蛋白尿致肾小管间质炎症形成机理
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肾小管上皮细胞病及其发病机理
在损伤因素持续刺激下如持续的炎症反应细胞因子成纤维细胞生长因子fgf2和tgf的刺激诱导基质金属蛋白酶mmps的释放促使局部蛋白酶对肾小管基底膜的破坏启动了肾小管上皮细胞转分化的过程除脱落到肾小管管腔死亡外部分肾小管上皮细胞移动到肾间质转化成肌成纤维细胞moyf肾小管上皮细胞转分化后细胞的有丝分裂激活蛋白map激酶的激活促进了成纤维细胞的增生与上皮细胞的凋亡
（5）通过受损肾小球固有细胞滤出的脂蛋白， 在脂质过氧化过程中，促使肾小管内的低密 度脂蛋白（LDL）被氧化成氧化低密度脂蛋 白（OX-LDL），对肾小管上皮细胞造成氧化 性损伤，并诱导上皮细胞内释放既有强烈收 缩作用的内皮素-1（ET-1）的释放，引起肾 小管周围毛细血管收缩，降低毛细血管网内 的血流量，并激活肾小管上皮细胞，导致肾 间质的缺血和纤维化。 （6）继发于肾小球固有细胞滤过屏障损伤，大 量蛋白漏出的蛋白分解产生大量氨对肾小管 上皮细胞的损伤是通过旁路途径激活补体以 及膜攻击复合物C5b-9形成，对肾小管上皮细 胞损伤和肾间质纤维化的过程。
①损伤后的上皮细胞异常增殖存在着再生与自我修复 过程 受损肾小管上皮细胞通过加速细胞分化，并分 泌生长因子，加速细胞周期进展，进一步促使细胞 增殖与修复，并沿着肾小管基底膜继续增殖，进而
分化成肾单位各段的特异性细胞，完成自我修复过
程。在自我修复过程中，在表皮生长因子（EGF） 、胰岛素样生长因子（IGF）的促分裂作用和趋化 生长因子（TGF-β）的促分化作用下，抑制了肾小 管上皮细胞内蛋白分解酶的作用，从而导致上皮细
凋亡对肾脏损害的发生与发展具有双重的效应
。 一方面：凋亡会促进炎症反应消失，还可通 过肾小球滤过的单核巨噬细胞来清除调亡的
细胞。
另一方面：细胞凋亡过程会导致固有细胞，
（5）通过受损肾小球固有细胞滤出的脂蛋白， 在脂质过氧化过程中，促使肾小管内的低密 度脂蛋白（LDL）被氧化成氧化低密度脂蛋 白（OX-LDL），对肾小管上皮细胞造成氧化 性损伤，并诱导上皮细胞内释放既有强烈收 缩作用的内皮素-1（ET-1）的释放，引起肾 小管周围毛细血管收缩，降低毛细血管网内 的血流量，并激活肾小管上皮细胞，导致肾 间质的缺血和纤维化。 （6）继发于肾小球固有细胞滤过屏障损伤，大 量蛋白漏出的蛋白分解产生大量氨对肾小管 上皮细胞的损伤是通过旁路途径激活补体以 及膜攻击复合物C5b-9形成，对肾小管上皮细 胞损伤和肾间质纤维化的过程。
①损伤后的上皮细胞异常增殖存在着再生与自我修复 过程 受损肾小管上皮细胞通过加速细胞分化，并分 泌生长因子，加速细胞周期进展，进一步促使细胞 增殖与修复，并沿着肾小管基底膜继续增殖，进而
分化成肾单位各段的特异性细胞，完成自我修复过
程。在自我修复过程中，在表皮生长因子（EGF） 、胰岛素样生长因子（IGF）的促分裂作用和趋化 生长因子（TGF-β）的促分化作用下，抑制了肾小 管上皮细胞内蛋白分解酶的作用，从而导致上皮细
凋亡对肾脏损害的发生与发展具有双重的效应
。 一方面：凋亡会促进炎症反应消失，还可通 过肾小球滤过的单核巨噬细胞来清除调亡的
细胞。
另一方面：细胞凋亡过程会导致固有细胞，
尿常规ppt-尿液检验
比密(specific gravity of urine)
1.015-1.025，最高比密与最低比密之差>=0.010 大量饮水时可<1.003，机体缺水时>1.030 • 增高：尿浓缩
容量不足、心功能不全等肾前性少尿、糖尿病、肾病综 合征 • 降低：尿浓缩功能减退 尿崩症、慢性肾盂肾炎等肾小管间质病变、慢性肾衰 • 比密固定（1.010 等渗尿） 肾小管浓缩和稀释功能均受损 见于肾实质有较严重损害
意义：中分子蛋白尿，选择性好，滤过膜电荷屏障的损害 是糖尿病肾病、高血压肾病早期诊断的指标 是大多数肾小球肾炎的诊断指标 如微小病变、膜性肾病、系膜增生性肾炎等原发、继发性肾炎
尿系列微量蛋白
