FDA生殖与发育毒性—研究结果综合评价相关性指导原则
FDA生殖与发育毒性—研究结果综合评价相关性指导原则
作者黄芳华赵明宏王庆利部门药理毒理学部
美国FDA的CDER于2011年9月颁布了《生殖与发育毒性-研究结果综合评价相关性指导原则》（Guidance for Industry Reproductive and Developmental Toxicities - Integrating Study Results to Assess Concerns）。该指导原则全面地阐述了综合分析及评估所需资料、生殖与发育毒性评估的类型、综合分析与评价程序，其中重点阐述了综合分析与评价的决策过程。该指导原则对于指导研究者进行药物非临床生殖毒性综合评价具有重要意义，现翻译此文以供研究者参考。
I. 前言
本指导原则描述了当非临床研究结果确定有毒性但无法获得充分的人类资料时，与药物或生物制品暴露相关的可能的人体生殖或发育风险评估的方法。本指导原则用于NDA和生物制品许可申请（BLA）。此处的建议也可有助于保证CDER审评人员之间对生殖与发育毒性资料审评的一致性。
本指导原则（1）未对说明书或毒性信息在产品标准中所放位置给予详细建议（关于说明书的信息参见21 CFR 201.57）；或（2）未讨论临床资料或对非临床和临床资料进行综合评价。
FDA指导原则文件（包括本指导原则）不属于法律强制性要求，而只是阐述了本机构对某主题的目前看法，只能认为是一种建议，除非已经在特殊药政法规或法令要求中进行了指明。本机构指导原则中所使用的词汇“应该（should）”的意思是建议或推荐，而不是要求。
II. 背景
此处所介绍的对非临床生殖与发育毒性资料进行评估的方法包括对各种不同类型的非临床信息的综合评价和仔细考虑：生殖毒性；一般毒性；毒代和药代信息，包括吸收、分布、代谢和排泄资料。当出现毒性结果且重点评估药物引起不良的人类发育或生殖结果风险的可能性时，采用本方法。本方法包括当未进行研究时或当未在相关的模型系统或合适的剂量范围下进行研究时的计算法。
此处所描述的基本原则（即对可获得资料的综合分析）将代表性地与药物和生物制品相关，虽然有些方面可能不适用于生物制品，由于可能无法获得本指导原则中所考虑的所有因素的资料（如，
种属间一致性、剂量反应关系、代谢、相对暴露倍数（动物：人）>25）。对于某些肿瘤药物（如细胞毒类），本指导原则的某些方面可能并不适用，因为患者可能给予最大耐受量（MTD）。
注释：用于评价一个药物升高人类发育或生殖不良结果风险的潜在性时可获得的临床信息，应进行单独评价，而且，在最终确定时，可代替任何非临床试验结果。
A. 综合分析和评价所需要的资料
当确定对于综合分析和评价需要何种非临床研究资料时，对完整的一套预期的常规毒性、生殖和发育毒性、药代动力学研究资料进行首先评价是很重要的2。评价应包括，对药物在相关动物种属上引起阳性结果的能力进行评估（如，所用的剂量是否足够高，足以产生某种类型的毒性）。评价还应比较人和动物的药效结果、人和动物的代谢和处置、人和动物的药理学和毒性结果，以及与预期用于人的最高剂量相关的动物试验中的药物暴露。可获得的毒理学资料的类型和范围可能是不同的，这取决于该产品的生物学作用、研究该化合物可用的试验系统和其他因素。在某些情况下，资料将不包括所有想要的常规毒性、生殖/发育毒性和药代动力学资料。但是，应尽可能根据本指导原则中所述的科学原理和考虑，对产品进行评估（见III部分）。
B. 生殖与发育毒性评估的类型
当一个或多个特异性的终点指标出现改变时，显示有生殖或发育毒性。根据本文的目的，分为两大类毒性-生殖毒性和发育毒性，而且，在该两大类中，总共分为八种结果（参见词汇）。
生殖毒性种类包括
-雄性生育力
-雌性生育力
-分娩
-哺乳
发育毒性种类包括
-死亡
-形态异常（结构畸形）
-生长发育改变
-功能性损伤
对于某一特定药物，应对反映全部范围的潜在的生殖与发育作用的指标进行常规评价（对于标准指标，参见ICH S5(R2)）。生殖或发育毒性的阳性信号，无论是在有效的生殖/发育或是其他相关的非临床研究出现的，均应进行评价以评估人类生殖或发育风险提高的可能性。
1.生殖毒性
生殖毒性是指可影响成熟雌雄两性别的生育能力的结构和功能性的改变。生殖毒性包括对雄性生育力和雌性生育力、分娩和哺乳的影响。
•雄性生育力
雄性生育力毒性包括生殖器官损害、生殖细胞成熟和释放的内分泌规律改变、精子数量减少、精子活力或形态学改变、交配行为异常、交配能力改变、内分泌功能改变，或生育力全面降低。
•雌性生育力
雌性生育力毒性包括生殖器官损害、生殖细胞成熟和释放的内分泌规律改变、交配行为异常、交配能力改变，或生育力全面降低。雌性动物生育力的降低可通过生育指数、胚胎着床点数目、交配时间或生育时间来代表性地检测出。
•分娩
反映动物分娩毒性包括分娩异常或困难（难产）和分娩起始或持续时间的改变。分娩持续时间的改变通常以平均每胎帮耗时或分娩总时间来报告。
•哺乳
药物可能改变哺乳母体的哺乳过程（如乳汁质量或数量），或者可改变母鼠的哺乳行为。
2.发育毒性
发育毒性是指由于受精之前、出生前过程中或出生后直至性成熟的暴露对发育中的机体产生的
不良作用。发育毒性的四个主要表现为：
-死亡
-形态形成异常（结构畸形）
-生长发育异常
-功能性损伤
•死亡
发育毒性所致死亡可发生于从早期受精至离乳后的任何时间内（如，胚胎-胎仔死亡是由于发育毒性所致死亡的一个子集）。因此，一个阳性的信号可出现于：
-着床前或着床中的丢失
-早期或晚期吸收
-流产
-死产
-新生仔死亡
-离乳期前后的丢失
•形态形成异常（结构畸形）
形态形成异常作用通常表现为子代骨骼或软组织的畸形或改变，通常是指结构上的畸形。
•生长发育异常
生长发育异常通常被看作生长发育的迟滞，虽然发育过快或早熟可能也被认为是生长发育异常。评价生长速率的最常用指标为体重。也可测量顶臀长和肛门生殖器间距离。有时不太明确一个结果是否是直接的结构性改变，或是生长抑制。例如，骨化减少可能是两种原因所致。作出辨别必须基于对所有相关资料的评价。
•功能性损伤
功能性损伤可包括任何正常生理或生化功能的持续性改变，但是，通常仅代表性地测定发育性
神经行为结果和生殖功能。常规的评价包括：
-自主活动
-学习记忆
-反射能力的变化
-性成熟时间
-交配行为
-生育力
III.综合分析与评估程序
说明书撰写的建议应根据综合分析与评估的结果。应提供得出风险结论的特殊性考虑。这些信息可能有助于其后的FDA审评人员与申请人之间进行讨论。
全部资料综合分析过程可分为以下A至C部分所讨论的三个组成部分，并在本文末尾部分以图A至C进行示意。简而言之，图A应用于所用资料，图B仅应用于资料未显示有生殖或发育毒性的证据时，图C应用于资料显示有生殖或发育毒性的阳性指征时。
A. 总决策树（图A）
图A列出的决策过程应该用于II.B部分所讨论的生殖或发育毒性的任何终点指标。对于某一指定药物，可能已进行了评价潜在作用的研究，这些研究中未采用、或采用了一些、或采用了全部的生殖和发育毒性终点指标。在研究可获得任何不同的终点指标情况下，结果可能是一个或多个阳性信号，或者无阳性信号。实际上，一个研究可检测多个毒性终点指标，并且一个研究可被认为足以评价所有、某些或无的测定毒性终点，这一点已得到公认。图A描述了评价可能遇到的不同情况所做的有序性决策，以及当有可评价性的阳性或阴性结果的研究时接下来的步骤。
1.试验可获得性
在图A中，对于每一类别或种类的毒性的第一个问题是：“是否进行了评价人体中该种类型毒性风险的研究？以及对于全面评价是否可获得详细的研究结果？”若未进行过研究，或对于全面评价
缺乏详细的研究结果，NDA或BLA评价或申请人应解释为何不进行评价该类型毒性风险的研究，或者其他无法获得的原因。在此种情况下，对于人类的风险被认为是未知或无法评价。
撰写实例：[药物X]对人类[生殖或发育毒性]的风险未知。对评价导致人类[生殖或发育毒性]的潜在性缺乏资料或资料不充分。
若对于全面评价进行了研究并可获得时，评价程序应进入到问题2。
2.试验相关性
对于每一类别或种类的毒性，接下来的问题是：“研究是否提供了评价该类毒性对于人类使用的风险相关性的信息？”如果研究无相关性或者存在其他不合理之处（即，不合理的试验方案、不相关的给药途径），NDA或BLA评价或申请人应解释为什么，并应讨论研究相关性方面的所有支持信息。例如，研究可能有潜在相关性，但研究设计或实施可能导致有用信息的不充足。若研究无相关性，对于人类的风险被认为是未知或无法评价。
