FDA生殖与发育毒性—研究结果综合评价相关性指导原则
FDA以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则(草案)介绍
发布日期20140404栏目化药药物评价>>综合评价标题FDA以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则（草案）介绍作者李丽张玉琥部门化药药学二部正文内容2013年12月美国食品药品监督管理局(FDA)颁布了《以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则》（草案）。
该指导原则修订并替代了两个既往指导原则（即《口服制剂生物利用度/生物等效性(BA/BE)研究的总体考虑》（2003）和《食物对生物利用度的影响以及餐后生物等效性研究技术指导原则》)中有关仿制药BE研究的内容。
相比2003版《口服制剂生物利用度/生物等效性（BA/BE)研究的总体考虑》，本指导原则主要在以下方面进行了更新:1．适用于BE研究，未涉及BA研究的有关内容。
2．适用于仿制药（ANDA)申请及其补充申请。
3．系统整合了餐后BE研究的相关内容。
4．具体技术要求的完善：1)系统归纳了三种BE试验设计方案及其适用范围。
2)明确了受试者的选择要求。
3）强调进行稳态研究的试验设计主要出于安全性考虑,因而入选正在接受药物治疗的患者进行多次给药药动学达稳态的BE临床试验。
4）对于半衰期较长的（24小时以上)药物，如果药物分布和清除个体内变异较大，明确说明不能截取部分AUC来评价药物暴露量。
5）如果因为在给药后短时间内（5-15分钟)未采集早期的样本,导致首个样本即为Cmax,则一般不应将该受试者的数据纳入统计分析.6）特殊问题点考虑到了酒精对非常释制剂可能的影响，以及内源性化合物BE研究的相关问题。
7）试验设计的一般原则中整合了餐后BE的研究技术要求（包括适用范围,研究方案设计，以及撒布性给药方式和特殊饮料送服药物的情况）以及其标准餐的要求。
总体上看，该指导原则对仿制药BE研究的思路更清晰，要求更具体，更具有可操作性.但仍有些问题未明确解决方案，如窄治疗窗药物的BE研究，不进入循环系统的局部给药的药物的BE研究等。
美国食品药品监督管理局复方制剂非临床安全性评价指导原则介绍
Ｅ－ｍａｉｌ：ｘｙｙｌｃ＠ｓｈｙｙｘｘ．ｃｏｎｌｈｔｔｐ：／／ｘｙｙｌ．ｃｈｉｎａｊｏｕｒｎａｌ．ｎｅｔ．ｃｎｈｔｔｐ：／／ｚｇｘｙｙｌｃｚｚ．ｐｅｒｉｏｄｉｃａｌｓ．ｃｏｍ．ｃｎ。
８９７・体或具有相似生理功能。
１．４可能的ＰＫ相互作用药动学相互作用的产生可能有多种方式，有些可以在体内进行监测而有些则不能。
一个药物可能改变另一个药物的吸收、排泄、组织分布，或改变代谢类型或速率。
药物也可能竞争性结合血浆蛋白，引起某个药物的游离型浓度升高和组织分布增加。
１．５毒理学的相互作用若单药的毒性靶器官相似，复方制剂中单药的无毒剂量会降低或单药对毒性靶器官的毒性会增强。
ＦＤＡ建议关注单药的全部毒理学信息［如一般毒性、生殖毒性、致癌性和安全药理学（心血管、中枢神经系统和呼吸系统）］。
１．６单药的安全范围如果某一单药的安全范围较窄，在临床治疗的暴露水平存在严重毒性，应特别关注单药间的相互作用，尤其当毒性是不可逆或在临床无法进行监测时。
１．７可能竞争或改变同一酶或其他细胞内分子内源物质的水平或活性，如２个氧化剂同时给药可能导致内源性谷胱甘肽的耗竭。
１．８可能的化学相互作用一个药物可能化学修饰另一个药物（如一个药物可能氧化、甲基化、乙酰化另一个药物），这可能会产生新化合物（可能产生新的毒性）。
１．９一个药物可能影响另一个治疗急症药物的有效性。