• 尿β2微球蛋白(β2 microglobin, β2M)
分子量：11800d 参考值：<0.2mg/L, <375ug/24h 意义：反映肾小管重吸收功能、协助诊断恶性疾病
Collecting the initial, middle and last sections during a urination separately
Collecting the urine before and after standing separately
Quantitative tests of urine protein, glucose, ,creatinine, etc. To assist the differentiation of the origin of hematuria
外观
颜色：淡黄色 浓缩时加深 • 无色：高度稀释尿 • 桔磺胺黄类色和，酸黄性色尿：中胡的萝大卜黄，，维山生道素年B2, B12，利福平，阿的平，呋喃类， • 红色：新鲜血液，甜菜，酚红，碱性尿中的大黄，山道年，藩泻叶 • 红葡萄酒色：朴啉尿（久置后呈紫色），血红蛋白尿 • 浓茶色或酱油色：血红蛋白尿、肌红蛋白尿 • 黄褐色：胆红素尿、尿胆元尿 • 兰绿色：美兰，胆红素尿久置后，绿脓杆菌感染时 • 黑褐色：高铁血红蛋白，服用大量甲基多巴 L-多巴药物 • 乳白色：乳糜尿，脂肪尿，脓尿
CKD
肾衰竭病人120万左右
资料来源： 中华医学会王海燕教授组织的北京地区慢性肾病流行病学研究结果 北京市18岁以上常住居民近1.4万人，平均年龄46岁
2
2
CKD医学知识
√一、CKD定义
二、CKD指标及分期
三、CKD病理变化
四、CKD治疗方案
3
3
慢性肾脏疾病(CKD)定义
肾脏结构或功能损害持续3个月以上,伴有或不伴有
2期 1期
60～89
64％
≥90
23
23
第三篇
CKD医学知识
一、CKD定义
二、CKD指标及分期
√三、CKD病理变化
四、CKD治疗方案
24
24
慢性肾脏病的治疗计划 （K/DOQI）/NKF
分期 描述 GFR ml/min/1.73m 2 治疗计划 诊断和治疗 治疗合并症 1 肾损伤，GFR正常 或↑ 减少心血管疾患危险因素 ≥90 延缓疾病进展
参考值：成人80-120ml/min 判断肾小球损害的敏感指标 多数急性肾小球肾炎内生肌酐清除率低到正常值的80％以下，但血清尿素氮、肌酐测定仍 在正常范围，故是较早的反映肾小球滤过功能的敏感指标。 鉴别肾前性和肾性氮质血症 肾前性: Scr200mol/L;BUN/Cr>10:1(mg/dl) 肾性: Scr>200mol/L;BUN/Cr 10:1
二、残余肾单位的代偿性活动会造成肾小球毛细血
管的高灌注、高压力和高滤过,即肾小球内的“三 高”。
27
27
肾小球内三高会引起:
1、肾小球上皮细胞足突融合，系膜细胞和基质显著增
生，肾小球肥大，继而发生硬化。 2、肾小球内皮细胞损伤，诱发血小板聚集，导致微血 栓形成，损害肾小球而促进硬化； 3、肾小球通透性增加，使蛋白尿增加而损伤肾小管间质。 上述过程不断进行，形成恶性循环，这就是CKD进行性发 展的途径。
资料来源： 中华医学会王海燕教授组织的北京地区慢性肾病流行病学研究结果 北京市18岁以上常住居民近1.4万人，平均年龄46岁
2
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CKD医学知识
√一、CKD定义
二、CKD指标及分期
三、CKD病理变化
四、CKD治疗方案
3
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慢性肾脏疾病(CKD)定义
肾脏结构或功能损害持续3个月以上,伴有或不伴有
2期 1期
60～89
64％
≥90
23
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第三篇
CKD医学知识
一、CKD定义
二、CKD指标及分期
√三、CKD病理变化
四、CKD治疗方案
