分析体外诱导铜绿假单胞菌对亚胺培南和美罗培南耐药性的比较
铜绿假单胞菌的耐药性及多重耐药机制
3中外医疗中外医疗I N FOR I GN M DI L TR TM N T2008N O .26CH I NA FOR EI G N M EDI CAL TREATM ENT综述铜绿假单胞菌是医院内感染的重要病原菌,具有广谱耐药性的菌株日益增,其对妥布霉素、庆大霉素、丁胺卡那霉素、羧苄青霉素和氧哌嗪青霉素的耐药率在30％～60％之间,且不断上升。
1994年报道对氨曲南和泰能的耐药率分别为43.7％和35％。
目前对其耐药机制研究也越来越多。
目前认为耐药机制包括β——内酰胺酶的水解、外膜通透性降低、主动外排系统的排出等以及它们之间的协同作用,使细菌产生了高度耐药。
1β-内酰胺酶的水解铜绿假单胞菌通过酶对抗生素的水解作用,可以使产酶菌在有抗生素存在的环境下仍能够生存[1]。
由β-内酰胺酶介导的耐药机制主要有:(1)铜绿假单胞菌产碳青霉烯酶水解碳青霉烯类抗生素;(2)所有的铜绿假单胞菌都能够表达由染色体介导的A m pC 酶,但β-内酰胺类抗生素等诱导剂可增加表达水平。
铜绿假单胞菌产生的A m pC 酶微弱水解碳青霉烯,合并铜绿假单胞菌膜通透性下降而导致耐药性的产生,是铜绿假单胞菌对亚胺培南产生低水平耐药的主要机制。
2氨基糖苷类修饰酶耐氨基糖苷类抗生素的主要机制是产生纯化酶,催化氨基糖苷类抗生素氨基或羧基的共价修饰,导致氨基糖苷类抗生素与核糖体结合减少,促进药物摄取的E D P-l I 阻断而产生耐药性[2]。
国内从铜绿假单胞菌中检出4种A A C 基因和2种A N T 基因以及1种A PH 基因,一种氨基糖苷类修饰酶可修饰多种氨基糖苷类药物使之失活[3]。
3改变抗生素作用靶位细菌在抗生素作用下产生诱导酶对菌体成分进行化学修饰,使其与抗生素结合的有效部位变异,使药物不敏感而细菌本身的生物功能正常。
对作用于铜绿假单胞菌的β-内酰胺类抗生素的敏感性和耐药性,PBP5的β-内酰胺酶活性具有重要作用,PB P5缺失的铜绿假单胞菌可显示高敏特性[4]。
美罗培南与亚胺培南西司他丁比较
临床经验示我院肺部感染亚胺培南西司他丁 PBP2和PBP3 与维持细菌形态有关，作用于PBP2的抗菌药物使细菌形成易破 与美罗培南临床有效率没有明显差异， ICU重 裂的原生质球，释放的内毒素较少；而作用于 PBP3的抗菌药物则使细菌变成 症感染亚胺培南西司他丁临床效果优于美罗培 丝状，释放更多的内毒素
亚胺培南及美罗培南能广谱覆盖以下常见G-菌、G+菌及厌氧菌
G-菌
• 大肠杆菌 • 克雷白氏杆菌属 • 肠杆菌属 • 不动杆菌属 • 铜绿假单胞菌 • 流感嗜血杆菌 • 阴沟肠杆菌 • 柠檬酸细菌属 • 产气杆菌 • 蜂房哈夫尼菌 • 奇异变形杆菌 • 沙雷氏菌属 ----------
G+菌
• 金黄色葡萄球菌 • 表皮葡萄球菌 • 肺炎链球菌 • 肠球菌 • 芽胞杆菌属 • 甲型溶血性链球菌 • 单核细胞增多性李斯德菌 • 链球菌G族 ---------
学
员：高 鑫
带教老师：张 莉
参 考 文 献
• 1、刘茂昌，葛苗苗，陈渝军等.美罗培南与亚胺培南/西司他汀治疗重症感染疗效与安全 性的Meta分析[J].中国抗生素杂志，2014,39（10）:785-790. • 2、胡付品，朱德妹，汪复，等.2013年CHINET中国细菌耐药性监测[J].中国感染与化疗杂 志，2014,14（5）：365-374. • 3、胡付品，朱德妹，汪复，等.2014年CHINET中国细菌耐药性监测[J].中国感染与化疗杂 志，2015,15（5）：401-410. • 4、Mohammed I.El-Gamal et al. Current status of carbapenem antibiotics[J].Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010,10:1882-1897 • 5、Kiratisin P et al. Synergistic activities between carbapenems and other antimicrobial agents against Acinetobacter baumannii including multidrug-resistant and extensively drug-resistant isolates[J].International Journal of Antimicrobial Agents,2010,36:243–246. • 6、肖红丽,曹邦伟,荷欢等.美罗培南与亚胺培南治疗中、重度肺部感染疗效与安全性的荟 萃分析[]J.中国感染与化疗杂志，2010,10（4）：264-269. • 7、肖扬,蒋祖军,肖浩文等.亚胺培南与美罗培南治疗血液肿瘤中性粒细胞缺乏伴发热对照 研究[J].中国实用内科杂志,2008,28(6):468- 470. • 8、 姬克萍,李珺,韩玉华等.亚胺培南与美罗培南治疗肝硬化自发性细菌性腹膜炎临床对照 研究[J].中国实用内科杂志,2008,28(10):876- 878.
泰能完整版
广谱抗菌活性 交叉耐药的可能性低
良好的PK/PD和组织浓度
疗效卓越，退热快疗程短的可能 良好的安全性和耐受性
时间依赖型抗生素的PK/PD关键参数：%T>MIC
Cmax (峰浓度)
血
清
浓 度
AUC
AUC24 MIC
半衰期
%T>MIC 时间
MIC Cmin (谷浓度)
3. Schentag JJ et al. Clin Infect Dis 2001; 32 (Suppl. 1): S39-S46. 4. Craig WA. Clin Infect Dis. 1998;26(1):1-10.
22.8
20
7.5
0 0.1
0.1 0.1
4.2 1.3
3
0
11.1
3.2
4.1
3.2
亚胺培南 美罗培南 头孢哌酮- 哌拉西林- 头孢吡肟 阿米卡星 头孢他啶 环丙沙星
舒巴坦 三唑巴坦
研究设计： 中国12所教学医院组成的CHINET耐药监测网，2007年1月1日至12月31日共收集36001株临床分离株，其中革兰阳性菌12364株， 革兰阴性菌23637株。按统一方案、统一方法(Kirby-Bauer法）和判断标准(CLSI 2007版）进行细菌耐药性监测。
16 汪复，朱德妹 等。中国抗感染与化疗杂志 2008；8（5）：325-333。
2007年中国CHINET 3244株肺炎克雷伯菌对常用抗菌药的耐药率
60
肺炎克雷伯菌的
ESBLs(+)(n=1463)
ESBLs检出率45.1％
ESBLs(-)(n=1781) 48.6
46.7
铜绿假单胞菌药物敏感状况分析
铜绿假单胞菌药物敏感状况分析【摘要】目的了解临床上分离的铜绿假单胞菌的敏感性及变化趋势。
方法将2001年1月至2006年12月分离出的533株铜绿假单胞菌选用12种抗生素采用Kirby-Baner纸片扩散法进行药物敏感试验，按照美国临床实验室标准化委员会（NCCLS）标准判断。
结果铜绿假单胞菌对抗生素的敏感性以逐年下降的趋势百变化。
结论根据药物实验结果合理选择抗生素尤为重要。
由于抗生素的大量使用，细菌的敏感性有不断下降的趋势，密切关注铜绿假单胞菌的敏感性对临床合理用药提供参考，对流行病学调查也有非常重要的意义。
铜绿假单胞菌是非发酵的革兰氏阴性杆菌，是临床常见的条件致病菌。
由于细菌敏感性逐年下降，由此引起的院内感染日趋严重。
