肾意义单克隆免疫球蛋白血症的诊治

肾意义单克隆免疫球蛋白血症的诊治单克隆免疫球蛋白血症 (monoclonal gammopathy of undeter mined significanees，MGUS）指浆细胞异常单克隆增殖并在血清中产生M蛋白的一组疾病。

疾病进展可累及肾脏。

2012年，国际肾脏病与单克隆免疫丙种球蛋白病研究组[1]将MGUS疾病中因单克隆浆细胞异常增殖分泌M蛋白所致的肾脏损害命名为“肾意义单克隆免疫球蛋白血症”(monoclonal gammopathy of renal significance，MGRS) 。

1.发病机制、风险分层评估MGRS直接证据是肾组织中发现MIg。

[2]M蛋白可通过经典途径及旁路激活途径影响肾组织。

[3,4]见图1。

美国Mayo临床医学中心认为需从临床变化特点和流行病学，围绕血清蛋白电泳进行风险分层评估，血清游离轻链比值异常(<0.26或>1.65)、高M蛋白水平(>15g/L)和非IgG型MGUS是疾病进展的3个危险因素。

[5]均无危险因素为低危组，每6个月进行随访并复查血清蛋白电泳、血常规、血肌酐、血清钙，如处于稳定状态，可每2-3年复查，当提示为浆细胞恶性肿瘤症状出现时则需密切随访，国际骨髓瘤工作组[6]也是如此建议。

有其中1个危险因素的患者为中危组，具有全部危险因素的则是高危组，20年的疾病进展风险率分别为21％、58％，这类患者一经确诊除要行血液学实验室相关检查外，还需行骨骼影像学检查、骨髓细胞遗传学、骨髓荧光原位杂交检测，以后每年复查以上项目。

[6]图1.肾意义单克隆免疫球蛋白血症分类Fig1.The classification of monoclonal gammopathy of renalsignificance2.MGRS的诊断MGRS临床表现可缺如也可多样，缺乏特异性，肾脏损害可以血尿、蛋白尿等尿检异常为主，也可呈肾炎或肾病、肾功能综合征不全、终末期肾病等表现，以尿检异常、肾功能不全常见。

临床表现不典型，不作为确诊的标准。

尿液、血清免疫固定电泳及骨髓或组织器官中检查出免疫球蛋白阳性，加之尿检异常或肾功能不全，结合患者年龄、家族史，对疾病的定性有重要意义。

由于MGRS仅有少量浆细胞或B细胞异常增生克隆，Bridoux等[7]建议可以进行免疫印迹试验(Western Blot)分析。

主要确诊手段还是肾脏病理活检，进而行免疫荧光或电镜[8]，可明确病理类型、严重程度及M蛋白性质。

[9]MGRS中的有些类型如肾淀粉样变、单克隆免疫球蛋白沉积病，初诊时的基线肾小球滤过率对肾脏远期预后有决定性影响[10、11]，所以在临床上，MGUS患者的尿检、血肌酐即使正常但肾小球滤过率下降，建议行肾活检。

3.MGRS的鉴别诊断继发性免疫球蛋白增多症某些自身免疫性疾病如SLE、感染性疾病如结核分枝杆菌或链球菌感染、内分泌性疾病如甲状旁腺亢进症及肝硬化等影响蛋白代谢的肝病可检测到免疫球蛋白增多，但有原发疾病的临床特点，且多是产生多克隆免疫球蛋白，血清、尿液免疫固定电泳检查结果为单克隆M蛋白或轻链即可鉴别。

许多常见的恶性肿瘤、转移癌可检出单克隆蛋白，特别以血液系统的恶性肿瘤多见，如淋巴瘤、白血病，器官移植和干细胞移植后也可伴有M蛋白增多，但原发疾病明确，不难鉴别。

[12]肾脏淀粉样变性 M蛋白和骨髓浆细胞的百分比与MGUS的诊断标准一致，发病时常有多个脏器受累，肾脏受累以肾病综合征、终末期肾病为常见，同时常合并充血性心力衰竭、肝肿大、周围神经病变和腕管综合征等，行受累器官或牙龈、脂肪的病理检查，可见轻链在组织中沉积。

