依据时辰药理学指导临床合理用药
时辰药理学选择最佳服药时间
依据时辰药理学选择最佳服药时间时辰药理学( chronopharmacology)又称时间药理学，起源于20 世纪50 年代，为近年来在研究上取得迅速发展的一门边缘学科，属于药理学的范畴，也是时间生物学(chronobi-ology)的一个分支。
现代医学研究证实，很多药物的作用和毒性、不良反应与人体的生物节律(生物钟)有着极其密切的关系。
同一活性药物的同等剂量可因给药时间不同，作用和疗效也不一样。
而药师运用时辰药理学知识来制定合理的给药方案，按时辰规律给药可减少盲目性，准确及时地将药物送达病灶，使给药时间与人体生理节律同步，使用药更加科学、有效、安全、经济、具有极为重要的实际价值。
1依据时辰药理学选择最佳服药时间的意义根据药物特点及人体生物节律，合理运用时辰药理学，选择最佳服药时间，可达到以下效果: ①顺应人体生物节律的变化，充分调动人体积极的免疫和抗病因素; ②增强药物疗效，或提高药物的生物利用度和峰浓度; ③减少和规避药品不良反应;④降低给药剂量; ⑤促进合理用药，节约医药资源; ⑥提高用药的依从性。
2 依据时辰药理学选择最佳服药时间的药物2.1糖皮质激素类药物在生理状况下，皮质激素分泌呈昼夜节律性，即每日上午6～8点为分泌最高峰，随后逐渐下降，午夜12 点分泌最低。
每日上午7～8 点给药，可产生两个有利影响: 给予外源性皮质激素时，正值生理分泌高峰，对肾上腺皮质功能影响较小;外源性激素药峰时间与内分泌高峰时间重叠，产生药效协同作用，可以减轻对丘脑－脑垂体－肾上腺皮质系统的反馈抑制，不良反应小。
2.2口服营养药人参、鹿茸制剂、蜂乳以及其他一些对胃肠刺激小的滋补药宜空腹服用，达到小肠部位时不受食物影响，吸收快，疗效显著。
2.3抗组胺药早晨7 点时人体免疫系统功能最强，对病毒或易致过敏药物的侵袭的抵抗力最强; 抗组胺药对免疫系统的抑制作用与此对应，凌晨时作用减弱。
以赛庚啶为例，如19 点用药，其对变态反应的抑制作用仅持续6～8 h，但7 点给药则可持续15～17 h，因此赛庚啶合理的用药方法应该是早晨服药，并可在间隔较长时间后，到临睡前再服用第2 次药。
时间药理学与“因时制宜”用药研究新进展
笔 者 自参加工作 以来 ， 一直从事临床药学工作 ， 在工作过
程 中体会到病 人 的用药 效果 和用药 时 间存在 着很 大 的相关
性 。 自２ 世 纪初 以来 ， 间药理学迅 速发 展 ， １ 时 已成为 一 门新 的学科 。笔者查 阅了大量的古代 中医药 学文献 资料 ， 发觉 我 国传统 中医药学是 现代 时 间药理 学发 展急 待发 掘的 一大 宝 库， 现就时间药理学和古老 的“ 因时制宜” 药一些体 会和 实 用 践做一综述 ， 以便和广大药学工作者互相交流 ， 共促 时间药 理
［８ ２ ］Ｙｅ Ｈ， ｇＣ ， ｎｇＡ Ｆ，ｔ １Ｚ ｌｄ ｎｅａｉ ｔ ｐｅｅｔ ｏ ｅ ｅＣ Ｎ Ｆ Ｗａ Ｙ ｅ ａ． ｏ ｒ ｉ ｃｄ ｏ ｒｖｎ ｎ ｅｏ ｂ
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学的发展。 １ 时 间药 理 学 的 机 制
时辰药理与临床用药
时辰药理与临床用药
钟永 基 李伟 忠 钟小 玲
( 兴宁市人民医院, 广东 兴宁 51 450 0)