本文对我院2001年1月至2006年12月间临床分离的铜绿假单胞菌对抗生素的敏感性进行了探讨和分析。
1 材料和方法1．1 菌种来源菌种来自2001年1月至2006年12月到本院就诊患者的各类送检标本，同一患者重复菌株除外，质控菌株为卫生部临床检验中心提供的标准菌株铜绿假单胞菌（ATCC27853）。
1．2 抗菌药敏感片12种抗生素纸片为：亚胺培南，头孢他啶，阿米卡星，头孢哌酮，环丙沙星，左氧氟沙星，哌拉西林，氨曲南，庆大霉素，妥布霉素，头孢塞肟，头孢曲松，为杭州天和微生物试剂公司产品。
（还有些敏感的抗生素医院药剂科没有药，在这里就不一一举例了。
）1．3 培养基药敏培养基选用杭州天和微生物试剂有限公司生产的M-H水解酪蛋白琼脂。
1．4 菌种鉴定所有分离的病原菌株按照操作说明，用杭州微生物试剂有限公司生产的非发酵菌生化编码管进行鉴定。
1．5 药敏试验采用Kirby-Baner琼脂扩散法，按照《全国临床检验操作规程》进行；在均匀涂布铜绿假单胞菌的M-H平皿上贴上药敏纸片，35℃±1℃培养过夜。
2 结果铜绿假单胞菌的敏感性和变化趋势见表1。
铜绿假单胞菌对这12种抗生素最敏感的为亚胺培南（总敏感率为83．1%），其次为头孢他啶（总敏感率为75．6%），抗菌效果最差的抗生素为头孢曲松（总敏感率为34．3%）。
铜绿假单胞菌感染的药敏分析及临床意义
铜绿假单胞菌感染的药敏分析及临床意义发表时间：2011-06-15T15:01:47.920Z 来源：《中外健康文摘》2011年第13期供稿作者：游先辉[导读] 目的了解铜绿假单胞菌对抗生素敏感及耐药情况，从而指导临床合理用药。
游先辉（成都青白江区人民医院 610300）【中图分类号】R446.5【文献标识码】A【文章编号】1672-5085 (2011)13-0426-02 【摘要】目的了解铜绿假单胞菌对抗生素敏感及耐药情况，从而指导临床合理用药。
方法对我院各种临床标本所分离的铜绿假单胞菌药敏结果进行回顾性分析。
结果共分离铜绿假单胞菌126株，其中呼吸道（痰及咽拭子）分离出101株（80.1%）；脓及分泌物分离出15株（11.9%）。
铜绿假单胞菌对头孢哌酮—舒巴坦亚胺培南、头孢吡肟、丁胺卡那的耐药率分别为3.2%、6.3%、9.5%、9.5%；对复方新诺明、氯霉素、替卡西林的耐药率分别高达96.8%、95.2%、40.5%。
结论我区铜绿假单胞菌主要以呼吸道及伤口感染为主，对其抗生素耐药情况严重。
严格执行抗生素的管理制度，使临床用药在药敏试验结果的指导下进行，对控制铜绿假单胞菌的耐药具有重要意义。
加酶的三代头孢（头孢哌酮—舒巴坦）和碳青霉烯类抗生素（亚胺培南）以及四代头孢（头孢吡肟）可作为我院铜绿假单胞菌重症感染的首选药物。
【关键词】铜绿假单胞菌抗生素药物敏感试验铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa，PA）属于假单胞菌属，是临床常见的条件致病菌。
由于该菌分布广泛，生长条件低、繁殖能力强，对许多常用抗菌素出现多重耐药，给临床治疗带来困难，是目前医院感染中最严重的问题之一。
为了解我院铜绿假单胞菌对抗生素的敏感及耐药情况，我对本院于2009年3月～2010年12月各种临床标本中分离的126株铜绿假单胞菌药敏结果进行了回顾性分析，现报道如下。
1 材料与方法1.1 菌株来源 126株铜绿假单胞菌来自2009年3月～2010年12月我院住院病人所采集的各类标本中分离所得。
亚胺培南
16 14 12
百分比
10 8 6 4 2 0 亚胺培南 头孢吡肟 美罗培南 头孢他啶 头孢孟多 头孢曲松
Chan WC et al. J Antimicrob Chemother 1999;43:55-60.