Ⅰ型冷球蛋白血症伴肾损害老年发病多见，可表现为肾病综合征、肾炎综合征、肾功能不全等，免疫球蛋白中以IgM为最多见，其次为IgG、IgA、轻链蛋白。

组织病理上以肾小球增殖性病变为特征，冷球蛋白多数为抗原抗体复合物，光镜下观察见PAS染色强阳性的“栓子”沉积于肾小球毛细血管袢。

免疫荧光下常见IgM伴或不伴轻链沉积，超微结构观察见直径10-90nm微管，肾小球内皮下有大量电子致密物沉积并凸向管腔。

[13]单克隆IgG沉积的增生性肾小球肾炎（proliferative glomerulonephritis with monoclonal IgG deposits，PGNMID）中老年为主，性别无差异，肾脏病理常以膜增生性肾小球肾炎为主，免疫病理多见IgG或IgM于系膜区或血管袢沉积[10]，电镜下观察主要以电子致密物在系膜区和内皮下呈双轨样或晶格状沉积。

单克隆免疫球蛋白血症相关C3肾小球肾炎 C3肾炎是由旁路途径异常激活所致的肾小球肾炎，其机制可能是部分M蛋白的结构能调节蛋白或者C3转化酶抗体，从而激活补体旁路途径，使激活的补体成分在肾小球沉积，诱发C3肾病。

[14、15]临床表现无特异性。

电镜下视电子致密物多沉积于系膜区和内皮下，致密物无特殊结构；免疫荧光染色见C3呈颗粒状沉积于系膜区和血管袢。

[15]4.治疗迄今为止, 尚无用于抑制或直接清除MIg组织沉积的确切治疗。

[16]目前建议低危组患者定期随访观察，如出现向恶性疾病发展的临床表现及血液学异常活动者尽早启动干预治疗，中高危组的患者根据有无CRAB症状判断干预时机，但同时需综合考虑机体耐受情况、浆细胞异常增殖性质及数量、肾损程度、有无肾外器官受累等，目前针对MGRS的治疗方案主要包括拮抗RAAS系统为主的保守治疗、抑制蛋白酶体、细胞毒药物、免疫调节剂的积极化疗，以及干细胞移植，目前以化学治疗最常见，主要目的是清除异常增生的克隆细胞，抑制致病性免疫球蛋白的分泌。

[17]对于肾脏淀粉样变病情重、累及脏器广、预后较差的类型，经综合评估后建议在保护脏器的基础上行化疗，目前万珂（硼替佐米）为主的方案在临床上应用较广，万珂联合地塞米松认为是治疗肾脏淀粉样变性的一线化疗方案，可以获得迅速的血液学缓解和器官反应，Cybord方案联合大剂量马法兰以及干细胞移植能够明显改善预后，2年存活率可达95.0％。

[9、18]马法兰联合地塞米松、环磷酰胺和沙利度胺联合地塞米松也可获得较高缓解率[19]。

在MGRS所属的肾脏疾病中，对于免疫球蛋白为非IgM型者，可给予万珂、环磷酰胺联合地塞米松（VAD方案）治疗，而对于经典途径所致的肾小球肾炎且IgM阳性患者可予生物制剂-利妥昔单抗、环磷酰胺联合地塞米松(RCD方案)治疗。

[20]目前MGRS的治疗是针对引起肾损害的单克隆Ig克隆为基础，是基于对B细胞克隆的恶性肿瘤治疗方法的延伸。

[21、22]在治疗上除了要关注生存期外还要注意有无肾外表现和严重程度, 特别是CKD进展的风险, 以及抗肿瘤药物在肾损伤中的安全性。

实现器官保护，控制血压，保持水、电解质平衡，及时对症、支持治疗，适时开展透析治疗，早期诊断, 保护肾功能并防止复发。

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