撰写实例：对于评价[药物X]对人类[生殖或发育毒性]风险动物资料不充足。
若所进行的研究与评价人类该种特定类型毒性风险有相关性，风险综合分析程序应进入到问题3。注意，图B和图C（见文章末尾）的程序仅用于研究被认为足以评价特殊风险时。它们不应用于评价来源于非充分的研究中的结果（阳性或阴性）。
3.信号的存在与缺乏
如果可获得相关性的研究，且研究实施（包括剂量、暴露和给药途径）对于评价人类毒性风险是合适的，接下来的问题应是：“是否有阳性信号（提示毒性）？”如果未见信号，评价程序应通过B 部分（图B）进行。阳性信号是与同期或历史对照相比，给药动物上出现的生物学意义上的差异。如果可见阳性信号，评价程序应通过C部分（图C）进行。
如果可获得若干个为评价某一特定类型的生殖或发育毒性相关的试验（如，多个研究预期可用于评价胚胎发育的影响--ICH阶段C），图B的程序应仅用于当生殖或发育毒性某一特定方面相关的所有研究结果，对于该类毒性均为阴性结果时。
如果任一研究（常规毒性、生殖毒性或发育毒性研究）有一个生殖或发育毒性方面的阳性信号，应采用程序C（图C）。
B. 无信号（图B）
当未出现生殖或发育毒性终点指标的阳性信号时，风险评估应是阶梯式谨慎的程序，直至NDA 或BLA评价或申请人提交关于对应用于人类无结果的讨论。图B以图解形式阐述了该程序。
当未出现信号时评价每类生殖或发育毒性的过程中，应考虑接下来的四套问题。
1.模型/试验种属的预测充分性
所用的模型或试验种属在何种程度上可能用于预测人类反应？下面的问题与确定一个模型的预测充分性有关。对这些问题的肯定性答案，可使这些试验系统的结果对于人类的相关性更为可靠。
模型或试验种属（或系统）可证明药物的拟定药效学结果吗？
模型或试验种属（或系统）可证明与人类毒性特征一致的总体毒性特征吗？
模型或试验种属（或系统）可证明有在质上与人类相似的药代动力学（包括ADME）特征吗？
若这些问题的答案是否定的，可提示在这些试验种属上的反应与人类之间无明显相关性，而且，NDA或BLA评价或申请人应解释为什么所进行的该药物的动物试验可能不足以充分评价某特定类型毒性对于人类的风险（即，试验为何具有低的预测价值）。即使基于以上考虑确定这些试验系统具有有限的相关性，评价或申请人应考虑其余的问题（以下2-4条），并描述与非临床资料相关的任何附加的不确定性和试验与人之间的相关性。
2.试验剂量和暴露充分
在评价试验系统中药物给药和暴露与人之间的相关性时，应考虑以下要素：
药物在试验种属或试验系统给予的剂量（浓度）是否充足（如，MTD或最大可给予量（MFD）；参见ICH-S5R2 注释7 (3.1)）？（这点可能不适用于生物制品。）
在试验种属或试验系统所达到的药物暴露（基于AUC、Cmax或其他合适的系统暴露参数）与采用最大推荐人用剂量在人身上的预期暴露是否充分相关（通常是人类暴露的若干倍但至少与之相
当）？一个相对更高的暴露可增加一个阴性结果的可信性。
如果这两个问题的答案均为否定，NDA或BLA评价或申请人应声明所进行的动物试验不足以充分评价所报告的某一特定类型毒性的风险为阴性，并应详细解释为何它们是不充分的。即使试验剂量和暴露被认为是不充分的，评价应继续进行至其余部分（下述3-4），且在评价中应描述任何附加的不确定性。
3.警惕类别
它是否是警惕类别？警惕类别应根据具有相似药效作用的很相关的化学实体或化合物、以往在人类中显示出生殖或发育不良作用来确定。如果根据母体或代谢物相关的化学结构或相关的药效学作用，认为该药物属警惕类别，在该药物风险评价和讨论中应包含与报道阴性的毒性种类相关的类别特异性信息。
4.生殖与发育毒性相关类别的信号
评价某一特殊类别生殖或发育毒性的无信号结果的意义的下一步是，考虑有或无与生殖与发育毒性相关的结果。一个毒性终点指标的阳性信号，可提示在人类上对相同类别上的其他毒性（在动物上未显示阳性结果）存在一些风险。这可能是由于试验局限性或在结果显示方面的种属间差异所致。
出现相关毒性的结果最适宜用于研究发育毒性。例如，如果胎仔死亡指标为阴性，但是在一种（或多种）动物种属上出现生长发育异常或形态形成异常的阳性信号，推断对于人类不具有胎仔死亡的风险可能是不合适的。相关毒性也可能与生殖毒性相关，当确定有可影响生殖能力的多个方面且与人类相关的激素机制时。若在动物试验中相关的毒性终点指标观察到阳性信号，评价中应声明，未观察到所评价的该类毒性，但是观察到相关毒性的阳性信号。如果在充分的试验中未见任何类型的生殖或发育毒性的阳性信号，评价中应声明，根据动物试验结果，在人类上预期无提高的生殖或发育毒性的风险。
C. 生殖或发育毒性终点为阳性信号（结果）（图C）
1.综合分析概述
根据可影响人类不良反应担忧水平的各种因素，应分析任何类型的生殖或发育毒性的非临床阳性信号。由于多种因素可影响总体评价及作出结论，在综合分析各种因素时应采用科学的判断。
这些因素（下面将详细讨论）包括如下：
-生殖或发育作用的种属间一致性
-作用的多样性
-母体/父体毒性
-剂量-反应关系
-罕见事件
-药效学：药理学和毒理学机制之间的相似之处
-受试种属和人之间的相关性：代谢或常规毒性特征
-相关的暴露
-警惕类别
这些因素和其他因素可提高或降低担忧的水平。当与某一特定阳性信号相关时提高担忧因素的实例，包括：动物上相对低的暴露，种属间一致性的存在，缺乏母体毒性，以及在药理学和生殖/发育毒性机制之间的相似性。反之，担忧可能会下降，包括：动物上相对高的暴露，种属间缺乏一致性，过高的母体毒性，以及动物特异性机制。根据具体问题具体分析原则，某些因素，诸如相对暴露，可能比其他因素具有更高的影响作用。一些因素可能不适用于生物制品或肿瘤适应症产品，因为可能没有或不预期有相关资料（如来源于多种种属的资料）（参见ICH S6(R1)）。评价或申请人应对多种因素进行讨论并描述如何得出最终结论的。
图C中所示的综合分析评估的固定性假设为，该程序开始于在一种或多个检测种属中出现明显的阳性信号（无论是一个生殖或发育毒性试验中出现的，或在常规的毒性试验中出现的对生殖组织/系统/行为的影响）。
注：人类资料应与非临床结果分开进行单独考虑，且人类资料对人类的生殖或发育毒性风险总
体评估产生很重要的影响，因为最终的人类资料将代替任何非临床资料。
2. 因素
•生殖或发育作用的种属间一致性
在超过一种种属上观察到相同或相关类型的毒性被描述为种属间一致性。通常，在种属间具有一致性的结果比仅在单一种属上出现的结果更令人信服；因此，当在非临床试验中观察到种属间一致的结果时，这提高了对人类具有生殖或发育毒性的担忧。在评价人类具有不良的生殖或发育结果的潜在风险时，如果单一类型的不良反应具有种属间一致性，得出对人给予药物时很可能会观察到相似不良事件的结论是合理的。但是，种属间一致性不仅限于种属间所观察到的同一特定作用。如果在多种试验种属上观察到不同但相关的不良作用（如，在一种种属上出现生长发育异常而在另一种属上出现进行性死亡，或者在一种种属上出现对分娩的影响而对第二种动物出现哺乳的影响），它也假定在人类上绝对相关的终点指标的风险水平会升高。
种属间一致性最可能用于确定在器官形成试验中检测发育终点，该试验尤其需要在多种种属上进行评价。但是，内分泌功能或性腺组织病理学的改变（可影响生育力）可能在啮齿类或非啮齿类动物的亚长期或长期毒性试验中进行间接检测。对于分娩或哺乳的改变，通常不太可能评价种属间一致性，因为评价这些毒性类别的围产期试验仅在单一种属上进行。虽然当一个信号仅在一种种属上检测到时可能担忧较低，确定出现阴性结果的种属是否是适合的动物模型，以及试验设计、剂量和实施是否合适是很重要的。
•作用的多样性
作用的多样性是指在单一种属或动物模型上观察到在两种或两种以上的两种常规类别毒性中的一种（生殖或发育）或者一类生殖或发育毒性中的阳性信号。在一种动物种属上作用多样性的证据与对人类生殖或发育毒性的担忧升高有关，而一个单独的结果通常担忧较少。通过在一种以上的试验装置或在一种以上的生殖或发育毒性程序中来显示作用，观察到多种类型生殖或发育毒性的阳性信号（如，畸形和胚胎-胎仔死亡升高），或者观察到同一类型作用的多个信号（如活动性和认知功能的缺
陷），可代表种属内一致性或反映信号的强度。例如，发育死亡可以早期或晚期再吸收、流产或死产来显示。若在动物发育的不同阶段观察到阳性信号，比仅在一个、非连续的发育阶段观察到阳性信号，更引起对人类不良生殖结果的担忧。若阳性结果仅发生于与人类相关性有限的阶段，引起人类不良结果的担忧较小。除了与该评价程序的相关性之外，为提供与人类风险的关系，确定观察到阳性结果的易感阶段的时机，也是很重要的。