２非临床研究建议某些情况下，复方制剂中单药及联合用药均有足够的临床用药信息，此时再要求进行非临床研究可能是不必要的。
例如，治疗人类免疫缺陷病毒（ＨＩＶ）的药物研究指导原则中指出，以前已被批准用于治疗ＨＩＶ病人的药物用于复方制剂时可不要求进行体外的实验研究，因为联合用药的有效性和安全性已经在临床得到评价，或在药品说明书中介绍过，或已有研究文献报道。
２个或２个以上药物联合用药时，若复方制剂具有足够的临床用药信息，对此类复方制剂进行申报，建议注册申请人与审评相关部门讨论是否需要进行其他的非临床安全性评价。
FDA生物制剂的指导原则翻译版
FDA生物制剂的指导原则公共健康服务法案还要求申请351（k）应包括基于从动物研究中获得的资料能顾阐明生物相似性的信息，除非FDA确定这些动物研究在申请351（k）时是没有必要的。
1.动物毒性研究就科学的角度而言，基于试验药品广泛的结构特点和功能特点，当其安全性不确定，且在开展临床试验前需要阐明其安全性时，动物毒性数据就是非常有用的。
如果没有哪种动物能够提供蛋白质品的药理学相关数据（例如，蛋白制品的生物学活性不能在任何动物身上模拟出人类的反应），那么动物毒性研究通常就变得没有用。
然而，从药理学无反应的物种（包括啮齿动物）身上获得的动物数据可能支持那些从未在人体上做过试验的药物开展临床试验，比如可比性PK和全身耐受性研究。
有关阐述物种相关性的详细讨论，请参阅ICH S6指导原则的附录ICH S6（R1）—生物技术制药的临床前安全评价中的标准。
动物毒性研究的范围和程度取决于参比药品、试验药品以及两者之间相似性或差异性程度的有效信息。
如果动物毒性研究不是必要的，那么另外的体外检测比较（合适的话使用人细胞或组织）可能就是必要的。
正如第IX部分所进一步描述的，FDA鼓励申办者在开发早期与该机构就生物相似开发计划进行讨论，包括确定不实施动物毒性研究或确定此类研究范围和程度合适的科学依据。
当实施动物研究时，进行试验药品和参比药品可比性毒性研究是很有用的（例如可比性桥接毒性研究）。
在进行该研究时，剂量、疗程、持续时间和试验动物的选择应该提供两个产品间有意义的毒性比较。
当对试验药品和参比药品比较的结果进行解释时，能够充分了解这些动物研究的局限性是很重要的。
申办者也许能为只进行试验药品的毒理学研究而不进行比较性毒理学研究提供科学的依据。
有关动物毒理学研究设计的详细讨论，参见ICH S6/ S6（R1）。
一般情况下,如果试验药品和参比药品通过广泛的结构和功能研究及动物毒性研究已被证明具有高度的相似性，那么非临床安全性药理学、生殖生育毒性和致癌性研究就不是必要的。
fda 药代动力学指导原则
FDA药代动力学指导原则主要涉及药物体内过程的预测和评估。
这个指导原则有助于评估口服药品的全身药物暴露，以及预测溶出度之外建立临床相关的药品质量标准的方法。
具体来说，这个指导原则包括以下内容：
1.概述：本指导原则适用于体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。
2.生物等效性定义：在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。
3.生物等效性研究方法：按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。
4.PBPK分析：PBPK分析有助于预测口服药品的全身药物暴露。
FDA建议，“当申办人提交药品申请时，生物制药模型可以指导药物开发关于因配方变更而引起的体内反应，从而支持临床相关决策。
”。
CFDA：关注麦考酚类药品的生殖毒性风险
CFDA：关注麦考酚类药品的生殖毒性风险麦考酚类药品为免疫抑制剂，主要与环孢素及皮质类固醇合并使用，预防接受同种异体肾脏或肝脏移植患者发生急性排斥反应。