人体 的生理变 化可在 某些频 率 范 围内 以固 定的 波形 反 复出 现, 这 种 人体的心理 和生理活动 按照一 定 的 方式作周期 性变化的 规律称为 人 体 的生理节律 。药物在 体内的过 程 与人体的生理节律存在一定的关 系, 与时 辰给药方法 息息相关 , 合 理 地 安排时辰给 药, 便能提 高药物 疗 效, 减少毒副作用。忽视了时辰给药 与用 药方法, 有时会 影响药物 疗效, 且可产生毒副作用。经验证明, 机体 的 时辰感受性 与药物在组 织内的 浓 度 并无相应关 系, 而与受 体的数 量 和敏 感( 药物与受体 的结合力) 及 酶 的 活性等昼夜 节律性有关 。这就 是 时辰药理学要研究的学科。如: 吲哚 美 辛其抗炎作 用主要是通 过抑制 前 列 腺素合成与 释放, 故晚 间其抑 制 作用 较弱, 应用效果 差; 皮肤对组 胺 或 灰尘 等过敏 原的 反应 , 在 19: 00~ 23: 00 之间为高峰, 冠心病心肌缺 血 发 作也有昼夜 节律, 动态 心电图 检 测发 现, 心肌缺血有 两个高峰 , 主 峰 在 06: 00~12: 00, 次 峰 为 18: 00~ 24: 00, 以第 1 主峰 为明 显 , 与 此 相 一致, 07: 00~11: 00 最易发生心源 性 猝 死与心肌梗 死。充分 考虑时辰 药 理 对临 床的 合理 用药 有 指导 意义 。 时 辰 药 理 指 导 临 床 合 理 用 药。
临床 用药
与之相互关系, 特别是那 些具有酶促、酶抑 或蛋 白 结 合率 高 的 药 物 。
依据时辰药理学选择口服药物给药时间[1]
![依据时辰药理学选择口服药物给药时间[1]](https://img.taocdn.com/s3/m/e45a402f87c24028915fc3f0.png)
强的松、地塞米松等。 １．３ 盐类泻药 如硫酸钠、硫酸镁等口服后应多饮水使药
物迅速入肠发挥作用，服后４～５小时致泻。 ２需晚上服用的药物 ２．１ 他汀类降血脂药 近年来研究发现，人体内的胆固醇
合成有昼夜节律性：在午夜至清晨之间合成最旺盛，故降脂药物 如辛伐他汀、洛伐他汀等，采用每天睡前顿服，比每天３次服药效 果更佳。
４结语 随着我国商品微生物培养基相关规范、规程和生产质量标 准的制定及市场管理的标准化、规范化，将使各生产厂家严把 培养基的生产质量关。我国商品微生物培养基在生产、经营和 使用将会日趋严格，并且逐步纳入标准化、规范化和法制化管 理体系中，使我国商品微生物培养基的质量达到世界发达国家 的质量水平，以满足我国微生物学研究和科学实验的需要。团
２．２催眠药 起效慢的如苯二氮类地两泮、艾司唑仑、吡唑 坦等需睡前半小时服用。起效快的如水合氯醛，需临睡时服用。
２．３ 抗哮喘药物 由于哮喘病人呼吸道阻力增加，通气功能 下降，并呈现昼夜节律性变化，所以当夜间或清晨气道阻力增加时 即可诱发哮喘。有关药物在药动学和药效学方面也有昼夜节律的差 异。故一天服用一次的抗哮喘药多在睡前半小时服用。如氨茶碱缓 释片，福莫特罗，班布特罗等。如需服用２－３次，可采用晨低夜高的给 药方法，以利于药物在清晨呼吸道阻力增加时达到较高血药浓度。
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铁剂，宜在晚上７时左右服用；润肠通便药，如酚酞、液体石腊等， 服用后８－１０ｄ、时见效，需在睡前半小时服用，利于早晨排便。
３需餐前服用的药物 ３．１ 降血糖药 为控制餐后高血糖，降血糖药需在餐前半 小时服用，如格列吡嗪、格列齐特、阿卡波米糖等，一日服用一次 的降糖药则在早餐前半小时服用。 ３．２ 抗微生物类药物 青霉素类如阿莫西林；头孢菌素类 如头孢氨苄，头孢克洛等；大环内酯类罗红霉素、阿奇霉素，克拉 霉素等。喹诺酮类诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星等；这些药物空 腹服用生物利用度高，吸收迅速，应餐前服用。 ３．３ 消化系统药物 胃肠解痉药溴丙胺太林，促胃肠动力 药多潘立酮，西沙必利；助消化药多酶片、乳酸菌素等；胃黏膜保 护药肢体果胶铋钾，硫糖铝等；另外还有大黄苏打片、丙谷胺等。 这些药大多在餐前服用。 ３．４ 其他应空腹服用的药物 肠溶片均需空腹用，另外抗 病毒药阿昔洛韦，泛昔洛韦，抗结核药利福平、异烟肼；血管紧张
充分利用时辰合理用药
充分利用时辰合理用药
王慧
【期刊名称】《健康向导》