•母体/父体毒性
在权衡毒性信号、评价担忧水平时，应考虑不良生殖或发育作用与母体（和，对于生育力试验，父体）毒性之间的关系。该评价与所有生殖和发育毒性的终点指标有关。发生于非母体毒性剂量水平的阳性信号提高了对人类生殖或发育毒性的担忧。若仅在存在明显母体毒性时可观察到毒性信号，可能会降低担忧，如果该阳性信号有理由归因与母体毒性有关（即，父母体毒性和该信号之间的因果关系可建立或生物学上看起来是可能的，而且，该观察到的父母体毒性预期在人体上不会出现）。当在两种或两种以上种属中评价一个阳性信号时，应基于对所有充分研究种属上的资料的完整分析，来评价母体或父体毒性的涉及关系。若任何种属被认为不适合用于评价母体或父体毒性的涉及关系，应采用其余可获得的资料来进行评价。
•剂量-反应关系
当阳性信号具有以下特征时，对人类生殖或发育毒性的担忧升高：（1）随着剂量的升高不良反应的严重程度升高，（2）随着剂量的升高不良反应的发生率升高，或者（3）在所有剂量组中不良反应的发生率均高。反之，当缺乏剂量-反应关系指征时，担忧通常较低（或降低）。
•罕见事件
发育毒性试验通常缺乏检测罕见事件较小升高的统计效能。因此，在药物暴露动物中罕见事件频率升高，提高了对人类生殖或发育毒性的担忧。但是，缺乏罕见事件的频率升高，并不能降低担忧。
•药效学：药理和毒理机制的相似性
对于具有阳性信号的药物，应评价阐述药理学和生殖或发育毒性作用方式之间的相似性，是否
可理解为延伸作用。如果阳性信号是药物拟定药理作用机制的扩大或倍增，或者相关反应（如已知能抑制子宫平滑肌收缩药物所致的分娩延迟，或妊娠晚期给予已知有降血压作用的药物所致的子代低血压），这会提高了对人类生殖或发育毒性的担忧。若阳性信号归结于动物特异性的药理学应答，通常担忧较小（或降低），即使它可能是药物药理学作用的延伸（如由于低泌乳素水平所致的大鼠妊娠丢失）。
•受试种属与人之间的相关性：代谢和常规毒性特征
对于有阳性信号的药物应进行受试种属与人的代谢和常规毒性特征之间的一致性评价。
-代谢和药物分布特征
应比较受试种属和人的药物分布、消除和生物转化（途径和代谢物）。经常可见到受试种属和人在代谢物/药物分布特征方面存在量上的差异，这可能并无重要意义，不应该过分强调。在动物和人上代谢和分布特征非常相似的药物，在动物上引起生殖和发育毒性，提高了对人类生殖或发育毒性的担忧。
对于在动物和人上代谢或组织分布特征明显不同的化合物，如果在受试种属上所观察到的毒性作用有理由归因于在人上所没有的分布或代谢分布特征，通常担忧很小。但是，当不同种属之间药物分布或代谢特征存在明显差异时，而每个受试种属显示出生殖或发育毒性的阳性结果，该毒性假定可归因于母体药物或共同的生物转化产物，毒性担忧会升高。
-常规毒性特征
如果在一个或多个受试种属上出现阳性信号的药物的总体毒性特征与人类中的总体毒性特征相似，会提高对人类生殖和发育毒性的担忧。如果总体毒性特征不相似，通常担忧较小（或降低）。当可从一个以上种属中获得常规毒性资料时，应根据每个试验种属对人类对该药物应答产生不良反应的预测能力来确定担忧水平。
•相对暴露
当考虑如下讨论的相对暴露比较时，更多的重点应放置于该因素内的参数，当该暴露参数和生
殖或发育的不良作用之间存在科学上的可疑关系时。例如，当对于某一特殊药物，血药浓度峰值和发育作用之间已显示有关系时，对于该终点指标进行动物和人之间的比较时，Cmax应考虑为最相关的暴露参数。
-相对暴露的动力学比较
对受试种属在生殖或发育毒性的未观察到作用水平（NOEL）的全身药物暴露，与人在最大推荐剂量时的全身药物暴露进行比较是至关重要的。这个比较应根据最相关的参数（如，AUC、Cmax、Cmin、体表面积调整后剂量）。通常，相对暴露比值（动物：人）<10时会提高人生殖或发育毒性的担忧，而比值>25则可降低担忧。当可行时，相对暴露比值应同时考虑母体化合物和代谢产物。例如，当两者均具有药理学活性，且活性已知与生殖或发育毒性相关时，结合母体和代谢物两者为合适的。当有多种受试种属的暴露资料时，应将每个种属的NOEL的暴露与人在最大推荐剂量的暴露进行比较。若一个阳性信号在多个种属上暴露比值低（<10倍) ，担忧会升高。若暴露比值高（>25倍），担忧通常较小（或降低）。在多个种属之间观察到相对暴露存在明显差异的情况下，应重新评估用以确定种属间暴露比较所用的参数（如AUC，Cmax）的适合性。若一个替代的参数无法降低种属间的不一致，应根据最低的比值（即在最敏感种属上）来重新评估担忧水平。
应根据蛋白结合（游离药物浓度）、受体亲和力（若与阳性信号有关）或部位专一性药物浓度的种属间差异来评价相对种属间暴露数据。在试验种属和人之间这些参数缺乏统计学差异时，应根据总药物暴露来进行种属间比较。
-作为相对暴露测定的生物标记
相对暴露参数的目的是为了对受试种属上出现生殖或发育毒性的剂量与人的治疗量进行比较，使导致两种种属出现共同反应的剂量标准化。在实践中，这通过将生殖或发育不良作用的NOEL水平上的暴露并将其除以在受试种属上观察到生物标记应答的暴露来进行。该值与人治疗剂量暴露除以人上观察到生物标记应答的暴露进行比较。计算的动物比值再除以计算的人的比值。当相对生物标记暴露的比值（动物：人）<10时，通常会提高对人生殖或发育毒性的担忧。当比值>25通常担忧较低。
当有多种种属的资料可计算相对生物标记暴露的比值时，应根据综合分析所有经过充分研究的种属上的资料进行担忧水平的评估。当在多种试验种属之间有不一致的生物标记比值时，在作出评估之前，应考虑不同种属所表达出的生物标记的相关性。如果该种属之间的不一致性无科学上的合理性，该生物标记作为暴露的指标，其效用将是可疑的。
•警惕类别
应基于具有接近、相关的化学结构（母体或代谢物）或相关的药理学作用、且在人上已知有生殖或发育毒性的药物的以往人用经验，考虑与类别相关的作用。当某药来自于已知在人和动物上可产生不良作用的化合物类别时，对人生殖和发育毒性的担忧提高。只有在虽然在动物上显示出了不良作用但先前已明确显示人上无相关的生殖或发育不良反应的这样一类化合物的情况下，可降低担忧。
3.阳性结果的总结/综合分析
当非临床试验中一个或多个生殖或发育毒性终点指标出现阳性结果时，具有升高人类风险的潜在性。多方面考虑促成非临床资料的总体评价和关于人类风险的结论。这些包括能影响由非临床信号确定的对人类不良作用担忧水平的因素。多种因素可提高或降低担忧，而且一些因素比其他因素有更高的权重。应采用下述常规程序对阳性信号进行评估，以估计人类生殖或发育风险提高的可能性。
•在评价升高风险的水平时，应考虑所有相关的信号，包括非临床生殖和常规毒性资料，以及人和动物的药效学和药代动力学资料。
•应评价能影响与生殖或发育毒性阳性信号相关的担忧水平的因素。
•在仔细考虑时，分析应重视资料的质量和类型。
•然后，采用证据权衡法，作出生殖或发育毒性的总体结论（图C）。下述是对于评价可能的总风险结论的例子：
-看起来不提高风险：当参考产品说明书中的剂量信息使用时，药物预期不会提高人类生殖（或发育）不良结果的风险。
-可能提高风险：当参考产品说明书中的剂量信息使用时，药物可能提高人类生殖（或发育）
不良结果的风险。
-预期提高风险：当参考产品说明书中的剂量信息使用时，药物预期会提高人类生殖（或发育）不良结果的风险。
以上讨论的因素来源于有限的可充分确定临床结果的药物例子，并且考虑不甚详尽。CDER相信采用不同因素去评价一个药物升高人类生殖和发育不良结果的潜在性，将可产生更为准确、更无偏倚和一致的评价。CDER也相信该方法可有助于确定特殊的方面（在该方面药物的附加信息将有助于进行更为完全的风险确定），而且该方法可使得可对影响风险评价的不一致方面进行特殊的分析。
词汇
ADME-吸收、分布、代谢和排泄。
警惕类别（Class Alert）-由有相似药效学作用、相关的化学实体或化合物先前已在人类上显示的结构上的生殖或发育不良作用。
发育毒性（Developmental Toxicity）-在达到成年之前引起的任何不良作用。包括在胚胎或胎仔期所引起或出现的影响，以及出生后所引起或出现的影响。可分为四个主要表现或类别：死亡、形态发生畸形、生长异常或功能性毒性。
因素（Factor）-根据本指导原则的目的，因素是指用于评价生殖或发育毒性阳性信号所带来的担忧水平时的各种考虑。这些因素包括：（1）生殖或发育作用的种属间一致性；（2）作用的多样性；（3）母体/父体毒性；（4）剂量-反应关系；（5）罕见事件；（6）药效学：药理学和毒理学机制的相似性；（7）受试种属和人之间的一致性：代谢和常规毒性特征；（8）相对暴露；以及（9）警惕类别。这些因素在图C进行了总结，并在C部分进行了讨论。