24
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慢性肾脏病的治疗计划 （K/DOQI）/NKF
分期 描述 GFR ml/min/1.73m 2 治疗计划 诊断和治疗 治疗合并症 1 肾损伤，GFR正常 或↑ 减少心血管疾患危险因素 ≥90 延缓疾病进展
参考值：成人80-120ml/min 判断肾小球损害的敏感指标 多数急性肾小球肾炎内生肌酐清除率低到正常值的80％以下，但血清尿素氮、肌酐测定仍 在正常范围，故是较早的反映肾小球滤过功能的敏感指标。 鉴别肾前性和肾性氮质血症 肾前性: Scr200mol/L;BUN/Cr>10:1(mg/dl) 肾性: Scr>200mol/L;BUN/Cr 10:1
二、残余肾单位的代偿性活动会造成肾小球毛细血
管的高灌注、高压力和高滤过,即肾小球内的“三 高”。
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肾小球内三高会引起:
1、肾小球上皮细胞足突融合，系膜细胞和基质显著增
生，肾小球肥大，继而发生硬化。 2、肾小球内皮细胞损伤，诱发血小板聚集，导致微血 栓形成，损害肾小球而促进硬化； 3、肾小球通透性增加，使蛋白尿增加而损伤肾小管间质。 上述过程不断进行，形成恶性循环，这就是CKD进行性发 展的途径。
肾小管上皮细胞在蛋白尿重吸收中的作用探索
尿蛋白量与间质纤维化进程呈正相关， 尿蛋白是肾间质纤维化进展的重要独立因素
进一步探讨蛋白尿的重吸收机制 及其对慢性肾脏疾病的病理作用
1 概述 2 PTEC对尿蛋白的重吸收作用 3 尿蛋白导致肾间质纤维化的机制
Cubilin /Megalin结构
肾小管对蛋白的重 吸收主要发生在近 曲小管,只有少量在 亨利袢和远端小管 完成。而Cubilin /Megalin笼形蛋 白途径是蛋白尿重 吸收的主要通道
RIK ILSØ CHRISTENSEN, HENRIK BIRN. Megalin and cubilin: synergistic endocytic receptors in renal proximal tubule. Am J Physiol Renal Physiol 280: F562–F573, 2001.
cubilin megalin
尿蛋白重吸收机制
蛋白和Megalin/Cubilin结 合后，质膜内陷、分离形成 内吞泡、相互融合; 受体和 配体分离，以出芽的方式形 成受体小囊泡，返回PTEC 质膜表面，受体重复利用， 也有部分受体被转运至溶酶 体降解。剩余内吞泡中的配 体被转运至溶酶体以降解、 利用
RIK ILS CHRISTENSEN, HENRIK BIRN. Megalin and cubilin: synergistic endocytic receptors in renal proximal tubule. Am J Physiol Renal Physiol 280: F562–F573, 2001. Molecular Biology of the Cell. 4th ed. 2002
Megalin基因缺陷小鼠尿蛋白明显增多
蛋白尿
由于肾小球滤过膜的滤过作用和肾小管的重吸收作用，健康人尿中蛋白质(多指分子量较小的蛋白质)的含量很少(每日排出量小于150 mg)，蛋白质定性检查时，呈阴性反应。
当尿中蛋白质含量增加，普通尿常规检查即可测出，称蛋白尿。
如果尿蛋白含量≥3.5g/24h，则称为大量蛋白尿。
分型 1.肾小球性蛋白尿这是最常见的一种蛋白尿。
由于肾小球滤过膜因炎症、免疫、代谢等因素损伤后滤过膜孔径增大、断裂和(或)静电屏障作用减弱，血浆蛋白质特别是清蛋白滤出，超出近端肾小管重吸收能力而形成的蛋白尿。
若肾小球损害较重，球蛋白及其他大相对分子质量蛋白滤出也可增加。
根据滤过膜损伤程度及尿蛋白的组分，尿蛋白分为2类： (1)选择性蛋白尿：以4～9万相对分子质量中等的清蛋白为主，可伴相对分子质量近似的蛋白如抗凝血酶、转铁蛋白、糖蛋白等和少量小相对分子质量β2-M、Fc片段等。