麦考酚类药品主要包括麦考酚酸钠和吗替麦考酚酯。
吗替麦考酚酯是麦考酚酸的2-吗啉基乙酯，与麦考酚酸发挥相同的免疫抑制作用。
麦考酚类药品的生殖毒性风险持续引起各国监管部门的关注。
近期，国家药品不良反应监测中心对该类药品进行了安全性评估，提示关注其生殖毒性风险。
1 麦考酚类药品生殖毒性风险及相关证据近期，欧洲药品管理局（EMA）发布警示信息，提示在可选择其它预防移植排斥的药品时，妊娠妇女禁忌使用麦考酚类药品，并在药品说明书中更新了禁忌证、风险控制建议等内容。
更新的产品信息强调了使用本药的妇女和男性应采取有效的避孕措施，在用药前以及治疗过程中根据需要进行妊娠测试，以排除非计划妊娠。
EMA对麦考酚类产品采取风险控制措施是基于一项对吗替麦考酚酯的评估报告。
由于吗替麦考酚酯口服或静脉给药后转化为麦考酚酸，因此麦考酚酸钠应当考虑与吗替麦考酚酯产品相同的风险。
EMA在评估报告中指出，在暴露于吗替麦考酚酯的妇女中，约45%～49%的妊娠发生了自发性流产，与之相比，在接受其他免疫抑制剂治疗的实体器官移植患者中的报告发生率为12%～33%。
母体妊娠期间暴露于吗替麦考酚酯的胎儿中，报告的畸形发生率为23%～27%，与之相比，在接受其他免疫抑制剂治疗的移植患者中出生畸形发生率为4%～5%，在总人群中出生畸形发生率为2%～3%。
与吗替麦考酚酯相关的畸形包括耳、眼和颜面畸形，先天性心脏病包括间隔缺损，多指或并指，气管食管畸形如食管闭锁，对神经系统的影响如脊柱裂，以及肾脏畸形等。
EMA已在药品说明书中更新了禁忌证、风险控制建议等内容。
更新的产品信息强调了使用本药品的妇女和男性应采取有效的避孕措施，在用药前以及治疗过程中根据需要进行妊娠测试，以排除非计划妊娠。
2 麦考酚类药品不良反应监测情况2.1 我国药品不良反应数据库监测情况2004年1月1日至2016年3月31日间，国家药品不良反应病例报告数据库共收到2 000余例含麦考酚类药品不良反应/事件报告，严重报告占49.6%，主要来源于生产企业收集的报告（62.14%）。
第九章化学毒物的生殖毒性作用
对大量化学毒物的研究表明：对大多数化 学毒物来说生殖系统比其他系统更敏感。因此， 在化学毒物安全性评价中生殖系统至关重要。
化学毒物对人类生殖危害的评价很复杂。
发育毒理学(developmental toxicology)：
是研究发育生物体在受精卵、妊娠期、出生 后、直到性成熟的发育过程中，由于出生前接 触导致异常发育的理化因素或环境条件后的发 病机制和结果。
第九章 发育毒性与致畸作用
第一节 概 述
生殖过程是一个连续的循环过程， 常将其分为
①生殖（reproduction） ②发育（development）
生殖(reproduction)是人和哺乳动物繁衍种 族的复杂的生理过程，包括两性生殖细胞或称配 子的发生，即精子发生(spermatogenesis）和卵 子发生(cogenesis)、配子的释放、性周期和性 行为、卵细胞受精（fertilization）、受精卵 的卵裂、胚泡形成、植入(implantation)或着床 （imbed）、胚胎形成、胚胎发育、器官形成、 胎儿发育、分娩和哺乳、出生后发育直至性成熟 ，又繁殖下一代。
环磷酰胺于不同孕时对小鼠染毒出现的指畸形发生率变化
孕第9d 孕第10d 孕第11d 孕第 12d
多指 2.9%
并指 0
缺指 7.1%
无指 5.7%
66.7% 0 0 0
2.4% 44.0% 20.0%
0
5.3% 0 56.1% 7.0%
3. 胎儿期
器官形成结束(以硬腭闭合为标志)后即进 入胎儿期(人类从第56～58天起)，直到分娩。
一个毒物可能影响一个或一些发育事件， 因此一个结构的敏感性的模式因毒性作用的性 质而不同。