生育力（Fertility）-生殖能力。
哺乳（Lactation）-乳汁分泌或乳汁分泌期。
畸形（Malformation）-由于异常发育过程所致的、一个器官或身体的大块区域上的形态学缺陷的持久改变（畸形）。它们通常在对照群体有较低的发生率，和/或可反过来影响存活、生长或功能发育。
母体（父体）毒性（Maternal（Paternal）Toxicity）-在生殖毒性试验中对母亲（母体）或父亲（父体）的毒性，但不必然是对生殖功能的毒性。
分娩（Parturition）-阵痛和分娩。
阳性信号（Positive Signal）-与给药相关的生殖或发育毒性。
罕见事件（Rare Event）-在试验对照和历史对照的动物中，发生率低于1%的终点。
生殖毒性（Reproductive Toxicity）-可影响性成熟雌雄动物生殖能力的结构和/或功能上的改变。可表现为生育力、分娩或哺乳的损伤。
结构异常（Structural abnormalities）-包括畸形和变异。
毒性作用（Toxicologic Effect）-治疗药物的任何不良作用。
变异（Variation）-发生频率可能相对高和/或代表发育迟滞的一种改变，或者不被认为是存活、生长、发育或功能性能力的不良作用的一种短期改变或持久改变。
图A 生殖
与发育毒
性评价的总决策树 图B 对于终点指标
为阴性（无信号）的决
策树 图C 对
于阳性信号（结果）
的生殖或发育毒性的
综合评价
【2019年整理】药物生殖毒性指导原则
药物生殖毒性研究技术指导原则 二○○六年十一月一、概述 生殖毒性研究（Reproductive toxicity study）是药物非临床安全性评价的重要内容，它与急性毒性、长期毒性、遗传毒性等毒理学研究有着密切的联系，是药物进入临床研究及上市的重要环节。拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行生殖毒性试验。 在药物开发的过程中，生殖毒性研究的目的是通过动物试验反映受试物对哺乳动物生殖功能和发育过程的影响，预测其可能产生的对生殖细胞、受孕、妊娠、分娩、哺乳等亲代生殖机能的不良影响，以及对子代胚胎-胎儿发育、出生后发育的不良影响。生殖毒性研究在限定临床研究受试者范围、降低临床研究受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。 本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物的生殖毒性研究。 本指导原则重点阐述动物生殖毒性试验中动物、给药剂量、给药方法、试验方案选择的基本原则，并介绍一些常用的试验方案；对所获得数据进行分析及评价要求；以及所涉及的科学原理与背景。 二、基本原则 （一）实验管理 药物的生殖毒性试验属于非临床安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。 （二）具体问题具体分析 生殖毒性试验的设计，应在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。应根据受试物的结构特点、理化性质、已有的药理毒理研究信息、适应症和适用人群特点、临床用药方案等选择合理的试验方法，设计适宜的试验方案，并综合上述信息对试验结果进行全面分析评价。 （三）随机、对照、重复生殖毒性试验应符合一般动物试验的基本原则，即随机、对照和重复。 三、基本内容 （一）总体考虑 1、受试物 1.1 中药及天然药物 生殖毒性试验的受试物应能充分代表临床研究受试物或上市药品，因此受试物应采用制备工艺稳定、符合临床研究质量标准规定的样品，一般用中试样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。如不采用中试样品，应有充分的理由。如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。试验中所用溶媒和/或辅料应标明批号、规格及生产厂家。 1.2 化学药物 生殖毒性试验的受试物应采用制备工艺稳定、符合临床研究用质量标准规定的样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并附有研制单位的自检报告。所用辅料、溶媒等应标明批号、规格和生产厂家，并符合试验要求。 2、受试物药代动力学研究 在开始生殖毒性试验前，掌握一些受试物药代动力学方面的信息，对于是否应进行动物种属选择、试验设计与给药方案的调整等有重要提示作用。这些药代动力学信息可能来源于
生殖发育毒性试验(食品安全国家标准)
食品安全国家标准 生殖发育毒性试验 １范围 本标准规定了生殖发育毒性试验的试验方法和技术要求。 本标准适用于评价受试物的生殖发育毒性作用。 2术语和定义 2.1生殖毒性 生殖毒性指对雄性和雌性生殖功能或能力的损害和对后代的有害影响。生殖毒性既可发生于妊娠期，也可发生于妊前期和哺乳期。表现为外源化学物对生殖过程的影响，例如生殖器官及内分泌系统的变化，对性周期和性行为的影响，以及对生育力和妊娠结局的影响等。 2.2发育毒性 个体在出生前暴露于受试物、发育成为成体之前（包括胚期、胎期以及出生后）出现的有害作用，表现为发育生物体的结构异常、生长改变、功能缺陷和死亡。 2.3母体毒性 受试物引起亲代雌性妊娠动物直接或间接的健康损害效应，表现为增重减少、功能异常、中毒体征，甚至死亡。 2.4功能发育毒性 经母体给予受试物后，其子代从出生后直到性成熟期间出现的机体或器官功能运用能力的改变或延迟，包括器官系统、生化、免疫等功能的变化。其中功能的改变或延迟往往要在出生后经过相当时间才能判断，如听力或视力异常、行为发育迟缓等。 3 试验目的和原理 本实验包括三代（F0、F1和F2代）。F0和F1代给予受试物，观察生殖毒性，F2代观察功能发育毒性。提供关于受试物对雌性和雄性动物生殖发育功能影响：如性腺功能、交配行为、受孕、分娩、哺乳、断乳以及子代的生长发育和神经行为情况等。毒性作用主要包括子代出生后死亡的增加，生长与发育的改变，子代的功能缺陷（包括神经行为、生理发育）和生殖异常等。 4 试验方法 4.1受试物 受试物应首先使用原始样品，若不能使用原始样品，应按照受试物处理原则对受试物进行适当处理。将受试物掺入饲料、饮用水或灌胃给予。 4.2实验动物
药物遗传毒性研究技术指导原则
附件四 药物遗传毒性研究技术指导原则
药物遗传毒性研究技术指导原则 一、概述 遗传毒性研究（Genotoxicity Study）是药物非临床安全性评价的重要内容，它与其他毒理学研究尤其是致癌性研究、生殖毒性研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。 遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验，这些试验能检出DNA损伤及其损伤的固定。以基因突变、较大范围染色体损伤、重组和染色体数目改变形式出现的DNA损伤的固定，一般被认为是可遗传效应的基础，并且是恶性肿瘤发展过程的环节之一（这种遗传学改变仅在复杂的恶性肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。在检测此类损伤的试验中呈阳性的化合物为潜在致癌剂和/或致突变剂，即可能诱导癌和/或遗传性疾病。由于在人体中已建立了某些化合物的暴露和致癌性之间的关系，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的关系，故遗传毒性试验主要用于致癌性预测。但是，因为已经确定生殖细胞突变与人类疾病有关，所以对可能引起可遗传效应的化合物与可能引起癌症的化合物应引起同样的关注；此外，这些试验的结果可能还有助于解释致癌性的机制和试验结果。因此，在药物开发的过程中，遗传毒性试验的目的是通过一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。 本指导原则重点阐述遗传毒性试验体内外试验的基本原则，并