【年(卷),期】2014(020)B06
【摘要】时辰药理学是研究与时间相关的机体对药物的反应，包括药理效应与毒性、药物代谢动力学和生物利用度等随时间发生变化的规律。
在临床用药时，药物的疗效很大程度上与给药时间有密切关系。
人体的生理功能活动表现为昼夜节律性变化，机体在24小时内的不同时间对药物的敏感性不同。
按照生物周期性变化以及药物的生物利用度、血药浓度、代谢等情况设计临床给药方案，以顺应人体生物节律性变化，能更好地发挥药物疗效，减少不良反应。
【总页数】2页(P38-39)
【作者】王慧
【作者单位】江苏省徐州市中医院
【正文语种】中文
【中图分类】R969.3
【相关文献】
1.充分利用时辰合理用药
2.简析利用时辰药理学指导合理用药
3.临床合理用药中时辰药理学的应用指导作用
4.时辰药理学与临床合理用药的关系
5.时辰药理学与老年高血压的合理用药分析
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浅谈时辰药理学指导实践用药
卡 托普 利 片 等 以清 晨 １ 次 顿服 ２片 为好 。 例如 ： 血 管 紧张 素转 化 酶 抑 制剂 恩钠 普 利 ， 上 午 ７时用 药 ， 其 降 压作 用 可 持续 １ ２小 时 。 如 清晨 １ 次顿 服 效果 不 佳 ， 至下 午 仍有 血 压 高峰 出现 ， 可在 下 午 ｌ ５时左 右 再 加 服 １ 片 吲 达帕 胺 、 美 多 洛尔 、 氨氯 地 平 、 珍 菊 降 压 片等 ， 以上 午 ９— １ ０时 或 １ ４一 ｌ ６ 时服用为宜， 不可 临睡 前 服 用 ， 以免 夜 间 血压 下 降 ， 血 压波 动过 大 ， 引起 并 发症 Ｉ １ ＿ 。 ２ ． ２ 糖 皮 质 激 素类 药 的 择 时 ：人体 内激 素 的分 泌具 有 明显 的 昼 夜 节律 ， 早晨 ７～ ８时 。 肾上 腺皮 质 激 素分 泌 达 到峰 值 ， 因此 ， 必 须 长期 应 用 糖皮 质激 素类 药 的病 人 ，应采 用 早晨 顺 其 自然 峰 值 时 给药 １ 次 给药 或 隔 日早晨 １ 次 的给 药 方法 ，这 样 可 以减 轻 对 下 丘脑 一腺 垂体 一 ・ 肾上腺 皮 质 系统 的 反馈 抑制 而 减少 肾上 腺皮 质 功能 下 降 ， 甚 至皮 质 萎缩 的 不 良后果 。 ２ ． ４ 抗 心 绞 痛 药 的 择 时 ：心 绞 痛发 作 的昼 夜 节律 高 峰 为 上 午 ６ １ ２时 ，而治 疗 心 绞痛 药 物 的疗 效 也 存在 昼 夜 节律 性 。研究 证 明， 三 硝 酸 药 物在 午前 使 用 可 以明显 扩 张冠 状 动脉 ， 改善 心肌 缺 血， 治疗心绞痛， 下午 服用 的作用 强 度不 如 前者 。所 以心 绞痛 患 者 最 好 早 晨 醒来 时或 起 床 后 马 上 服 用 抗 心 绞痛 药 。 给受 试 者 口服 双 密达 莫 ７ ５ ｍ ｇ ， 发现在 早晨 ６ 时 给药 的 生物 利用 度 较 高 ， ２ ０ 时较 低 ， １ ４时介 于 两者 之 间 。 ２ ． ５ 降糖 类 药 物 的择 时 ： 内源 性胰 岛素 的 分 泌也 有 昼夜 节 律 ， 糖 尿病患者有“ 拂晓现象” 的特 点 ， 对 胰 岛 素 最敏 感 时 间 约 在早 上 ５ ￣ ９时 ， 菪此 时给 予 最 低 剂量 ， 降 糖 作 用 明显 。人 在 正 常 生理 情 况下 ， 进餐 后 １ ｈ 左 右 体 内 血糖 浓 度 达 到 高 峰 ， 随 后逐 渐 被 机 体 吸 收 或转 化 为 糖原 ， ３ ｈ 后血 糖 浓度 趋 于正 常 。如 甲苯 磺 丁脲 ， 口
时辰药理学选择最佳服药时间
依据时辰药理学选择最佳服药时间时辰药理学( chronopharmacology)又称时间药理学，起源于20 世纪50 年代，为近年来在研究上取得迅速发展的一门边缘学科，属于药理学的范畴，也是时间生物学(chronobi-ology)的一个分支。