致畸敏感期或致畸作用危险期(critical period)器官形成期特别容易感受致畸物的作 用而诱发器官结构的缺陷，即结构畸形，故又 称为致畸敏感期或致畸作用危险期。
新药临床前药物毒理学评价精选文档
新药临床前药物毒理学评价精选文档在药物研发过程中，新药临床前药物毒理学评价是重要的一环。
它可以评估新药物在剂量和时间等方面的毒性水平，以及安全性和可接受性范围。
本文旨在介绍一些关于新药临床前药物毒理学评价的精选文档，帮助读者更好地了解相关知识。
一、ICH M3(R2)ICH M3(R2)是关于新药临床前药物毒理学评价在全球范围内的指导原则，旨在规范、标准化新药物临床前毒理评价的要求和实施方式。
该文档包括多个方面的内容，包括药物的毒性测试、药物代谢和药动学评价、非临床药代动力学、特殊人群的安全性评价等。
这些内容将对新药研发、毒性评价和审批等方面产生深远的影响。
二、FDA指南美国FDA发布了多个关于新药临床前药物毒理学评价的指南，同时也对药物毒理学评价进行了不断的修订和更新。
其中包括了针对非临床药代动力学的评价指南、评估人体器官毒性的指南、评估辐射毒性的指南、评估一氧化碳中毒的指南等。
这些指南为药物研发和审批提供了有力的支持。
三、OECD指南OECD是全球范围内新药临床前药物毒理学评价领域的最高权威机构之一，旨在为毒理学评价提供准确、标准的科学评估方法。
该文档包括了大量关于动物试验、毒性测试、药物代谢和药动学评价等方面的内容，并提供应用这些方法的详细步骤和技术指南。
四、EMEA指南EMEA是欧盟的一个药品监管机构，发布了多个关于新药临床前药物毒理学评价的指南。
这些指南包括了药物代谢和药动学评价、生殖毒性和发育毒性的评价、肝毒性和心血管毒性等方面的内容。
这些指南的引入对欧洲的药物审批产生了极大的影响。
以上精选文档基本涵盖了全球范围内新药临床前药物毒理学评价领域的指导原则和实施方法。
但需要注意的是，在实际应用过程中，根据不同药物的特性、作用方式和适应症等情况，还需要结合实际情况进行具体操作和评价。
结论新药临床前药物毒理学评价是药物研发的关键环节之一，对于保障药品的安全性和可接受性具有不可替代的重要性。
通过本文介绍的精选文档，我们可以更好地了解新药临床前毒理评价的内容、方法和实施要求，为药品研发和审批提供有力的技术支持。
ICH毒代动力学指导原则：毒性研究中全身暴露量的评价
该指导原则为ICH （人用药品注册技术要求的国际协调会议）三方（欧盟、日本和美国）协调的指导原则。
根据ICH程序，该指导原则由ICH专家工作组（安全性）起草，并提交管理部门讨论协商。
1994年10月27日，在ICH程序的第4阶段会议上，该指导原则被ICH筹备委员会推荐给欧盟、日本和美国的行政管理部门采纳。
1995年3月，该指导原则发布在美国FDA的Federal Register± （60 FR 11264），适用于化学药物和生物制品〔医学整理发布〕。
1前言本指导原则所涉及的毒物代谢动力学（毒代动力学）仅与拟开发作为人用的药品有尖。
毒代动力学是药代动力学在全身暴露评价中的延伸，为非临床毒性研究的一个组成部分，或为某一特殊设计的支持研究。
研究结果可用于阐明毒理学发现及其与临床安全性的矢系（文中其它术语的定义见注释1）。
制定该指导原则是为了使人们理解毒代动力学的意义和应用，指导毒代动力学的试验设计。
本指导原则强调毒性试验需与毒代动力学相结合，这将有助于解释毒理学发现和制定合理的试验设计。
毒代动力学测定通常是结合于毒性研究中，故又被称为“伴随毒代动力学”。
毒性试验的试验程序有助于获得受试动物多剂量的毒代动力学数据。
如果在毒性试验中测定了合适的指标或参数，毒代动力学研究可避免重复的毒性试验。
有时，模拟毒性试验的支持研究也可获得相应的毒代动力学数据。
获取数据的优化设计可以减少试验动物数。