介绍标准试验组合方案，以及对试验结果的综合分析及评价。 本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物的遗传毒性试验研究。 二、基本原则 （一）实验管理 药物的遗传毒性试验属于安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。 （二）具体问题具体分析 遗传毒性试验的设计，应该在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。应根据受试物的结构特点、理化性质、已有的药理毒理研究信息、适应症和适用人群特点、临床用药方案选择合理的试验方法，设计适宜的试验方案，并综合上述信息对试验结果进行全面的分析评价。 （三）随机、对照、重复 遗传毒性试验应符合毒理学试验的基本原则，即随机、对照和重复的原则。 三、基本内容 （一）受试物 1、中药、天然药物 受试物应能充分代表临床研究受试物或上市药品，因此受试物应采用制备工艺稳定、符合临床研究质量标准规定的样品，一般用中试样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。如不采用中试样品，应有充分的理由。如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。试验中所用溶媒和/或辅料应标明批号、规格及生产厂家。
药物遗传毒性研究技术指导原则_201704(征求意见稿)
药物遗传毒性研究技术指导原则 （征求意见稿） 1
药物遗传毒性研究技术指导原则 一、概述 遗传毒性研究（Genotoxicity Study）是药物非临床安全性评价的重要内容，它与其他研究尤其是致癌性、生殖毒性等研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。 遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验，这些试验能检出DNA损伤及其损伤的固定。以基因突变、较大范围染色体损伤或重组形式出现的DNA损伤的固定，通常被认为是可遗传效应的基础，并且是恶性肿瘤多阶段发展过程的重要因素（恶性肿瘤发展变化是一个复杂过程，遗传学改变可能仅在其中起部分作用），染色体数目的改变也与肿瘤发生有关，并可提示生殖细胞出现非整倍体的可能性。在遗传毒性试验中呈阳性的化合物为潜在人类致癌剂和/或致突变剂。由于在人体中已建立了某些致突变/遗传毒性化合物的暴露和致癌性之间的关系，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的关系，故遗传毒性试验主要用于致癌性预测。但是，因为生殖细胞突变与人类疾病具有明确的相关 1
性，所以也因同样重视化合物引起潜在可遗传性效应的风险。此外，遗传毒性试验结果可能对致癌性试验的结果分析有重要作用。因此，在药物开发的过程中，遗传毒性试验的目的是通过一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。 本指导原则重点阐述遗传毒性试验的基本原则，介绍标准试验组合方案，阐述体内外试验的基本原则，以及对试验结果的分析评价与追加研究策略。 本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。 二、基本原则 （一）实验管理要求 药物的遗传毒性试验属于安全性评价研究，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP），并在通过GLP认证的实验室进行。（二）具体问题具体分析 遗传毒性试验的设计，应该在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。应根据受试物的结构特点、理化性质、已有的药理毒理研究信息、适应症和适用人群特点、临床用药方案选择合理的试验方法，设计适宜的试验方案，并综合上述信息对试验结果 1
第九章 发育毒性与致畸作用
第九章发育毒性与致畸作用 掌握致畸试验的试验设计、程序、评价。 熟悉致畸作用的毒理学特点；致畸物的评价与分级；发育毒性体外试验。 了解致畸作用的机制。 重点：致畸试验的试验设计、程序、评价。 难点：致畸试验的试验设计。 教学提纲： 1. 概述： （1）发育毒理学。 （2）从畸胎学到发育毒理学。 2．发育毒性与致畸性： （1）基本概念和发育毒性的终点。 （2）发育各阶段发育毒性作用的特点。 （3）母体毒性与发育毒性。 （4）发育毒性的剂量-反应模式和阈值的概念 3．致畸（发育毒性）作用机制。 4．发育毒性和致畸作用试验与评价: （1）动物发育毒性试验。 （2）流行病学研究和人类的证据 （3）发育毒性的替代试验。 概述 发育毒理学（developmental toxicology）主要研究外源化学物对胚胎发育、胎仔发育以及出生幼仔发育的影响及其评定，评定方法称为发育毒性试验，其中主要为致畸试验。 从畸胎学到发育毒理学 外源化学物或其他环境因素与机体接触后，可以干扰生殖发育的任何环节，并造成损害作用。另外，哺乳动物的性激素对生殖发育过程也具有调节作用，正常的生殖发育必须在激素调节作用下完成。所以外源化学物，一方面直接作用于生殖发育过程，同时又可以通过对内分泌系统，特别是对性腺的作用，发生间接的影响。例如，男性的睾丸萎缩和各种形式的性机能减退，女性可出现痛经、月经紊乱，甚至闭经。卵细胞的受精过程也可受到某些外源化学物的干扰，出现不孕症。此外，神经系统对内分泌功能也有调节作用，因而也可间接影响性腺功能以及生殖发育过程，即通过下丘脑-垂体-睾丸轴或下丘脑-垂体-卵巢轴两条途径作用于生殖发育过程。 有些外源化学物与机体接触后，还可以引起各种类型的形态和结构的异常。例如，正在发育中的精细胞可以出现形态畸形或数目变化，而畸形的精子往往也具有功能缺陷。卵细胞受到外源化学物的损害作用后，可以出现死亡或影响其正常受精过程，有时即使能受精，也可能出现胚胎死亡，有些胚胎即使能存活，其正常发育也受到干扰，以致胎仔（儿）出现外观或功能异常。外观的异常通常称为畸形（malformation）。它是外源化学物干扰正常生育繁殖过程的一种表现，称为致畸作用（teratogenic）。 发育毒理学是在畸胎学基础上发展起来的毒理学分支学科。但是，畸胎学，或出生结构缺陷的研究，作为一个描述性的科学在有文字之前就已经存在了。四大文明古国都有畸胎的记载，最早可以追溯到6500D.B.。那时人们相信异常的婴儿是上天的惩罚、星象的反映和未来的预兆，或者是人和动物之间杂交的结果。随着16、17世纪生物科学的兴旺发展，willian harvy于1651年提出了畸形起因于器官或结构的不完全发育的发育障碍学说，来解释除遗传起源以外的历有畸形。现代实验畸胎学开始于19世纪初，许多19和20世纪的胚胎学家，使用各种不同的物理(震动，倒置，针刺)和化学因素处理鸡蛋，产生了畸形小鸡，重要的是，他们注意到作用时间在决定畸形类型方面比损伤的性质更重要。 反应停(thalidomide)，20世纪60年代前后在欧洲和日本广泛作为安全有效的抗早孕反应药物，口服剂量50—200mg／d。1961~1962年，联邦德国的儿科病房中出现了大量罕见的短肢畸形儿，多数为四肢缺陷、无眼、腭裂、骨骼发育不全、十二指肠和肛门闭锁。同一时期，全球出现了5850个短胶畸形儿。McBride
生殖毒性试验流程及意义
啮齿类动物生殖毒性I、II、III段实验流程及意义 1.概述 生殖毒性试验（Reproductive toxicity study）是通过动物试验反映受试物对哺乳动物生殖功能和发育过程的影响，预测其可能产生的对生殖细胞、受孕、妊娠、分娩、哺乳等亲代生殖机能的不良影响，以及对子代胚胎-胎儿发育、出生后发育的不良影响。包括：生育力与早期胚胎发育毒性实验（I段）、胚胎—胎仔发育毒性试验（II段）、围产期毒性试验（III 段）。 生殖毒性试验中，为方便实验一般可将一个完整生命周期过程分成以下几个阶段如下图所示： 图1. 动物生命周期划分 A. 从交配前到受孕（成年雄性和雌性生殖功能、配子的发育和成熟、交配行为、受精）。 B. 从受孕到着床（成年雌性生殖功能、着床前发育、着床）。 C. 从着床到硬腭闭合（成年雌性生殖功能、胚胎发育、主要器官形成）。 D. 从硬腭闭合到妊娠终止（成年雌性生殖功能、胎仔发育和生长、器官发育和生长）。 E. 从出生到离乳（成年雌性生殖功能、幼仔对宫外生活的适应性、离乳前发育和生长）。 F. 从离乳到性成熟（离乳后发育和生长、独立生活的适应能力、达到性成熟的情况）。 各段试验研究阶段如下： 生育力与早期胚胎发育毒性实验（I段）：A-B 胚胎—胎仔发育毒性试验（II段）：C-D 围产期毒性试验（III段）：C-F 1一般试验设计简介 1.1受试物 生殖毒性试验的受试物应能充分代表临床研究受试物或上市药品。 1.2实验动物 首选啮齿类动物为大鼠。在胚胎-胎仔发育毒性研究中，一般还需要采用第二种哺乳动物，家兔为优先选用的非啮齿类动物。