现代医学研究证实，很多药物的作用和毒性、不良反应与人体的生物节律(生物钟)有着极其密切的关系。
同一活性药物的同等剂量可因给药时间不同，作用和疗效也不一样。
而药师运用时辰药理学知识来制定合理的给药方案，按时辰规律给药可减少盲目性，准确及时地将药物送达病灶，使给药时间与人体生理节律同步，使用药更加科学、有效、安全、经济、具有极为重要的实际价值。
1依据时辰药理学选择最佳服药时间的意义根据药物特点及人体生物节律，合理运用时辰药理学，选择最佳服药时间，可达到以下效果: ①顺应人体生物节律的变化，充分调动人体积极的免疫和抗病因素; ②增强药物疗效，或提高药物的生物利用度和峰浓度; ③减少和规避药品不良反应;④降低给药剂量; ⑤促进合理用药，节约医药资源; ⑥提高用药的依从性。
2 依据时辰药理学选择最佳服药时间的药物2.1糖皮质激素类药物在生理状况下，皮质激素分泌呈昼夜节律性，即每日上午 6～8点为分泌最高峰，随后逐渐下降，午夜 12 点分泌最低。
每日上午7～8 点给药，可产生两个有利影响: 给予外源性皮质激素时，正值生理分泌高峰，对肾上腺皮质功能影响较小;外源性激素药峰时间与内分泌高峰时间重叠，产生药效协同作用，可以减轻对丘脑－脑垂体－肾上腺皮质系统的反馈抑制，不良反应小。
2.2口服营养药人参、鹿茸制剂、蜂乳以及其他一些对胃肠刺激小的滋补药宜空腹服用，达到小肠部位时不受食物影响，吸收快，疗效显著。
2.3抗组胺药早晨7 点时人体免疫系统功能最强，对病毒或易致过敏药物的侵袭的抵抗力最强; 抗组胺药对免疫系统的抑制作用与此对应，凌晨时作用减弱。
以赛庚啶为例，如 19 点用药，其对变态反应的抑制作用仅持续 6～8 h，但 7 点给药则可持续 15～17 h，因此赛庚啶合理的用药方法应该是早晨服药，并可在间隔较长时间后，到临睡前再服用第 2 次药。
时辰药理学
时辰药理学时辰药理学又称时间药理学，它是自20世纪50年代开始研究的边沿科学。
近年来世界各国开展了广泛的药理效应、药物动力学和不良反应与时间周期性变化规律（生物节律）关系的研究，并获得迅速地发展。
经研究证实很多药物的作用与人的“生物节律”有极其密切的关系。
同等剂量药物因给药时间不同，作用迥异。
如吗啡15：00时给药镇痛作用最弱，21：00时给药镇痛作用最强。
氨茶碱对大鼠的利尿作用14：00时～8：00时最强（尿量增加123％），8：00时～14：00时最弱（尿量仅增加0.4％），2：00时～8：00时其利尿作用介于中间（尿量增加65.8％）。
赛赓定的抗组织胺作用在7：00时给药，疗效可持续15～17h，而19：00时给药则只能维持6～8h，说明了给药时间与疗效有密切关系，度冷丁早晨6：00时肌注，比晚上18：00时～23：00时肌注的药物吸收率高出3.5倍，6：00时肌注药物的半衰期为6.46h±1.97h、总清除率为605±236ml/min，18:00时～23:00时肌注药物的半衰期为 3.46h±0.8h、总清除率为1029±226ml/min，表明6：00时用药的效果明显优于18：00时～23：00时。
充分显示药物动力学也随“生物节律”发生周期性变化；消炎痛19：00时服药的达峰时间比7：00时服药的达峰时间延长40％。
青霉素皮试每日节律为，阳性反应率在7：00时～11：00时最低，23：00时最高。
糖尿病病人对胰岛素的敏感时间在4：00时左右，若此时给于最低用量，可获得满意的疗效。
心脏病人对强心甙的敏感性以4：00时为最高，比其他时用药高出40倍。
研究还发现“强新甙”的毒性在暴风雨时及气压低时会增加。
显示药物的感受性亦随“生物节律”发生周期性变化。
同等剂量的药物在24h中的某一时刻的感受性极弱，甚至完全没有感受性，但在某一时刻却有明显的反应；药物的毒性也是如此，研究结果表明，每种药物毒性的强弱也不是恒定的，而是随着昼夜时辰呈现出周期性波动。