非临床药代动力学和代谢过程的研究，对解释毒理学的发现可能有价值，但毒代动力学数据侧重于新药毒性研究中的动力学。
因此，毒代动力学是非临床试验设计的组成部分，在理解毒性试验结果和临床人体用药风险性、安全性时可提高毒理学资料的价值。
毒代动力学已成为毒性试验的组成部分，成为非临床和临床试验间的桥梁，其研究重点是解释毒性试验结果，而不是为描述受试物的基本药代动力学参数特征。
由于药品开发是在非临床和临床间反馈的动态过程，因此毒代动力学研究无严格的、详细的试验程序，也无必要在全部研究中获取毒代动力学数据，应该科学地判断什么情况下需要进行。
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FDA生殖与发育毒性—研究结果综合评价相关性指导原则作者黄芳华赵明宏王庆利部门药理毒理学部美国FDA的CDER于2011年9月颁布了《生殖与发育毒性-研究结果综合评价相关性指导原则》（Guidance for Industry Reproductive and Developmental Toxicities - Integrating Study Results to Assess Concerns）。
该指导原则全面地阐述了综合分析及评估所需资料、生殖与发育毒性评估的类型、综合分析与评价程序，其中重点阐述了综合分析与评价的决策过程。
该指导原则对于指导研究者进行药物非临床生殖毒性综合评价具有重要意义，现翻译此文以供研究者参考。
I. 前言本指导原则描述了当非临床研究结果确定有毒性但无法获得充分的人类资料时，与药物或生物制品暴露相关的可能的人体生殖或发育风险评估的方法。
本指导原则用于NDA和生物制品许可申请（BLA）。
此处的建议也可有助于保证CDER审评人员之间对生殖与发育毒性资料审评的一致性。
本指导原则（1）未对说明书或毒性信息在产品标准中所放位置给予详细建议（关于说明书的信息参见21 CFR 201.57）；或（2）未讨论临床资料或对非临床和临床资料进行综合评价。
FDA指导原则文件（包括本指导原则）不属于法律强制性要求，而只是阐述了本机构对某主题的目前看法，只能认为是一种建议，除非已经在特殊药政法规或法令要求中进行了指明。
本机构指导原则中所使用的词汇“应该（should）”的意思是建议或推荐，而不是要求。
II. 背景此处所介绍的对非临床生殖与发育毒性资料进行评估的方法包括对各种不同类型的非临床信息的综合评价和仔细考虑：生殖毒性；一般毒性；毒代和药代信息，包括吸收、分布、代谢和排泄资料。
当出现毒性结果且重点评估药物引起不良的人类发育或生殖结果风险的可能性时，采用本方法。
本方法包括当未进行研究时或当未在相关的模型系统或合适的剂量范围下进行研究时的计算法。
此处所描述的基本原则（即对可获得资料的综合分析）将代表性地与药物和生物制品相关，虽然有些方面可能不适用于生物制品，由于可能无法获得本指导原则中所考虑的所有因素的资料（如，种属间一致性、剂量反应关系、代谢、相对暴露倍数（动物：人）>25）。
对于某些肿瘤药物（如细胞毒类），本指导原则的某些方面可能并不适用，因为患者可能给予最大耐受量（MTD）。
注释：用于评价一个药物升高人类发育或生殖不良结果风险的潜在性时可获得的临床信息，应进行单独评价，而且，在最终确定时，可代替任何非临床试验结果。
A. 综合分析和评价所需要的资料当确定对于综合分析和评价需要何种非临床研究资料时，对完整的一套预期的常规毒性、生殖和发育毒性、药代动力学研究资料进行首先评价是很重要的2。
评价应包括，对药物在相关动物种属上引起阳性结果的能力进行评估（如，所用的剂量是否足够高，足以产生某种类型的毒性）。
评价还应比较人和动物的药效结果、人和动物的代谢和处置、人和动物的药理学和毒性结果，以及与预期用于人的最高剂量相关的动物试验中的药物暴露。