1.3给药 1. 3.1计量选择：至少应设三个剂量组，必要时可增加剂量组。 高剂量：应出现一些轻微的母体毒性反应，或为最大给药量/最大耐受量。 低剂量：应为生殖毒性方面的“未观察到不良反应的剂量（NOAEL）”。 1.3.2给药途径：给药途径应与临床拟用途径一致（不用腹腔注射途径，因腹腔注射会对胎儿及子宫产生直接影响）。 1.4对照组 应设赋形剂对照组。当赋形剂可能产生作用或影响受试物的作用时，应另设空白对照组。 二、生育力与早期胚胎发育毒性试验（I段） 生育力与早期胚胎发育毒性试验是对雌雄动物由交配前到交配期直至胚胎着床给药，以评价受试物对动物生殖的毒性或干扰作用（生殖细胞接触药物后对受胎能力、生殖系统及子代有无不良影响）。 评价内容包括配子成熟度、交配行为、生育力、胚胎着床前阶段和着床等。研究阶段包括生命周期的A 阶段和B 阶段如下图所示： 图2. 生育力与早期胚胎发育毒性试验研究阶段示意图* 注*：引自《生殖毒性发育试验设计和实施中应该注意的问题》，作者：常艳 1.试验流程如下图所示：
发育毒性及其评定
发育毒性及其评定 一、基本概念 （一）发育毒性 某些外来化合物可干扰胚胎以及胎儿的发育过程，影响正常发育。具体表现可分为： 1．生长迟缓。即胚胎与胎仔的发育过程在外来化合物影响下，较正常的发育过程缓慢。 2．致畸作用。由于外来化合物干扰，活产胎仔胎儿出生时，某种器官表现形态结构异常。致畸作用所表现的形态结构异常，在出生后立即可被发现。 3．功能不全或异常。即胎仔的生化、生理、代谢、免疫、神经活动及行为的缺陷或异常。功能不全或异常往往在出生后一定时间才被发现，因为正常情况下，有些功能在出生后一定时间才发育完全。 4．胚胎或胎仔致死作用。某些外来化合物在一定剂量范围内，可在胚胎或胎仔发育期间对胚胎或胎仔具有损害作用，并使其死亡。具体表现为天然流产或死产、死胎率增加。在一般情况下，引起胚胎或胎仔死亡的剂量较致畸作用的剂量为高，而造成发育迟缓的剂量往往低于胚胎毒性作用剂量，但高于致畸作用的剂量。 致畸作用是外来化合物发育毒性的一种具体表现，对存活后代机体影响较为严重，往往是一种不可逆过程。有些文献中将致畸作用称为发育毒性，可以理解为发育毒性的侠义概念。 （二）畸形、畸胎和致畸物 器官形态的异常称为畸形。 具有畸形的胚胎或胎仔，称为畸胎。 凡在一定剂量下，能通过母体对胚胎或胎儿正常发育过程造成干扰，使子代出生后具有畸形的化合物称为致畸物或致畸原。 （三）胚胎毒性作用 外来化合物引起的胎仔生长发育迟缓和功能缺陷不全的损害作用。其中不包括致畸和胚胎致死作用。 （四）母体毒性作用 母体毒性作用是指外来化合物在一定剂量下，对受孕母体产生的损害作用。具体表现包括体重减轻、出现某些临床症伏、直至死亡。母体毒性作用可分为轻度和严重母体中毒。轻度母体中毒的表现应限于母体体重下降，正常增长受到抑制。抑制程度，不超过不接触受试物对照组动物的
FDA关于抗肿瘤药物生殖毒性试验和说明书建议的指导原则（草案）
FDA关于抗肿瘤药物生殖毒性试验和说明书建议的指导原则（草案） FDA于2017年9月28日发布了关于抗肿瘤药物生殖毒性试验和说明书要求的工业化技术指南征求意见稿，请社会公众在60天内提出修订建议。我国目前也有大量抗肿瘤新药在注册申请，也面临着同样的技术问题。为此，药理毒理学部深入学习了该指南内容，并整理了该指南的中文翻译稿。后续我们将进一步跟踪国外相关技术要求进展，汇总国内抗肿瘤药物上市申请中的生殖毒性支持数据信息，并征求国内行业的意见和建议，明确我国抗肿瘤药物新药上市申请的生殖毒性风险评价要求。 1 简介 本指导原则的目的是帮助申请人进行抗肿瘤药物生殖毒性评估[主要是胚胎-胎仔发育毒性（EFD）]，并推荐在说明书中标注停止治疗后的避孕时间，使对胚胎/胎儿发育的潜在风险最小化。本指导原则将在以下方面进行讨论。 ● 各类药物的EFD毒性评价，以及何时不需要进行这些试验。 ● 针对特定人群药物的EFD毒性评价。 ● 使用非临床信息（如遗传毒性和一般毒性试验的结果），评估进行专门的EFD试验的的必要性。 ● 说明书中关于EFD试验和人体发育不良结果潜在风险（说明书中妊娠部分）的建议，以及关于患者避孕以最小化胚胎/胎儿（说明书中男女生殖潜力部分）发育风险的建议。 本指导原则的药物是指小分子、治疗性蛋白、抗体和相关制品如偶联产品。本指导原则不阐述生物类似药、可互换药物、放射性药物、细胞和基因治疗产品、癌症疫苗的风险。术语“致畸性”是指对正常胚胎-胎仔发育的干扰从而可能导致畸形和死亡的事件。然而，某些类型药物（例如肿瘤免疫）的胚胎-胎仔致死性可能不是由于药物对胎仔的直接作用所致，而是由于免疫排斥，并不具有明显的致畸性。因此，
药物遗传毒性研究技术指导原则
药物遗传毒性研究技术指导原则 药物遗传毒性研究技术指导原则 一、概述 遗传毒性研究（GenotoxicityStudy）是药物非临床安全性评价的重要内容，与其他研究尤其是致癌性、生殖毒性等研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。 遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验，这些试验能检测出DNA损伤及其损伤的固定。以基因突变、较大范围染色体损伤或重组形式出现的DNA 损伤的固定，通常被认为是可遗传效应的基础，并且是恶性肿瘤多阶段发展过程的重要因素（恶性肿瘤发展变化是一个复杂的过程，遗传学改变可能仅在其中起部分作用）。染色体数目的改变也与肿瘤发生有关，并可提示生殖细胞出现非整倍体的可能性。在遗传毒性试验中呈阳性的化合物为潜在的人类致癌剂和/或致突变剂。由于在人体中已建立了某些致突变/遗传毒性化合物的暴露与致癌性之间的相关性，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的相关性，因此遗传毒性试验主要用于致癌性预测。但是，因为生殖细胞突变与人类疾病具有明确的相关性，所以也应同样重视化合物引起潜在可遗传性效应的风险。此外，遗传毒性试验结果可能对致癌性试验的结果分析有重要作用。因此，在药物开发的过程中，遗传毒性试验的目的是通过一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。 本指导原则重点阐述遗传毒性试验的基本原则，介绍标准试验组合方案，阐述体内外试验的基本原则，以及对试验结果的分析评价与追加研究策略。 本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。 二、基本原则 （一）实验管理
生殖发育毒性试验技术指导原则
生殖发育毒性试验技术指导原则 一、概述 生殖发育毒性试验方法，是通过对动物以受试物暴露，考察其对雄性和雌性动物生育力及生殖系统的影响。若该暴露（直接或间接）持续至子代，则还可以继续考察受试物对子代发育，甚至子代生育力的影响。 本指导原则根据《化妆品安全技术规范》《化妆品注册和备案检验工作规范》《化妆品注册备案资料管理规定》《化妆品新原料注册备案资料管理规定》等相关要求，并参考国内外相关技术要求制定，适用于化妆品及新原料的生殖发育毒性研究。 本指导原则为化妆品及新原料生殖发育毒性毒理研究提供的研究方法包括扩展一代生殖发育毒性试验和两代生殖发育毒性试验，试验人员可根据不同的研究目的选择合适的试验方法。 二、基本原则 （一）一般原则 生殖毒性试验的设计，应遵循生物试验的基本原则，即随机、对照和重复。试验数据应真实、完整、准确、可追溯，试验结果统计分析应科学合理。
（二）具体问题具体分析 “具体问题具体分析”也是生殖发育毒性试验应遵循的重要原则。根据已有的受试物相关资料，如结构特点、理化性质、药理毒理研究信息、可能的暴露途径等选择恰当的试验方法，合理的试验方案，并科学全面地分析评价受试物的生殖发育毒性。 （三）试验研究策略 生殖发育毒性试验应包括扩展一代生殖发育毒性试验和两代生殖发育毒性试验方法。研究者应选择合适的试验方法，以最大程度暴露受试物的生殖发育毒性。在选择扩展一代生殖发育毒性试验时，应注意由触发条件导致的研究策略改变。 三、基本内容 （一）受试物 受试物若需配制，所选择的溶媒通常包括水和玉米油，其它溶剂也可以选择，但应明确其本身的毒性及其是否改变受试物的化学特性。所配制的溶液也应当确保其稳定性。 （二）暴露方式 首先应考虑选择与人的可能暴露途径最接近的方式。也可根据受试物的物化特性选择合适的暴露途径。 化妆品原料一般采用经口、经皮或吸入方式给予受试物，溶媒对照应采用相同的给予途径。若设置阳性对照，其处理
