综 述
・
Ｌ—Ｆ Ｂ Ａ Ｐ在 肾脏 疾 病 中的研究 进 展
王红 盼① 路 晓光② 李 平② ②
一
项研究 比较肝病患者 、 Ｋ Ｃ Ｄ患者及正常人 群 的血 清和尿 Ｌ—
螺旋是其入 口， 而与其他 Ｆ Ｂ Ａ Ｐ不 同的是 ， 其他 的 Ｆ Ｂ Ａ Ｐ只能 Ｆ Ｂ Ａ Ｐ水平 ， 研究表 明血 清 Ｌ—Ｆ Ｂ Ａ Ｐ水平 在 肝病 患 者 和 Ｃ Ｄ Ｋ 结合一个脂 肪酸分子 Ｊ而 Ｌ—Ｆ Ｂ ， Ａ Ｐ入 口处具 有 的独 特结 构 患者均明显升高 ， 但前者 尿液 Ｌ— Ａ Ｐ水平 与正常人 群相 似 ， ＦＢ 特点使其 Ｂ折叠桶的稳定 性较 强 ， 空间构 型不易 改变 ， 因此 可 后者则明显高于正常人 群 ， 提示 在 肾脏疾 病 的诊 断 中 ， 这 尿液
Ｌ— Ａ Ｐ Ｆ Ｂ 是特异性 调节器 ； 并且 ， 在另外 一个 实 验 中显示 正 常
ＦＢ Ａ Ｐ是一组 低 分 子量 （ ４～１ Ｄ ） １ ５ｋ ａ 的胞 内蛋 白质 ， 含 大鼠肝细胞 中发生有丝 分裂时 ， 脏 Ｌ—Ｆ Ｂ 肝 Ａ Ｐ的水平 也 明显 １６～１７个 氨基 酸序列 ， 同类型 的 Ｆ Ｂ ２ ３ 不 Ａ Ｐ空 间结 构相似 ， 均 升高。 以 Ｂ螺旋为基本 特征 ， 一个特定 的亚基 （ 例如一种脂肪酸 ， 胆固
年的研究表 明， 肝型脂肪 酸结合 蛋 白（ Ｌ—Ｆ Ｂ ） Ａ Ｐ 与肿 瘤 、 肪 所导致 的氧化应激损 伤 。其抗 氧化 作用 与氨基 酸组 成 中 的甲 脂
肝、 肾脏疾病 、 胖症 、 肥 糖尿 病 等多 种疾 病 的发 生发 展 密切 相 硫氨酸和半胱氨 酸残基 有关 ， 甲硫氨 酸是 通过 将 Ｒ Ｓ转 变 为 Ｏ
关 ， 其是与肾脏疾病 的关系越 来越 受到 国 内外 学者 关注 ， 尤 本 无毒性 的产物 而发挥抗 氧化 作用 ， 半胱氨酸 可参与巯 基 的氧化
文就 Ｌ—Ｆ Ｂ Ａ Ｐ在 肾脏疾病 中的研究进展作 一综 述。 １ Ｌ—Ｆ Ｂ Ａ Ｐ的结构
还原作用 。（ ） ４ 调节 细胞 的生 长 与增殖 ： 报道 研 究 ， 由 有 在 两类致癌 的过 氧化 物 酶体 增殖 物诱 导 的肝 细 胞有 丝 分裂 中，
显子 和 ３个 内含 子… 。与其他 Ｆ Ｂ Ａ Ｐ相似 ， Ｌ—Ｆ Ｂ Ａ Ｐ三级结 构 种是 Ｌ—Ｆ Ｂ ， Ａ Ｐ 表达于近端小 管上皮 细胞 内 ； 一种 是在 远端 另 是 围绕疏水核 心形成 的一 个 Ｂ折叠 桶 ， Ｂ折 叠桶 由 １ ０个方 向 小管上皮细胞 内表达 的心型脂 肪酸结 合蛋 白（ Ｈ—Ｆ Ｂ ” Ａ Ｐ） …。 平行 的 Ｂ链 和 ２个短 的 螺旋 组成 ， 并形 成 内部 疏水性 Ｂ 、 鞘 型 （ —Ｆ Ｂ 、 丸 型 （ —Ｆ Ｂ 。 １ｅａ ｃ ｖｔｄｒｃｐｏｓＰ Ａ ｓ 信号 转导 中 的作用 值得 进一 Ｂ Ａ Ｐ） 髓 Ｍ Ａ Ｐ） 睾 Ｔ Ａ Ｐ） ｉ ｒｔ ａｔ ａ ｅｔ ， Ｐ Ｒ ） Ｌ—Ｆ Ｂ 主要表达在人 的肝 脏 、 ＡＰ 小肠 、 肾脏及 胰腺 等组 织 细胞 步研究 。（ ） 氧化 作用 。将 Ｌ—Ｆ Ｂ ３抗 Ａ Ｐ基 因转 染至 Ｃ ａｇ ｈ ｎ 中 。Ｆ Ｂ ｓ Ａ Ｐ 主要功能功能包括脂肪 酸摄取 、 转运和代谢 。近几 Ｌｖｒ ｉ 细胞表达 ， ｅ 结果表明 Ｌ— Ａ Ｐ可以减轻 由双氧水 、 ＦＢ 缺氧 等
相 在 ｅＧ 肝 型脂肪酸结合蛋 白（ｉ ｒ ｙ ｅ ａ ｙａｉ ｂｎ ｉｇ ｒｔ ｎ 细胞 内脂 肪酸的摄 取和运输也 相应增 加 ， 反 ， Ｈ ｐ ２细 胞 １ ｅ —ｔ ｔ ｃ ｉ ｎ ｏ ｉ， ｖ ｐ ｆｔ ｄ ｄ ｐ ｅ
Ａ Ｐ会减少 Ｆ Ａ的摄取 Ｊ ２ 参与细胞 内信 号 。（ ） Ｌ— Ａ Ｐ Ｆ Ｂ １ 属于脂 肪酸结 合蛋 白 （ａｙａｉ ｂｎ ｉ ｒ— 中敲除 Ｌ—Ｆ Ｂ Ｆ Ｂ ，Ａ Ｐ ） ｆｔ ｃ ｉ ｎ ｐｏ ｔ ｄ ｄｇ Ａ Ｐ的研究 中发现 Ｌ—Ｆ Ｂ Ａ Ｐ与调节 ｔｉ，Ａ Ｐ 家族的成 员之 一 ， ｅ ＦＢ） ｎ 是一 组低 分 子量 （４—１ Ｄ左 转导。研究肝 细胞 内 Ｌ—Ｆ Ｂ １ ５ｋ 右） 的可 以结合长链脂肪 酸的高保守性 胞质蛋 白。根据其组 织 脂质代谢 平衡 的重要基因 Ｐ Ａ ｃ共定位 于小 鼠肝 细胞 的细胞 Ｐ Ｒｔ Ｐ Ａ ａ的转 录激活与 Ｌ—Ｆ Ｂ Ａ Ｐ在 细胞 内的水平 有 直接 特异性 分 布 ， 已经 分 离 出 ９种 不 同 的 Ｆ Ｂ ， 别 为 肝 型 核 中， Ｐ Ｒ ＡＰ分 （ Ｌ—Ｆ Ｂ ） 小肠型 （ —Ｆ Ｂ ） 心肌型 （ ＡＰ、 Ｉ Ａ Ｐ、 Ｈ—Ｆ Ｂ ）脂肪 细胞 ＡＰ、 的关系 Ｊ 。并且 Ｐ Ａ ｏ 激 动剂 可 以 引起 Ｌ—Ｆ Ｂ Ｐ Ｒｔ Ａ Ｐ增 加 ， 因 型（ Ｆ Ｂ ） 表皮型 （ Ａ— Ａ Ｐ 、 Ｅ—Ｆ Ｂ ） 回肠 型 （Ｉ Ａ Ｐ 、 型 此 ， Ｆ Ｂ ＡＰ 、 Ｉ —Ｆ Ｂ ） 脑 Ｌ— Ａ Ｐ在过氧化物酶体增殖物激 活受体 （ ｅｏｉ ｍ ｒ． ｐｒｘｓ ｅｐｏ ｏ
醇 ， 黄醇 ） 内在 的充水 腔相 连接 。尽 管不 同类 型 Ｆ Ｂ 视 和 Ａ Ｐ蛋
３ Ｌ—Ｆ Ｂ Ａ Ｐ在 肾病 疾 病 早期 诊 断 中 的 意 义
白序列有很大不 同 ， 因结构相似 ，Ａ Ｐ 因均 包含 ４ 但基 ＦＢ 基 个外
目前 已经发现在人 类肾脏 中有 两种类 型 的 Ｆ Ｂ Ａ Ｐ表达 ， 一