无相对分子质量大的蛋白(IgG、IgA、IgM、C3等)。
免疫球蛋白/清蛋白清除率小于0.1，尿蛋白定性3+～4+，定量超过3.5g/24h，常见于肾病综合征。
(2)非选择性蛋白尿：反映肾小球毛细管壁有严重断裂和损伤。
尿蛋白以相对分子质量较大和中等的蛋白质同时存在为主，如IgM、IgG和补体C3、清蛋白、糖蛋白(T-H糖蛋白)、分泌型IgA(SIgA)和下尿路分泌的少量黏液蛋白等。
免疫球蛋白/清蛋白清除率大于0.5，尿蛋白定性1+～4+，定量0.5～3.0g /24h。
非选择性蛋白尿是一种持续性蛋白尿，有发展为肾衰的危险，常提示预后较差。
常见于原发或继发肾小球疾病。
2.肾小管性蛋白尿它指肾小管在受到感染、中毒损伤或继发于肾小球疾病时，因重吸收能力降低或抑制，而出现的以相对分子质量较小的蛋白为主的蛋白尿。
尿β2-M、溶菌酶增高，尿液清蛋白正常或轻度增多;尿蛋白定性1+～2+，定量1～2g/2 4h.常见于肾小管损害疾病。
3.混合性蛋白尿肾脏病变同时或相继累及肾小球和肾小管时而产生的蛋白尿。
尿蛋白症状起因
尿蛋白症状起因
*导读：尿蛋白症状是怎么引起的？引起尿蛋白症状的疾病有哪些？
一、由于肾小球的疾病，使肾小球滤过膜或电荷屏障受到破坏，就会有大量血浆蛋白被滤入尿中，而出现蛋白尿，称之为病理性肾小球性蛋白尿，多见于急、慢性肾小球肾炎，肾小球肾病，继发性肾小球疾病如糖尿病肾病、狼疮性肾炎、肾脏淀粉样变性等。
二、病理性尿蛋白除了肾小球性蛋白尿外，还有肾小管性蛋白尿、溢出性蛋白尿、肾组织性蛋白尿。
肾小管性蛋白尿是由于在病理状态下，肾小管重吸收蛋白的功能障碍引起的，多见于肾小管及间质的疾病。
溢出性蛋白尿是由于病理状态下，血浆中某些小分子蛋白质大量增加，且超过了肾小管的重吸收能力而进入尿中，形成蛋白尿。
多见于多发性骨髓瘤、严重挤压伤等疾病。
肾组织性蛋白尿指肾组织的蛋白质进入尿中或肾组织在病理状
态下向尿中排泌蛋白质。
*结语：以上就是对于尿蛋白的病因，尿蛋白怎么引起的相关内容介绍，更多有关尿蛋白方面的知识，请继续关注或者站内搜索了解更多。
蛋白尿仅仅是肾脏病的病理产物幻灯片
这些因子，如单核细胞趋化因子-1 (MCP21) 、 RAN TES、IL-8 ，对单核细胞/ 巨噬细胞、T 细胞 具有明显的趋化作用，从而加重或恶化肾脏局部 炎症反应并促进肾小管间质纤维化与肾小球硬化
蛋白尿对肾小管间质的损伤作用 及其机制
研究发现肾小管近端上皮细胞在蛋白负荷前提下 可以高表达细胞膜锚定蛋白f ractalkine；
这些分子不但由足细胞特异表达，而且对维系正 常的足细胞形态和功能起着至关重要的作用。
蛋白尿发生的机制
依据这些分子在足细胞足突的分布而将其分为三类： 主要分布于足突顶部(Apical area) 的分子，即足
突面向尿囊腔部分所分布的分子； 足突裂孔隔膜部的分子，即主要分布在足细胞足
突的裂孔隔膜上的分子； 足突基底部分子，即分布在足突与肾小球基膜相
蛋白尿对肾小管间质的损伤作用 及其机制
二、肾小球性蛋白尿可诱导肾小管间质炎症反应与间质纤维
在实验性大鼠肾脏病模型中,蛋白尿可以诱导肾小管 上皮细胞高表达MCP-1 与osteopontin ，
同时出现核转录因子NF-κB 活性上调与小管间质的 炎症反应，而抗PCP-1 基因治疗后间质炎症反应、 纤维化与肾小管损害明显减轻[1～3 ] 。
后者可以通过CX3CR1 受体促进单核细胞在组织内 的黏附，将动物进行抗CX3CR1 抗体处理后，蛋白 尿导致的间质单核细胞/巨噬细胞聚集现象明显减 轻。
蛋白尿对肾小管间质的损伤作用 及其机制
白蛋白可以通过Fas-FADD-caspase 8 途径诱 导体外培养的近端肾小管上皮细胞发生凋亡
Erkan E ,De Leon M ,Devarajan P. Albumin overloadd inducesapoptosis in LLC2PK( 1) cell . Am J Physiol Renal Physiol ,2001 ,280 : F110721114.