14
对产ESBL菌株的高效抗菌活性
• 亚胺培南已经显示出对产超广谱β内酰胺酶(ESBL)的大肠 杆菌和肺炎克雷伯菌的高效抗菌活性1
• 此原则的关键之处是怀疑到有感染发生，就立即应用对
革兰氏阴性菌和阳性菌都有效的广谱抗生素加以治疗。
9
这种方法可以避免不适当治疗带来的高死亡率和耐药
性。9,11 • 当然，每个治疗中心都应当有自己的微生物学资料以估
计最可能的病原体和敏感性，这是非常重要的。8,9
5
• 20世纪90年代早期和中期发表的几项研究指出，起始抗 生素治疗的适当与否是影响医院死亡率的重要因素。1216
• 1994-2000年间的美国重症监护病房(ICU)监测项目表明， 99-100%的肠杆菌属、肺炎克雷伯菌和大肠杆菌(易产 ESBL菌株)的ICU分离株对亚胺培南敏感 2 • “临床微生物实验室应当重视当前关于开展ESBLs检测的建 议，以避免使用头孢菌素治疗产ESBLs菌株感染而造成 的治疗失败”3
11
亚胺培南: 疗效
这是亚胺培南(1.5 g/日)与美罗培南(3 g/day)治疗严重腹腔感染患者的开放式、前瞻性、 随机、对照研究，结果证实：亚胺培南组的患者退热更迅速，疗程显著缩短。
结果
平均退热时间 平均疗程
亚胺培南 (n=101)
1.83天 6.7 天
美罗培南 (n=100)
2.46 天 7.2 天
呼吸科重症监护室铜绿假单胞菌感染的临床分析
烯类抗生素 ， 如亚胺 培南和美 罗培南 的耐药率均较低 ， 但由于
亚胺 培南具 有诱导 细菌产 生 Ｂ 内酰胺酶 的作用 ， 故不 能和 第
作者单位 ： ４ ２ 湖北 荆州 ， 市传染病胸科医院 ４ ００ ３ 荆州
判 定 。 四、 计学处理方法 统
讨 论
采用 Ｓ Ｓ ３ ０统计软件进行分析 ， 比较用卡 方检验 ， Ｐ Ｓ１ ． 率 以 Ｐ＜ ．５为有统计学意义 。 ００
结
一
呼吸科 重症 监护 室 Ｐ Ａ感 染患 者多在 支气 管扩 张 、 性 慢 支气管炎急性加 重期 、 机械通气 、 时间使用抗生素或糖皮质 长
究 。患者随机分为观察组 （０ １０例 ） 和对照组（ ０ １０例）， 除基本治疗外 ， 观察组给予孟鲁 司特联合氟替卡松 吸入 ， 对照组 给予异丙 托溴铵联合氟替卡松吸入， 主要终点为哮喘恶化 ， 次要终点为因症状加重增加皮质激素治疗 、 症状恶化及 Ｆ Ｖ Ｅ 减低 。结果 ０ｏ） ． ５ 。结论 孟鲁司特联合氟替卡松 吸人治疗支气管哮喘有显著效果 ， 不亚于异 丙托溴铵联合氟替卡松吸人效果 。 观
临床 肺科 ７卷第 １ ０期
１０ ９１
呼 吸科 重 症监 护 室铜 绿假 单胞 菌 感染 的 临床 分析
刘艳
【 摘要 】 目的 了解 呼吸科重症监护室（Ｃ ） Ｉ Ｕ 住院患者铜绿假单胞菌感染的现状及其耐药具体情况。方法 收集 近三年
本 院呼吸科 ＩＵ １２例铜绿假单胞菌感染患者的的痰标本进行分离培养 ， Ｃ １ 并进行鉴定 和药敏实验 。结果 ８ ９ ） 对头孢 曲松 、 ．％ ， 复方新诺明 、 四环素 、 氨曲南等耐药性较高（ ０ ９ ～ ９ ５ ） ５ ． ％ ７ ． ％ 。结论
比阿培南、美罗培南对比
结果：增加给药次数，延长滴注时间至3h达标率更高
Kazuro Ikawa , Chemotherapy 2008;54:386
延长滴注时间增加组织穿透性
对鲍曼不动杆菌 比阿培南＞亚胺培南＞美罗培南
耐药机制比较
亚胺培南
美罗培 南
AmpC/ESBLs
﹣
﹣
碳青霉烯酶
(金属β-内酰胺
﹢
﹢
酶等)
PBP亲和力降低 ﹢
﹢
孔蛋白通道减少 ﹢