FDA生殖与发育毒性—研究结果综合评价相关性指导原则
FDA生殖与发育毒性—研究结果综合评价相关性指导原则 作者黄芳华赵明宏王庆利部门药理毒理学部 美国FDA的CDER于2011年9月颁布了《生殖与发育毒性-研究结果综合评价相关性指导原则》（Guidance for Industry Reproductive and Developmental Toxicities - Integrating Study Results to Assess Concerns）。该指导原则全面地阐述了综合分析及评估所需资料、生殖与发育毒性评估的类型、综合分析与评价程序，其中重点阐述了综合分析与评价的决策过程。该指导原则对于指导研究者进行药物非临床生殖毒性综合评价具有重要意义，现翻译此文以供研究者参考。 I. 前言 本指导原则描述了当非临床研究结果确定有毒性但无法获得充分的人类资料时，与药物或生物制品暴露相关的可能的人体生殖或发育风险评估的方法。本指导原则用于NDA和生物制品许可申请（BLA）。此处的建议也可有助于保证CDER审评人员之间对生殖与发育毒性资料审评的一致性。 本指导原则（1）未对说明书或毒性信息在产品标准中所放位置给予详细建议（关于说明书的信息参见21 CFR 201.57）；或（2）未讨论临床资料或对非临床和临床资料进行综合评价。 FDA指导原则文件（包括本指导原则）不属于法律强制性要求，而只是阐述了本机构对某主题的目前看法，只能认为是一种建议，除非已经在特殊药政法规或法令要求中进行了指明。本机构指导原则中所使用的词汇“应该（should）”的意思是建议或推荐，而不是要求。 II. 背景 此处所介绍的对非临床生殖与发育毒性资料进行评估的方法包括对各种不同类型的非临床信息的综合评价和仔细考虑：生殖毒性；一般毒性；毒代和药代信息，包括吸收、分布、代谢和排泄资料。当出现毒性结果且重点评估药物引起不良的人类发育或生殖结果风险的可能性时，采用本方法。本方法包括当未进行研究时或当未在相关的模型系统或合适的剂量范围下进行研究时的计算法。 此处所描述的基本原则（即对可获得资料的综合分析）将代表性地与药物和生物制品相关，虽然有些方面可能不适用于生物制品，由于可能无法获得本指导原则中所考虑的所有因素的资料（如，
药物遗传毒性研究技术指导原则2018
标准实用 附件 药物遗传毒性研究技术指导原则 一、概述 遗传毒性研究（Genotoxicity Study ）是药物非临床安全性评价的重要内容，与其他研究尤其是致癌性、生殖毒性等研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。 遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验，这些试验能检测出DNA损伤及其损伤的固定。以基因突变、较大范围染色体损伤或重组形式出现的DNA损伤的固定，通常被认为是可遗传效应的基础，并且是恶性肿瘤多阶段发展过程的重要因素（恶性肿瘤发展变化是一个复杂的过程，遗传学改变可能仅在其中起部分作用）。染色体数目的改变也与肿瘤发生有关，并可提示生殖细胞出现非整倍体的可能性。在遗传毒性试验中呈阳性的化合物为潜在的人类致癌剂和/或致突变剂。由于在人体中已建立了某些致突变/遗传毒性化合物的暴露与致癌性之间的相关性，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的相关性，因此遗传毒性试验主要用于致癌性预测。但是，因为生殖细胞突变与人类疾病具有明确的相关性，所以也应同样重视化合物引起潜在 可遗传性效应的风险。此外，遗传毒性试验结果可能对致癌性试验的结果分析有重要作用。因此，在药物开发的过程中，遗传毒性试验的目的是通过一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。 本指导原则重点阐述遗传毒性试验的基本原则，介绍标准试验组合方案，阐述体内外试验的基本原则，以及对试验结果的分析评价与追加研究策略。 本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。 二、基本原则 （一）实验管理 药物遗传毒性试验必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）。 （二）具体问题具体分析 遗传毒性试验的设计，应该在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。应根据受试物的结构特点、理化性质、已有的药理毒理研究信息等选择合理的试验方法，设计适宜的试验 文案大全
FDA指导原则
FDA指导原则（中文）目录 仿制药晶型研究的技术指导原则.pdf 口服固体制剂溶出度试验技术指导原则.pdf 口服缓释制剂体内外相关性研究技术指导原则.pdf 改变制剂处方和变更药物给药途径的非临床安全性评价技术指导原则.pdf 终端灭菌产品实施参数放行的相关申报资料要求.pdf 制剂注册申请对所附原料药生产工艺资料的要求.pdf 药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则.pdf 原料药、药用辅料及包材申报资料的内容及格式要求（DMF）.pdf 无菌制剂生产质量管理规范.pdf 无菌工艺验证资料的申报要求.pdf 工艺验证的一般原则和方法.pdf 药物临床安全性评价审评报告撰写指导原则.pdf 药品审评质量管理规范.pdf 生物利用度和生物等效性试验生物样品的处理和保存要求.pdf 群体药代动力学研究技术指导原则.pdf 食物对生物利用度的影响以及餐后生物等效性研究技术指导原则.pdf 临床试验中人种和种族数据收集的技术指导原则.pdf 因临床研究者失职叫停临床试验的相关规定.pdf 药物上市前风险评估的技术指导原则.pdf 药物警戒管理规范和药物流行病学评估技术指导原则.pdf 药物肝毒性评价技术指导原则.pdf 药物代谢产物安全性试验技术指导原则.pdf 现有治疗手段的界定及对新治疗手段的评估技术指导原则.pdf 人体首剂最大安全起始剂量的估算.pdf 新药临床试验用样品制备技术指导原则.pdf 新药Ⅱ期和Ⅲ期临床试验药学申报资料的内容及格式要求.pdf 新药Ⅰ期临床试验申报资料的内容及格式要求.pdf 临床研究进程中沟通交流会的药学资料准备要求.pdf 临床试验中应用计算机系统的技术指导原则.pdf 临床试验数据监查委员会的建立与工作技术指导原则.pdf 紧急临床研究免除知情同意的相关规定.pdf 风险最小化执行方案的制定和完善的技术指导原则.pdf Ⅱa期临床试验结束后沟通交流会的有关要求.pdf Ⅰ期临床试验用样品的生产质量管理规范.pdf 获得药品临床研究有效性证据的技术指导原则.pdf 已上市药品和生物制品增加新的抗肿瘤适应症的技术指导原则.pdf 已上市抗肿瘤药物开展新的临床试验豁免申请的相关要求.pdf 预防和治疗糖尿病药物研究技术指导原则.pdf 血脂调节药物临床评价技术指导原则.pdf 对抗肿瘤药物上市申请临床数据的相关要求.pdf Ⅱ型糖尿病新药研发中的心血管风险评价技术指导原则.pdf 抗肿瘤药物临床试验终点的技术指导原则.pdf
FDA复方制剂非临床安全性评价指导原则介绍