蛋白尿对肾小管间质的损伤作用 及其机制
研究发现肾小管近端上皮细胞在蛋白负荷前提下 可以高表达细胞膜锚定蛋白f ractalkine；
这些分子不但由足细胞特异表达，而且对维系正 常的足细胞形态和功能起着至关重要的作用。
蛋白尿发生的机制
依据这些分子在足细胞足突的分布而将其分为三类： 主要分布于足突顶部(Apical area) 的分子，即足
突面向尿囊腔部分所分布的分子； 足突裂孔隔膜部的分子，即主要分布在足细胞足
突的裂孔隔膜上的分子； 足突基底部分子，即分布在足突与肾小球基膜相
蛋白尿对肾小管间质的损伤作用 及其机制
二、肾小球性蛋白尿可诱导肾小管间质炎症反应与间质纤维
在实验性大鼠肾脏病模型中,蛋白尿可以诱导肾小管 上皮细胞高表达MCP-1 与osteopontin ，
同时出现核转录因子NF-κB 活性上调与小管间质的 炎症反应，而抗PCP-1 基因治疗后间质炎症反应、 纤维化与肾小管损害明显减轻[1～3 ] 。
后者可以通过CX3CR1 受体促进单核细胞在组织内 的黏附，将动物进行抗CX3CR1 抗体处理后，蛋白 尿导致的间质单核细胞/巨噬细胞聚集现象明显减 轻。
蛋白尿对肾小管间质的损伤作用 及其机制
白蛋白可以通过Fas-FADD-caspase 8 途径诱 导体外培养的近端肾小管上皮细胞发生凋亡
Erkan E ,De Leon M ,Devarajan P. Albumin overloadd inducesapoptosis in LLC2PK( 1) cell . Am J Physiol Renal Physiol ,2001 ,280 : F110721114.
肾小管损伤在糖尿病肾病发病机制中的作用研究进展
管重吸收增加了）. 8倍，但是重吸收能力却低于非糖尿病小
鼠。此外,肾小管损伤可以引起足细胞损伤。Hasegawa等［7
发现在糖尿病小鼠发生白蛋白尿之前，肾小管上皮细胞就出现
SIRT）表达减少，肾小球周围的烟酰胺单核昔酸浓度降低，反
过来又引起足细胞中cJudin - 1的表达增加，导致足细胞损伤
和白蛋白尿。因此，在糖尿病的早期，微量白蛋白尿的产生有
中国中西医结合肾病杂志2921年3月第22卷第3期 CJITWN, March 2921, Vol. 22 ,No. 3
-277 •
肾小管损伤在糖尿病肾病发病机制中的作用研究进展
占志朋① 谢席胜
糖尿病肾病（diabeXe neyhropathy, DN）是糖尿病常见的微 血管并发症之一，是慢性肾脏病的主要病因［7o DN的病理改 变主要包括肾小球、肾小管、肾间质以及肾血管的病变⑵。长 期以来认为DN主要是肾小球病变，而其他病变是肾小球病变 的继发改变。近年来，越来越多研究发现肾小管病变在DN的 早期就可独立于肾小球病变出现，并与DN预后密切相关。 本文就肾小管损伤在DN发病机制中的作用综述如下。
研究显示，在DN早期肾小管病变就独立于肾小球病变
并通过 病理生理学机制影响肾小球。肾小管上皮；损
伤在肾小管病变中起中心作用,高糖和AGEs可通过 信号
通路引起肾小管上皮
症因子和促纤维化因子的 ，这
些因子形成相互作用的整体一起 DN的进展。对肾小管
上皮损伤发生机制进一步的 可为寻求治疗DN
点提
思路。
参考文献
1肾小管损伤在DN早期病变中的作用
肾小球病变在DN的发生发展中一直扮演着最重要的角 色，之前的研究也多集中在肾小球。然而近年来一些学者认 为，肾小管损伤同样重要，而且可能是DN进展的“原动 力 ”4,2 .。
蛋白尿与免疫损伤机制的研究
重要意义 。
ｓ ｉ ｉ Ｃａｅ Ｍｅ ２ ０１， ６ １ １—１ ８． ｐ ｒＣｒｔ ｒ ｄ， ０ １ ４： ４ ４
６ Ｍｏ ｎ ｈ ｎ Ｂ， ｌ ｃ ｋ Ｍｉｈ ｕ ｙ ｉ ａ Ｔｏｌ ｚ ｏ Ｂ， ｅ ｏ ｄ ＭＣ， ｔａ ． ｏ ｅ １