外排泵机制的上 Kattern JN Clin Microbiol Infect 2008;14:1102-1111
﹢
比阿培 南
2009
鲍曼不 大肠埃 肺炎克 大肠埃 肺炎克 鲍曼不 动杆菌 希菌 雷伯菌 希菌 雷伯菌 动杆菌
2011
鲍曼不 大肠埃 铜绿假 大肠埃 肺炎克 铜绿假 动杆菌 希菌 单胞菌 希菌 雷伯菌 单胞菌
抗菌活性比较小结
抗葡萄球菌、肠球菌等革兰阳性菌 亚胺培南＞比阿培南＞美罗培南
对大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌等肠杆菌属 美罗培南有较强的抗菌活性 对铜绿假单胞菌 比阿培南＞美罗培南＞亚胺培南
蛋白结合 血浆半 排泄途径 率（%） 衰期（h） （%）
35（单剂量0.5g） 13-20
1
尿液60-80
可分布到各组织间隙，在肾及
其他一些血液循环丰富的器官
美罗培南 中浓度较高，脑脊液中的浓度 54.8（单剂量1g）
20
也较高，且在脑脊液中的清除
率（t1/2为7.4h）明显低于血中
1
尿液 80
厄他培南 易渗透入肺组织和皮肤水泡液 56.8（单剂量1g）
95
4
尿液76
在正常人脑脊液中浓度较低，
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分析体外诱导铜绿假单胞菌对亚胺培南和美罗培南耐药性的比较
目的：利用体外诱导铜绿假单胞菌对亚胺培南和美罗培南耐药性对比，观察两者耐药性时间，分析两种药哪一种对铜绿假单胞菌的耐药性更强。
方法：选取2013年7月—2014年7月我院住院部病患标本中分离的20株PA，与20株质控菌株。
两种物质对所有类别抗生素均敏感。
将两株菌的MIC含量测出，利用K-B 纸片结合扩散法对两者进行充分观察，对比两者的耐药性。
结果：病患PA对亚胺培南产生耐药性的评鉴时间为三天，对美罗培南的耐药时间平均在15天，质控PA对亚胺培南的耐药时间为4.5天，同样小于对美罗培南的耐药时间（16天）。
结论：亚胺培南的耐药性要强于美罗培南的耐药性。
标签：假单胞菌铜绿亚胺培南抗药性细菌
亚胺培南是碳青酶烯的一种，属于第一代碳青酶烯。
有着抗菌性强的特点，对于PA有着良好的抑菌作用。
但随着该药物应用范围变广，PA呈现出了对亚胺培南的耐药性，且逐渐增长。
这已经成为了一个不容忽视的问题。
美罗培南也有着抗菌性强的特点，本实验收集40株对抗生素药物敏感的PA作为实验对象，分析研究亚胺培南和把美罗培南的耐药性，现报告如下：
1.材料与方法
1.1材料
选取2013年7月—2014年7月我院住院部病患标本中分离的20株PA，与20株质控菌株。
两种物质对所有类别抗生素均敏感。
1.2试剂和培养基
本次试验采用试剂为美罗培南和亚胺培南两种试剂。
以及全自动细菌分析仪。
药敏检测卡以及琼脂，药敏试片[1]。
1.3鉴定及药敏
本实验对上述两种菌株利用全自动细菌分析仪进行相关分析。
鉴定之后，利用药敏检测卡对两株菌进行药敏实验。
值得注意的是，我在进行药敏试验的时候，应该利用K-B纸片的扩散法对两种菌株进行药敏对比，保证两种菌株完全敏感，才能作为实验用菌株。
相关操作步骤参照相关标准进行[2]。
1.4诱导
使用肉汤为培养基对上述两种菌株进行体外诱导，利用皿平板将两株菌传代七次，之后利用稀释法，将两株菌的MIC含量测出，相关数据显示，病患PA對于亚胺培南的MIC含量为0.56 μg/ml，病患PA对美罗培南的MIC为0.07 μg/ml。
质控菌株对亚胺培南的MIC为0.51 μg/ml，对美罗培南的MIC为0.121 μg/ml。
按照MIC/2的相关比例，将美罗培南和亚胺培南进行融合并测出相关浓度，此外，取最后一次传代的PA。