可获得的毒理学资料的类型和范围可能是不同的，这取决于该产品的生物学作用、研究该化合物可用的试验系统和其他因素。
在某些情况下，资料将不包括所有想要的常规毒性、生殖/发育毒性和药代动力学资料。
但是，应尽可能根据本指导原则中所述的科学原理和考虑，对产品进行评估（见III部分）。
B. 生殖与发育毒性评估的类型当一个或多个特异性的终点指标出现改变时，显示有生殖或发育毒性。
根据本文的目的，分为两大类毒性-生殖毒性和发育毒性，而且，在该两大类中，总共分为八种结果（参见词汇）。
生殖毒性种类包括-雄性生育力-雌性生育力-分娩-哺乳发育毒性种类包括-死亡-形态异常（结构畸形）-生长发育改变-功能性损伤对于某一特定药物，应对反映全部范围的潜在的生殖与发育作用的指标进行常规评价（对于标准指标，参见ICH S5(R2)）。
生殖或发育毒性的阳性信号，无论是在有效的生殖/发育或是其他相关的非临床研究出现的，均应进行评价以评估人类生殖或发育风险提高的可能性。
1.生殖毒性生殖毒性是指可影响成熟雌雄两性别的生育能力的结构和功能性的改变。
生殖毒性包括对雄性生育力和雌性生育力、分娩和哺乳的影响。
•雄性生育力雄性生育力毒性包括生殖器官损害、生殖细胞成熟和释放的内分泌规律改变、精子数量减少、精子活力或形态学改变、交配行为异常、交配能力改变、内分泌功能改变，或生育力全面降低。
•雌性生育力雌性生育力毒性包括生殖器官损害、生殖细胞成熟和释放的内分泌规律改变、交配行为异常、交配能力改变，或生育力全面降低。
雌性动物生育力的降低可通过生育指数、胚胎着床点数目、交配时间或生育时间来代表性地检测出。
•分娩反映动物分娩毒性包括分娩异常或困难（难产）和分娩起始或持续时间的改变。
分娩持续时间的改变通常以平均每胎帮耗时或分娩总时间来报告。
•哺乳药物可能改变哺乳母体的哺乳过程（如乳汁质量或数量），或者可改变母鼠的哺乳行为。
2.发育毒性发育毒性是指由于受精之前、出生前过程中或出生后直至性成熟的暴露对发育中的机体产生的不良作用。
发育毒性的四个主要表现为：-死亡-形态形成异常（结构畸形）-生长发育异常-功能性损伤•死亡发育毒性所致死亡可发生于从早期受精至离乳后的任何时间内（如，胚胎-胎仔死亡是由于发育毒性所致死亡的一个子集）。
因此，一个阳性的信号可出现于：-着床前或着床中的丢失-早期或晚期吸收-流产-死产-新生仔死亡-离乳期前后的丢失•形态形成异常（结构畸形）形态形成异常作用通常表现为子代骨骼或软组织的畸形或改变，通常是指结构上的畸形。
•生长发育异常生长发育异常通常被看作生长发育的迟滞，虽然发育过快或早熟可能也被认为是生长发育异常。
评价生长速率的最常用指标为体重。
也可测量顶臀长和肛门生殖器间距离。
有时不太明确一个结果是否是直接的结构性改变，或是生长抑制。
例如，骨化减少可能是两种原因所致。
作出辨别必须基于对所有相关资料的评价。
•功能性损伤功能性损伤可包括任何正常生理或生化功能的持续性改变，但是，通常仅代表性地测定发育性神经行为结果和生殖功能。
常规的评价包括：-自主活动-学习记忆-反射能力的变化-性成熟时间-交配行为-生育力III.综合分析与评估程序说明书撰写的建议应根据综合分析与评估的结果。
应提供得出风险结论的特殊性考虑。
这些信息可能有助于其后的FDA审评人员与申请人之间进行讨论。
全部资料综合分析过程可分为以下A至C部分所讨论的三个组成部分，并在本文末尾部分以图A至C进行示意。
简而言之，图A应用于所用资料，图B仅应用于资料未显示有生殖或发育毒性的证据时，图C应用于资料显示有生殖或发育毒性的阳性指征时。
A. 总决策树（图A）图A列出的决策过程应该用于II.B部分所讨论的生殖或发育毒性的任何终点指标。