１ Ｃ ａ ２ ｈ ｎ ＬＹ， ｅ ｕ Ｃ， ａ ｇ Ｃ， ｔａ ．Ｔ ｂ ｌｒ Ｌ ｕ ｇ Ｊ Ｔ ｎ Ｓ ｅ １ ｕ ｕａ
Ｔ ｌ Ｔ２失 衡 与 蛋 白尿 ： 始 Ｃ ４＋ ｈ／ ｈ 初 Ｄ
Ｔ细胞在接 受抗 原呈 递 细胞 （ Ｐ 呈递 Ａ Ｃ）
的抗 原 肽 （ １ 号 ） 共 刺 激 分 子 提 供 第 信 和
Ａ １ Ｔ Ｒ过度 表达 ， 从而诱 导 ＷＴ 表 达 ， １ 同
时Ａｇ ｎ Ⅱ还 能 增 加 Ｔ Ｆ一＾ Ⅳ 型 胶 原 Ｇ ｙ和 蛋 白的合成 ， 导 足细 胞 凋亡 和基 底膜 诱
同的细 胞 亚群 ‘ 。不 同的 细胞 因子 、 】 协 同刺激分子 、 Ｐ 、 Ａ Ｃ 抗原的类 型和剂 量 、 抗
原 进 入 机 体 的 途 径 以 及 Ｔ 细 胞 受 体 （ Ｃ ） 亲 和 力 等 均 可 影 响 Ｔ ｌ Ｔ ２的 ＴＲ的 ｈ／ ｈ 分 化 。Ｔ ｌ ｈ 细胞 主 要 分 泌 干 扰 素 （Ｆ ［Ｎ
ＭＡＰ ｋ ｎ ｓ ｓ ｍｅ ｌ ｔ ｎ ｅｌ ｕ ｉ — ｔ ｅｆｃ ｓ ｉ ａ ｅ ｄ ａ ｅ ｉ ｔｒｅ ｋ ｎ ３ ｆ ｔ ｅ
ｏ ａ ｃ ｕ ｓｇ ａ ｉ ｇ ｉ ｕ ｎ ａｒ ａ ｍｏ ｔ ｎ ｃ ｌ ｉ ｍ ｉｎ ｌ ｎ ｈ ｍａ ｉ ｙ ｓ ｏ ｈ ｎ ｗ
路发挥对细胞 的影响 ｊ Ａ 。Ｊ Ｋ—Ｓ Ａ ６ Ｔ Ｔ 信号通路是重 要的 细胞 因子信号 转导通
慢性间质性肾炎
慢性间质性肾炎慢性间质性肾炎（chronic interstitial nephritis），又称慢性肾小管间质性肾炎（chronic tubulointerstitial nephritis），是以慢性肾小管间质性损害为主的肾间质疾病，病理表现以肾间质纤维化、间质单个核细胞浸润和肾小管萎缩为主要特征，起病初期可无肾小球和血管受累，晚期则有不同程度肾小球硬化。
临床以肾小管功能障碍为主，表现为尿浓缩功能障碍、肾小管酸中毒或Fanconi 综合征、低钾血症等，罕见水肿、大量蛋白尿和高血压，晚期表现为慢性肾功能不全。
慢性间质性肾炎可由急性间质性肾炎演变而来，也可无急性炎症过程。
疾病病因慢性间质性肾炎可由多种病因所致，包括如下：①遗传性疾病：如家族性间质性肾炎、多囊肾、髓质囊性病变及遗传性肾炎；②药物性肾病：非甾体抗炎药、马兜铃酸类药物、环孢素及顺铂等引起的肾损伤；③尿路疾病：梗阻性肾病、返流性肾病；④感染性疾病：各种病原体所致的慢性肾盂肾炎；⑤重金属中毒：如铅、镉、锂中毒；⑥物理性损害：如放射性肾病；⑦系统性疾病：免疫性疾病（系统性红斑狼疮、干燥综合征、冷球蛋白血症、慢性移植排斥反应）、代谢性疾病（尿酸性肾病、高钙血症肾病、低钾性肾病）、血液病（多发性骨髓瘤、轻链沉积病）等系统性疾病可引起慢性间质性肾炎。
发病机制慢性间质性肾炎发病机制研究如下：肾小管间质损伤机制肾小管上皮细胞损伤是介导间质纤维化的主要始动机制，因病因不同，肾小管间质损伤的机制也不同。
（1）免疫损伤：免疫复合物沉积、抗肾小管基底膜（tubular basement membrane，TBM）抗体和细胞介导的免疫反应均参与肾小管间质的损伤。
药物、某些内毒素等可作为半抗原结合于TBM，引起针对TBM 成分的免疫反应。
自身免疫性疾病时循环免疫复合物沉积于肾间质，导致肾小管上皮细胞损伤。
抗肾小管基底膜肾炎中的抗TBM 抗体可直接损伤肾小管上皮细胞。
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蛋白负荷大鼠模型
Eddy AA. Am J Pathol.1989;135:719–33 Zoja C. et al. J Am Soc Nephrol. 2003 Jun;14 Suppl 1:S36-41.