将其制作成麦氏度为0.5的肉汤，取出1ML，按照相关次序，加入亚胺培南和美罗培南。
经过数天培养，利用K-B纸片结合扩散法对两者进行充分观察，对比两者的耐药性，如果观察到抑菌圈增大，表示耐药性减少，看到抑菌圈范围减小，表示耐药性增加，测试出相关MIC值。
并配制出MIC/2的相关浓度，直到菌株出现耐药性为止。
1.5统计学方法
本实验采用SPSS13.0软件进行计算，配对数据利用T值检验，进行相关计算。
2.结果
经过一段时间之后，病患PA对亚胺培南产生耐药性的评鉴时间为3d，对美罗培南的耐药时间平均在15天，通过对比可以发现，病患对亚胺培南的耐药时间要小于美罗培南的耐药时间，（P＜0.05），质控PA对亚胺培南的耐药时间为4.5天，同样小于对美罗培南的耐药时间（16天），通过相关对比我们可以得出：亚胺培南的耐药性要强于美罗培南的耐药性。
3.讨论
A对于多种抗生素均表现出了耐药性，通过和相关抗生素的接触。
诱导方式产生的主动性外排系统表现出了增多的现象，菌株的外膜通透性总体下降，菌株的β-内酰胺酶也呈现出了相关机制，令原本敏感的抗生素产生了强烈的耐药性。
这种耐药性通常表现在对喹喏酮，碳青酶烯等药物上，这些药物产生了较高的耐药性。
由于碳青酶烯类药物本身存在着无缘环能优先的特点，因此，该类药物能够充分的和PBP2结合，进而穿过细菌细胞壁的速度变得更快，加速了细菌的死亡速度，该方式对于包括超广谱β-内酰胺酶的多种β-内酰胺酶相对稳定，对细菌的外膜也存在着较强的穿透性，该种药物是治疗由于PA引起的革兰阴性细菌感染有着显著的疗效。
从耐药性上来看PA对亚胺培南的耐药性有着逐年上升之趋势。
美罗培南是一种碳青酶烯类广谱抗生素，有着活性强的特点，对于铜绿假单胞菌能够良好的抗菌作用，对于种类繁多的β-内酰胺酶也是有稳定性存在的。
因为美罗培南对人体只能怪的肾脱氢肽酶-I有着稳定性的特点，因此，美罗培南是不需要和酶抑制剂联合使用，美罗培南有着抗菌普广泛之特点，有着良好的抗菌活性，能够在最短的时间内渗透到细菌靶位[3]。
和PBP2或PBP3进行紧密结合。
对大对数的β-内酰胺酶有着极强的稳定性。
近几年，相关医学文献指出，PA和肠菌科细菌中发现，β-内酰胺酶中的IMP 与VIM基因介质粒介导的β-内酰胺酶，能够将头孢菌类细菌以及碳青酶烯抗生素完全水解，并且不受到酶类抑制剂的影响，令PA对多数β-内酰胺酶有强烈的
耐药性。
随着医疗水平的进步，已经发现了粒子或者转座子的碳青酶烯[4]。
值得一提的是OprD2的突变是PA令亚胺培南耐药性增加的重要作用机制。
该类别的基因突变可以是多点变位，也可以是单点变为，可以使不停部位的缺失，也可能是大片段碱基的置换，以上的基因突变能够令OprD2编码时相关基因表达减少，最终令PA对碳青酶稀类产生耐药性[5]。
相关专家认为，一些对PA有着强敏感性的抗生素，如果过度使用，就会令其耐药性大幅度增加，如果停药一段时间，细菌可以再次获得敏感性，因此，结合上述理论，美罗培南的对细菌的耐药性要强于亚胺培南。
参考文献：
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[2]彭少华.产金属β-内酰胺酶铜绿假单胞菌的基因检测及耐药性研究.中国人兽共患病杂志，2010（08）147-148.
[3]谢丽丽，熊盛道，刘谨，等.铜绿假单胞菌耐亚胺培南相关基因OprD2研究.医药导报，2014（03）112-113.
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