FDA复方制剂非临床安全性评价指导原则介绍 审评五部王海学彭健 复方制剂是药品研发和评价中的常见品种类型。随着单组分药物研发成本和筛选难度的不断增加，以及临床联合用药治疗方案的不断优化，复方制剂又成为药物研发的热点。FDA近年来批准上市的很多新药是复方制剂，主要用于临床上需经常采用联合用药治疗的疾病。复方制剂研发的目的多是希望提高疗效和/或降低单药的某些不良反应，因此在其非临床研究中应重点比较单药和复方制剂在药效学和安全性方面的可能变化。在非临床安全性研究评价中，应重点分析复方制剂中单药间可能的相互作用，进而根据这些相互作用可能带来的安全性问题进行相应的非临床安全性研究。美国FDA于2005年2月刚发布了供企业参考的复方制剂非临床安全性评价的指导原则草案[Guidance for Industry：Nonclinical Safety Evaluation of Drug Combinations，2005]，WHO也在2004年发布过相关指导原则[Guidelines for Registration of Fixed Dose Combination Medicinal Products, 2004]。本文参考FDA指导原则草案，对复方制剂非临床安全性评价中的考虑要点，如组方类型、单药间可能的相互作用、附加试验研究等进行介绍，以期对我国复方制剂的非临床安全性研究和评价提供一些技术思路，供大家参考。 复方制剂中的组方药物有三种类型：1）均为已上市药物；2）一种或一种以上为新化合物，另一种或一种以上为已上市药物；3）两种或两种以上均为新化合物。不同类型复方制剂的非临床研究考虑的侧重点可能不同。FDA评价联合用药非临床研究时主要关注合用后的特点：如合用的毒理学、药代动力学、治疗适应症和用药人群等。 本文将对以上三种不同类型复方制剂分别进行介绍。 I. 两种或两种以上已上市药物组成复方制剂的非临床安全性评价 对于由两种或两种以上已上市药物组成的复方制剂，一般认为单药会有充分的临床或非临床信息，但应比较单药与复方制剂的适应症是否相同。如用于急症治疗的药物可能缺乏支持长期用药的非临床资料，与其它药物联合用于长期治疗时可能需要进行附加的非临床研究。 A. 安全性考虑如果单药已有足够的临床和非临床安全性资料以支持复方制剂的适应症，FDA建议对复方制剂应从以下几方面因素进行考虑，再权衡是否需要采取进一步的非临床研究： 1. 先前人体的联合用药经验。FDA建议注册申请人尽量提供人体中单药合用的用药信息，同时也建议注册申请人提交已发表资料的复印件。这些资料也许无法提供全部的安全性信息，但可提供联合用药的依据。 2. 单药在动物与人体的用药信息,以及动物试验研究（药代动力学、药效学、毒理学）与人体相关研究信息的一致性。 3. 可能的药效学相互作用：药物可能竞争相同受体或具有相似生理功能。 4. 可能的药代动力学相互作用：药代动力学相互作用的产生可能有多种方式，有些可以在体内进行监测而有些则不能。一个药物可能改变另一个药物的吸收、排泄、组织分布，或改变代谢类型或速率。药物也可能竞争性结合血浆蛋白，引起某个药物的游离型浓度升高和组织吸收增加。 5. 毒理学的相互作用：若单药的毒性靶器官相似，复方制剂中单药的无毒剂量会降低或单药对毒性靶器官的毒性会增强。FDA建议关注单药的全部毒理学信息（如一般毒性、生殖毒性、致癌性和安全药理学（心血管、CNS和呼吸系统）。 6. 单药的安全范围。如果某一单药的安全范围较窄，在临床治疗的暴露水平存在严重毒性，应特别关注单药间的相互作用，尤其当毒性是不可逆或在临床无法进行监测时。 7. 可能竞争或改变同一酶或其它细胞内分子的内源物质水平或活性，如两个氧化剂同时给药可能导致内源性谷胱甘肽的耗竭。 8. 可能的化学相互作用：一个药物可能化学修饰另一个药物（如一个药物可能氧化、甲基化、乙酰化另一个药物），这可能会产生新化合物（可能产生新的毒性）。 9. 一个药物可能影响另一个治疗急症药物的有效性。 B. 非临床研究建议某些情况下，复方制剂中单药及联合用药均有足够的临床用药信息，此时再要求进行非临床研究可能是不必要的。例如，治疗HIV的药物研究指导原则中指出，以前已被批准用于治疗HIV病人的药物用于复方制剂时可不要求进行体外的试验研究，因为联合用药的有效性和安全性已经在临床得到评价，或在药品说明书中介绍过，或已有研究文献报道。两个或两个以上药物联合用药时，若复方
FDA生物制剂的指导原则翻译版
FDA生物制剂的指导原则
公共健康服务法案还要求申请351（k）应包括基于从动物研究中获得的资料能顾阐明生物相似性的信息，除非FDA确定这些动物研究在申请351（k）时是没有必要的。 1.动物毒性研究 就科学的角度而言，基于试验药品广泛的结构特点和功能特点，当其安全性不确定，且在开展临床试验前需要阐明其安全性时，动物毒性数据就是非常有用的。如果没有哪种动物能够提供蛋白质品的药理学相关数据（例如，蛋白制品的生物学活性不能在任何动物身上模拟出人类的反应），那么动物毒性研究通常就变得没有用。然而，从药理学无反应的物种（包括啮齿动物）身上获得的动物数据可能支持那些从未在人体上做过试验的药物开展临床试验，比如可比性PK和全身耐受性研究。有关阐述物种相关性的详细讨论，请参阅ICH S6指导原则的附录ICH S6（R1）—生物技术制药的临床前安全评价中的标准。 动物毒性研究的范围和程度取决于参比药品、试验药品以及两者之间相似性或差异性程度的有效信息。如果动物毒性研究不是必要的，那么另外的体外检测比较（合适的话使用人细胞或组织）可能就是必要的。正如第IX部分所进一步描述的，FDA鼓励申办者在开发早期与该机构就生物相似开发计划进行讨论，包括确定不实施动物毒性研究或确定此类研究范围和程度合适的科学依据。 当实施动物研究时，进行试验药品和参比药品可比性毒性研究是很有用的（例如可比性桥接毒性研究）。在进行该研究时，剂量、疗程、持续时间和试验动物的选择应该提供两个产品间有意义的毒性比较。当对试验药品和参比药品比较的结果进行解释时，能够充分了解这些动物研究的局限性是很重要的。申办者也许能为只进行试验药品的毒理学研究而不进行比较性毒理学研究提供科学的依据。有关动物毒理学研究设计的详细讨论，参见ICH S6/ S6（R1）。 一般情况下,如果试验药品和参比药品通过广泛的结构和功能研究及动物毒性研究已被证明具有高度的相似性，那么非临床安全性药理学、生殖生育毒性和致癌性研究就不是必要的。如果基于参比药品的临床使用存在一些安全问题，那么试验药品额外的所有或者部分动物研究就是必要的。 2.动物PK和PD测量的 在某些情况下，使用PK和PD测量方法比较试验药品和参比药品的单剂量动物研究可能是支持生物相似性的总体证据。具体来讲，基于试验药品和参比药品的PK和PD方面，申办者使用动物研究结果来支持两者的相似性程度。在适当情况下，PK和PD测量也可以纳入到一个单一的动物毒性研究中。动物PK和PD评估并不能否定人PK和PD研究的需要。
FDA药物临床评价中性别差异的研究
FDA《药物临床评价中性别差异的研究和评价指导原则》介绍 审评四部审评七室陈俊春审校 附加信息: I.前言 本文中，FDA发布了其对于在药物开发中入选男女性、按性别分析临床数据、评价不同性别间潜在的药代动力学差异，以及在女性中开展其他特定必要研究的期望的新指导原则。这一指导原则修订了1977年指导原则中题为“药物临床评价的一般性考虑”的部分内容，原指导原则排除育龄期女性参加药物早期研究。本文中，主管部门所指的“1977年指导原则”即为“临床药物评价的一般性考虑”。 虽然新的指导原则阐述了与药物评价过程中性别差异评价相关的特殊考虑的一些细节，但主管部门把产品开发计划中女性入选以及亚组差异分析的原则看作较广义的标准，这些标准同样适用于生物制品和医疗器械的临床开发。 新的指导原则反映了法规中所指的药物开发规范。在过去曾经强调某些要求，例如入选足够数量的女性并按性别分析。但对于新的指导原则，如果申办者已经真正按照现有的指导原则开发药物，他们在被批准后将有机会满足新的评价数据的要求，这符合公共卫生和法律的要求。这一新的指导原则不改变FDA有关安全开发药物的承诺，但给伦理委员会（IRB）、研究者和患者在决定如何最好地确保安全性提供了更大的灵活性。 II.背景 A.女性参加临床研究 在过去的十年间，药物开发过程没有得到有关在女性中药物作用的足够信息的顾虑逐渐增加。这一顾虑来源于多个方面。 分析某些治疗领域（特别是心血管疾病）发表的临床试验提示，许多研究中很少或没有女性参加。例如研究阿斯匹林在心血管和脑血管疾病中作用等某些较大规模的研究没有入选女性，这一忽略让学术界对阿斯匹林是否真正对患有这些疾病的女性有效表示怀疑。同样，已发表的抗心绞痛药物的研究常常很少或没有女性参加。用于支持新药上市申请的研究可能也存在类似的情况。 此外，FDA注意到对月经周期和绝经这些女性生理方面影响的研究，以及广泛用于女性的药物如口服避孕药和全身使用的黄体激素和雌激素，对药物作用和药代动力学影响的研究都很少。 1977年的政策中排除育龄期女性参加早期药物研究，导致普遍进一步缺少女性参加药物开发研究，因此有关药物在女性中的作用方面的资料很少，有人对此也予以关注。除了对有关政策是否妨碍就女性中药物治疗得到足够的数据表示担心以外，从1990年代的观点来看，1977年的指导原则似乎很严格并有家长式作风，实际上没有给有关的女性研究受试者、医生、研究者和伦理委员会留下作出判断的余地。