对于某一指定药物，可能已进行了评价潜在作用的研究，这些研究中未采用、或采用了一些、或采用了全部的生殖和发育毒性终点指标。
在研究可获得任何不同的终点指标情况下，结果可能是一个或多个阳性信号，或者无阳性信号。
实际上，一个研究可检测多个毒性终点指标，并且一个研究可被认为足以评价所有、某些或无的测定毒性终点，这一点已得到公认。
图A描述了评价可能遇到的不同情况所做的有序性决策，以及当有可评价性的阳性或阴性结果的研究时接下来的步骤。
1.试验可获得性在图A中，对于每一类别或种类的毒性的第一个问题是：“是否进行了评价人体中该种类型毒性风险的研究？以及对于全面评价是否可获得详细的研究结果？”若未进行过研究，或对于全面评价缺乏详细的研究结果，NDA或BLA评价或申请人应解释为何不进行评价该类型毒性风险的研究，或者其他无法获得的原因。
在此种情况下，对于人类的风险被认为是未知或无法评价。
撰写实例：[药物X]对人类[生殖或发育毒性]的风险未知。
对评价导致人类[生殖或发育毒性]的潜在性缺乏资料或资料不充分。
若对于全面评价进行了研究并可获得时，评价程序应进入到问题2。
2.试验相关性对于每一类别或种类的毒性，接下来的问题是：“研究是否提供了评价该类毒性对于人类使用的风险相关性的信息？”如果研究无相关性或者存在其他不合理之处（即，不合理的试验方案、不相关的给药途径），NDA或BLA评价或申请人应解释为什么，并应讨论研究相关性方面的所有支持信息。
例如，研究可能有潜在相关性，但研究设计或实施可能导致有用信息的不充足。
若研究无相关性，对于人类的风险被认为是未知或无法评价。
撰写实例：对于评价[药物X]对人类[生殖或发育毒性]风险动物资料不充足。
若所进行的研究与评价人类该种特定类型毒性风险有相关性，风险综合分析程序应进入到问题3。
注意，图B和图C（见文章末尾）的程序仅用于研究被认为足以评价特殊风险时。
它们不应用于评价来源于非充分的研究中的结果（阳性或阴性）。
3.信号的存在与缺乏如果可获得相关性的研究，且研究实施（包括剂量、暴露和给药途径）对于评价人类毒性风险是合适的，接下来的问题应是：“是否有阳性信号（提示毒性）？”如果未见信号，评价程序应通过B 部分（图B）进行。
阳性信号是与同期或历史对照相比，给药动物上出现的生物学意义上的差异。
如果可见阳性信号，评价程序应通过C部分（图C）进行。
如果可获得若干个为评价某一特定类型的生殖或发育毒性相关的试验（如，多个研究预期可用于评价胚胎发育的影响--ICH阶段C），图B的程序应仅用于当生殖或发育毒性某一特定方面相关的所有研究结果，对于该类毒性均为阴性结果时。
如果任一研究（常规毒性、生殖毒性或发育毒性研究）有一个生殖或发育毒性方面的阳性信号，应采用程序C（图C）。
B. 无信号（图B）当未出现生殖或发育毒性终点指标的阳性信号时，风险评估应是阶梯式谨慎的程序，直至NDA 或BLA评价或申请人提交关于对应用于人类无结果的讨论。
图B以图解形式阐述了该程序。
当未出现信号时评价每类生殖或发育毒性的过程中，应考虑接下来的四套问题。
1.模型/试验种属的预测充分性所用的模型或试验种属在何种程度上可能用于预测人类反应？下面的问题与确定一个模型的预测充分性有关。
对这些问题的肯定性答案，可使这些试验系统的结果对于人类的相关性更为可靠。
模型或试验种属（或系统）可证明药物的拟定药效学结果吗？模型或试验种属（或系统）可证明与人类毒性特征一致的总体毒性特征吗？模型或试验种属（或系统）可证明有在质上与人类相似的药代动力学（包括ADME）特征吗？若这些问题的答案是否定的，可提示在这些试验种属上的反应与人类之间无明显相关性，而且，NDA或BLA评价或申请人应解释为什么所进行的该药物的动物试验可能不足以充分评价某特定类型毒性对于人类的风险（即，试验为何具有低的预测价值）。