蛋白负荷导致大鼠形成蛋白尿及肾小管损伤
Liu D, Liu BC. et al. Int J Biochem Cell Biol. 2014 Oct 2;57C:7-19
2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0
* *
IL-18
IL-1β
肾脏皮质
Liu D, Liu BC. et al. Int J Biochem Cell Biol. 2014 Oct 2;57C:7-19
白蛋白对HK-2细胞Nlrp3炎性体表达的影响
白蛋白致Nlrp3炎性体活化依赖Nlrp3-caspase-1通路
蛋白尿致肾小管间质炎症形成机理
慢性肾脏病正成为我国严重的公共健康问题
患病率高 并发症多 病死率高 医疗费用高 10.8％ CVD、MBD 十大死因之一 约1000亿/年
Zhang L, et al. Lancet, 2012 Chen N, et al . Nephrol Dial Transplant. 2009 Menzin J, et al. Pharmacoeconomics, 2011
TGF-β
系膜细胞增殖 表型改变 生长因子 ROS 细胞因子
细胞凋亡
足细胞损害
肌成纤维细胞
EMT
胞外基质积聚
肾小球硬化
小管结构消失
肾脏纤维化 肾功能下降
蛋白尿：肾脏的毒素，炎症的来源
？
Abbate, M., et al. J Am Soc Nephrol, 2006. 17(11): p. 2974-84.
TLR4
Cubilin
Lysosomal rupture
TLR2
IκB NF-κB
Cathepsin B
ROS
NLRP3
NF-κB
ASC
pro-caspase-1
小
结
蛋白负荷通过引起肾
小管上皮细胞内ROS
产生增加及线粒体功
能障碍，激活Nlrp3 炎性体，向小管间质 释放促炎因子，导致 肾小管间质炎症发生
AngII诱导肾小管间质炎症损伤-在体AngII灌注
WT WT + AngII NLRP3-/- +AngII AT1R-/- +AngII AngII灌注 诱导肾小 管损伤 AngII灌注 诱导肾小 管Nlrp3炎 性体活化 NLRP3、 AT1R基因 敲除小鼠 改善肾脏 损伤及 Nlrp3炎性 体活化
蛋白尿：肾脏病的症状
蛋白尿的形成： --肾小球滤过屏障损伤 --近端肾小管上皮细胞重吸 收功能障碍
Jefferson, J. A. et al. Kidney Int. 2008. 74, 22–36;
感染、免疫、代谢紊乱、血流动力学等 肾小球损伤 滤过膜受损 肾小管损伤
蛋白尿
巨噬细胞浸润
趋化因子表达
12 10 8 6 4 2 0
Control AO
1.8 1.6 1.4 1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0
Control
*
2.5 2
IL-6 mRNA
*
1.5 1 0.5 0
TNF- α
AO
Control
AO
Albumin
Signal 1
Signal 2
Albumin Megalin
1.0
1.5
c
Nlrp3 expression (IOD)
15000 10000
Lg proteinuria (g/24h)
15000
Lg proteinuria (g/24h)
IL-18 expression (IOD)
10000
5000
r=0.585 p<0.05
5000
r =0.516 p=0.058
Liu D, Liu BC. et al JBC. Submitted, under review
线粒体功能障碍与Nlrp3炎性体活化
Kepp O，Nat Immunol. 2011 Mar;12(3):199-200.