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一、肾上腺皮质激素
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• 给药时间：清晨一次给药。 • 给药原理：肾上腺皮质分泌肾上腺皮质激
素有昼夜节律性，早上6～8点是肾上腺皮 质分泌激素的高峰期，然后逐渐下降晚上 10～12点处于低潮期。在分泌高峰期一次 给予全日皮质激素总剂量，不但可以增强 其疗效，而且减少了对机体内源性分泌的 抑制。
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机体节律性对药动学的影响
• 1.药物吸收的时间性差异 人体对多数脂溶性药物以早晨服用较
傍晚服用吸收快。因此服用这些药物，尤 其是一天服用一次时，尽量选在晚上给药。
硝酸异山梨醇酯：早晨给药其达峰时 间显著短于傍晚给药。
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• 2.血浆蛋白结合和药物分布的时间性差异 （1）苯妥英钠或丙戊酸在人体内
尿pH和肾小管重吸收等肾功能具昼夜节律 性，在相应活动期肾功能较高。（人的活 动期在白天，啮齿类动物在晚上）
（1）苯丙胺的人体肾排泄在清晨最大。 （2）亲水性药物（如阿替洛尔）的肾 排泄活动期较快。酸性药物（如水杨酸） 傍晚给药较早晨给药排泄快。 （3）顺铂于6AM给药，肾排泄增加。
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机体节律性对药效学的影响
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给药时间与疗效有密切关系
➢ 吗啡15：00时给药镇痛作用最弱，21：00 时给药镇痛作用最强
➢ 赛赓定的抗组织胺作用在7：00时给药， 疗效可持续15～17h，而19：00时给药则 只能维持6～8h
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※ 时辰药理学与临床合理用药
➢ 传统用药方案：等剂量多次给药 ➢ 药动学、药效学都有节律性 ➢ 药效最好、毒性最低 ➢ 时间治疗学
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生物节律（biological rhythm)：机体内各种 不同的生理活动按一定的时间顺序发生变化，称 为生物节律
✓长时程节律（如月经周期） ✓中时程节律（24小时昼夜节律） ✓短时程节律（如心跳、呼吸节律） ✓近年节律性：冬眠、洄游、迁徙
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❖ 人类常见的昼夜节律
• 体温、血压和心率的昼夜节律，人体体温4:00前 后最低，8:00后迅速上升，16:00左右达最大值； 健康成年人白天的收缩压和舒张压都明显高于夜 间，平均动脉压也有相同的节律；高血压患者的 收缩压和舒张压昼高夜低；心率的昼夜节律和睡 眠—觉醒节律以及体温节律同步，白天觉醒期， 体温较高、心率较快；夜间睡眠时，体温较低， 心率较慢；
晚8点）服药，代谢产物甲基吲哚美辛在8PM服后含量最 高。表明肝中吲哚美辛去甲基反应存在节律性。
（4）有人试验不同时间饮用威士忌酒，一小时后测 其血液中乙醇浓度，早上9点比下午2点饮酒时高20%，说 明乙醇代谢速度具有明显的时间差异。
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• 4.药物排泄的时间性差异 人和大鼠的肾小球滤过率、肾血流量、
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2AM～6AM血浆游离药物最高。 （2）安定和卡马西平在早晨游离药物