问题3
蛋白负荷导致大鼠肾小管细胞线粒体损伤
蛋白负荷大鼠线粒体形态异常
线粒体肿胀伴“气球” 样变 基质变浅 线粒体嵴减少
蛋白负荷导致大鼠肾小管细胞损伤及小管间质炎症
蛋白负荷大鼠模型：蛋白尿形成、肾小管上皮细胞损伤、肾小管扩张伴 蛋白管型、间质炎症细胞浸润
蛋白负荷导致大鼠肾小管细胞Nlrp3炎性体活化
蛋白负荷导致大鼠肾小管上皮细胞Nlrp3炎性体活化
a
b
c
Relative Expression (Protein)
蛋白尿如何导致小管间质炎症持续不断？ Ang II的作用
RAS激活在肾脏炎症和纤维化中的作用
大量研究表明，肾脏局部RAS激活在慢性肾脏病 进展中起着十分重要的作用。
Tang RN, et al. Int J Cardiol, 2011 Tang RN, et al. Cardiovasc Diabetol, 2010 Liu BC, et al. Am J Nephrol, 2008 Zhang JD, et al. Am J Physiol Renal Physiol , 2010
白蛋白诱导AngII上调参与肾脏炎症及纤维化反应
我们前期研究发现：蛋白白通过调 节ACE/ACE2，上调AngII的表达
问
题：
蛋白尿
ANG II增加
Nlrp3炎性体激活
IL1β↑ IL18↑
血管紧张素Ⅱ激活HK-2细胞Nlrp3炎性体
Wang J, Liu BC, et al. APS, 2015
52.9
MitoTracker Green
e
NAC清除BSA诱导 的胞浆内ROS
NAC:a ROS scavenger
ROS清除剂抑制白蛋白诱导的Nlrp3炎性体活化
NAC抑制细胞上清液 中IL-18的分泌（ELISA）
NAC抑制HK-2 细胞Nlrp3炎 性体相关蛋 白表达 （western blot）
炎症是机体损伤后重要的防御性反应
Wynn TA, et al. Nature Med 2012; 18(7):1028
细胞死亡与炎症形成
JASN; 2014;25：1387-1400
胞外基质与炎症形成
JASN; 2014;25：1387-1400
NOD样受体及Nlrp3炎性体
相关疾病:
痛风性关节炎 2型糖尿病 动脉粥样硬化
肾脏纤维化的共同病理特征
肾小球硬化
肾小管萎缩
致病因素：
衰 老 糖尿病 高血压 动脉粥样硬化 自身免疫性疾病 … CKD 肾脏纤维化
炎症细胞浸润
进展因素：
蛋白尿
肾间质纤维化
肾脏纤维化的发展过程
蛋白尿： •临床表现 •致病因素
Liu, Y. Nat Rev Nephrol. 2011 Oct 18;7(12):684-96
血管紧张素Ⅱ激活HK-2细胞Nlrp3炎性体
Wang J, Liu BC, et al. APS, 2015
内质网应激介导AngII引起的Nlrp3炎性体活化
AngⅡ可引起 HK-2细胞中的 内质网应激
替米沙坦能 抑制AngⅡ诱 导的内质网 应激
4-PBA(内质网 应激抑制剂） 能抑制AngⅡ 诱导Nlrp3炎 性体激活
BSA刺激HK-2细胞溶酶体 酸化功能障碍
Liu D, Liu BC. et al JBC. Submitted, under review
溶酶体蛋白酶Cathepsin B抑制剂降低Nlrp3炎性体活化
BSA刺激HK-2细胞Cathepsin B表达增加，Cathepsin B抑制剂Ca074-Me有效抑制 Nlrp3炎性体相关蛋白表达，而Cathepsin D抑制剂Pepstatin A无明显作用
ROS清除剂抑制蛋白尿诱导的HK-2细胞内ROS聚积
c
MitoTracker Red CMXRos
Mitotracker 检测线粒 体膜电位 MitoSOX检 测线粒体 ROS
d
Mock
1
CCCP
<1 R2 R2
63.56
NAC改善BSA诱导的线粒 体膜电位下降
1
BSA+NAC
BSA
37.6 R2 R2
PAS
NLRP3
caspase-1
线粒体损伤介导AngII引起的Nlrp3炎性体活化
WT Cntl
Cyt C 胞浆 Β-actin Cyt C 线粒体 Cox IV
WT+AngII
N-/- Cntl
N-/- + AngII
AngII灌注引起线粒体损伤 及功能障碍 Nlrp3-/-及AT1R-/-改善AngII 诱导的线粒体功能障碍
AO
B
Control
AO
C
90KDa 95KDa 34KDa 65KDa 43KDa
TLR2 TLR4 MyD88 NF-κB β-actin
白蛋白对HK-2细胞TLR2/4-MyD88-NF-κB通路表达的影响
A
B
Control AO
TLR2 mRNA
7 6 5 4 3 2 1 0
Control
b
Nlrp3 expression (IOD)
0
10000
IL-18 expression (IOD)
8000 6000 4000 2000 0 -1.0 -0.5