含量最低；顺铂与血浆蛋白结合最高值在 下午，最低值在早晨。
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• 3.药物代谢的时间性差异 动物研究表明，肝、肾、脑等器官中很多酶活性呈昼
夜节律性，与药物反应方面的差异有关。 （1）大鼠肝中氧化酶活性最大时间为晚上十点，此
时用巴比妥其睡眠时间最短。 （2）咪哒唑仑人体血浆清除率在早晨最高。 （3）吲哚美辛在3个不同时间（早8点，中午12点，
大家好
1
依据时辰药理学指导临床合理用药 鲁嘉
2
目
录
• （1）时辰药理学定义
• （2）生物节律与病理节律
• （3）时辰药理学对药动学和药效学的影响
• （4）时辰药理学与临床合理用药
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定义
时辰药理学（chronopharmacology)：（简称 Chp）又称时间药理学，研究与时间相关的机体对 药物的生理反应，包括药理效应与毒性、药动学 和生物利用度等随给药时间不同而发生变化的规 律。 主要是根据生物节律与病理节律来设计给药时间。
• 给药时间与药品毒性有密切关系 • 药品毒性强弱不是恒定不变的，而是随时间，昼夜，季节
呈周期性波动，许多药物作用于神经系统、心血管系统； 激素、抗生素、抗肿瘤药物等对于机体的毒性作用大小都 具有昼夜节律变化，即时间毒性。
（1）普萘洛尔（心得安）黑夜注射其毒性比白天强； 凌晨3点最大，上午11点毒性最低
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人体生命活动的节律性：
呼吸
体温 高血压 尿液量 胃酸分泌 物质代谢 促甲状腺素分泌 促肾上腺皮质激素分泌 肾上腺皮质激素 雌激素分泌 孕激素分泌
昼快夜慢
早2～6点偏低，下午5～6点偏高 白天活动时高，夜间睡眠时低 昼多夜少 昼多夜少 昼快夜慢 凌晨2～4点最高，下午6～8点最低 凌晨六点最高，午夜2～4点最低 上午八时为峰值，晚上10～12点为低潮期 排卵开始最高峰，排卵后7～8天形成第二高峰，以后逐渐降。 排卵开始逐渐增加，排卵后7～8天黄体成熟时达最高峰， 以后逐渐下降 。
6
• 单胺类递质和血液，尿液成分的昼夜节律：
脑内5-HT含量昼期高于夜期；血浆和脑内色 苷酸含量的昼夜节律和5-HT正好相反；血糖的特 点是昼低夜高、胰岛素浓度在昼期较低而胰高血 糖素浓度在昼期较高；游离脂肪酸含量在昼期较 高；另外血红蛋白、血细胞比容具有晨高夜低的 特点；总蛋白质、尿酸、血清钾具有昼高夜低的 特点，尿素氮、甘油三脂、无机鳞、血清淀粉酶 和碱性磷酸酶则具有夜高昼低的特点；尿中电解 质中的钠、钾、磷酸盐和肌酐等谷值在4:00— 8:00，而峰值在正午到傍；
（3）氮芥致畸作用则以7PM最强，7AM为最弱。 （4） 进一步研究表明，环磷酰胺与氮芥的平均致畸 作用在春夏季节最高，冬季最低。 （5）毒性节律性的发现对临床用药无疑有重要意义， 如果我们选择毒性较低，疗效较高的时间给药，显然可以 提高疗效，降低毒性，进一步保证临床用药安全合理有效。
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人体病理变化节律性：
• 咯血多
发生在6～9点或18～24点
• 心肌梗死 早上6点～9点
• 脑血栓
凌晨1点～5点
• 哮喘
较常发生在夜间或清晨
• 肿瘤细胞增殖细胞周期：G1期数小时～数 天，S期8小时，M期0.5～2.5小时
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时辰药理学研究内容：
（临床用药考虑到时间因素，即选择最佳的给药时间，以期把药物的疗 效和毒副作用分开，使疗效最好而毒副作用最低。 ）