敲除α突触核蛋白保护多巴胺能神经元

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蛋白质相互作用

蛋白质相互作用与代谢性疾病
蛋白质相互作用在心血管疾病中发挥重要作用，如动脉粥样硬化的发生和发展。
心血管疾病
蛋白质相互作用也与自身免疫性疾病的发病有关，如类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮中的免疫细胞信号转导。
自身免疫性疾病
蛋白质相互作用与其他疾病
蛋白质相互作用的干预策略
06
基于小分子的干预策略
总结词：通过小分子调节蛋白质相互作用，改变蛋白质复合物的组成或活性，从而调控细胞功能。
蛋白质相互作用与神经退行性疾病
肥胖症
蛋白质相互作用也与肥胖症的发生有关，如脂肪细胞分化、脂肪代谢等过程中的蛋白质相互作用。
非酒精性脂肪肝
蛋白质相互作用还涉及非酒精性脂肪肝的发病机制，如脂肪酸氧化和甘油三酯的积累。
糖尿病
蛋白质相互作用在糖尿病的发生发展中起到重要作用，如胰岛素与其受体之间的相互作用和信号转导。
蛋白质磷酸化修饰对相互作用的调控
去乙酰化酶抑制剂可以抑制去乙酰化酶的活性，从而增强乙酰化修饰的作用，促进蛋白质相互作用。这些抑制剂在癌症治疗和其他疾病治疗中具有潜在的应用价值。
乙酰化是一种通过将乙酰基团添加到蛋白质的特定氨基酸残基上，如赖氨酸和精氨酸，来调节蛋白质活性和功能的过程。这种修饰通常由乙酰化酶和去乙酰化酶催化。
结构生物学方法
VS
通过计算机模拟蛋白质的动态行为，预测蛋白质相互作用的模式和稳定性。
序列比对和进化分析
通过比较不同物种间同源蛋白质的序列差异，推断相互作用的可能性和进化关系。
分子动力学模拟
计算生物学方法
蛋白质相互作用网络
03Biblioteka 通过将两个蛋白质分别与两个转录激活因子融合，在酵母细胞中检测它们之间的相互作用。

血清α-syn、Sirtuin-1_水平与急性腔隙性脑梗死患者病情进展及脑白质病变的关系

山东医药2023 年第 63 卷第 31 期血清α-syn、Sirtuin-1水平与急性腔隙性脑梗死患者病情进展及脑白质病变的关系任占霞，宋爱霞，梁盼盼，贺宏梅，武婧月，陈晓凡，张帆，张志伟河北北方学院附属第一医院神经内科，河北张家口075000摘要：目的　探讨急性腔隙性脑梗死（ALCI）患者血清α-突触核蛋白（α-syn）、沉默调节蛋白1（Sirtuin-1）水平与病情进展、脑白质病变的关系。

方法　选择ALCI患者130例，根据病情是否进展分为进展组（n=32）和非进展组（n=98），根据是否发生脑白质病变分为病变组（n=106）和非病变组（n=24），根据脑白质病变程度可分为轻度病变组（Fazekas评分1分，n=49）、中度病变组（Fazekas评分2~3分，n=36）、重度病变组（Fazekas评分4~6分，n=21）。

用酶联免疫吸附法检测血清α-syn、Sirtuin-1；用受试者工作特性（ROC）曲线评估血清α-syn、Sirtuin-1对ALCI患者病情进展的预测价值；用Pearson相关法分析血清α-syn、Sirtuin-1与Fazekas评分的关系。

结果　进展组血清α-syn水平高于非进展组，Sirtuin-1水平低于非进展组（P均<0.05）；病变组血清α-syn水平高于非病变组，Sirtuin-1水平低于非病变组（P均<0.05）。

血清α-syn水平随着ALCI患者脑白质病变加重而升高，Sirtuin-1水平随着ALCI患者脑白质病变加重而降低（P均<0.05）。

Pearson相关分析结果显示，脑白质病变ALCI患者血清α-syn水平与Fazekas评分呈正相关（r=0.534，P<0.05），血清Sirtuin-1水平与Fazekas评分呈负相关（r=-0.526，P<0.05）。

结论　血清α-syn水平升高、Sirtuin-1水平降低与ALCI患者病情进展及脑白质病变加重有关。

家族型帕金森病α－突触核蛋白突变体寡聚化对神经元毒性的影响

家族型帕金森病α－突触核蛋白突变体寡聚化对神经元毒性的影响王鹏;历春;王海鹏;盖晓东【期刊名称】《中国老年学杂志》【年(卷),期】2016(036)023【摘要】目的：观察家族型帕金森病（PD）α－突触核蛋白（α－Syn）突变体A53T和 A30P聚集体对大鼠原代神经元的神经毒性。

方法取大鼠前脑皮质神经元进行原代培养，在培养基中加入体外孵育的α－Syn聚集体。

培养14 d后，MTT 法和神经元流式细胞术观察神经元的细胞活力。

免疫荧光染色后以激光共聚焦显微镜观察细胞内聚集体的分布。

硫磺素S染色观察细胞内包涵体的形成。

结果加入α－Syn聚集体各组的原代神经元细胞活力较对照组降低（P＜0．05），而加入突变体A53T和A30P聚集体的原代神经元细胞活力比对照组明显降低（P＜0．01）；突变体A53T和A30P聚集体的原代神经元细胞活力下降较野生型α－Syn聚集体显著（P＜0．05）。

突变体A53T和A30P聚集体对神经元的毒性作用，在1～14 d内随培养时间而增加（P＜0．05）；在1～10μmol／L浓度范围内，随浓度的增加而毒性增加（P＜0．05）。

突变体A53T和A30P聚集体可以进入原代神经元内，并可在细胞内聚集而形成硫磺素S染色阳性的斑块。

结论家族型α－Syn突变体A53T和A30P聚集体对原代神经元具有神经毒性，此作用具有时间和剂量依赖关系。

这一现象对阐明家族型PD的发病机制具有重要意义。

【总页数】4页(P5786-5788,5789)【作者】王鹏;历春;王海鹏;盖晓东【作者单位】北华大学基础医学院人体解剖学教研室，吉林吉林 132013;北华大学基础医学院人体解剖学教研室，吉林吉林 132013; 北华大学基础医学院病理学教研室;北华大学基础医学院人体解剖学教研室，吉林吉林 132013;北华大学基础医学院人体解剖学教研室，吉林吉林 132013; 北华大学基础医学院病理学教研室【正文语种】中文【中图分类】R74【相关文献】1.司来吉兰对帕金森病模型大鼠结肠α-突触核蛋白和神经元型一氧化氮合酶表达的影响 [J], 毕树立;刘斌;成晓华;高海英;李世英2.抑制组蛋白去乙酰化酶6对帕金森病细胞模型中α-突触核蛋白寡聚体的影响 [J], 王飞;杜芸兰;卫立辛;李焰生3.α-突触核蛋白寡聚体经氧化应激途径致帕金森病小鼠模型多巴胺能神经元损伤[J], 洪梅;朱遂强;黄梦阳;江红;康慧聪;许峰;刘晓艳;龚权;胡琦;张存泰4.不同亚型的帕金森病及多系统萎缩患者血浆α-突触核蛋白寡聚体浓度分析 [J], 宋启晗; 李旭冉; 李昕; 杨巍巍; 李伟; 于顺5.帕金森病患者血浆和红细胞α-突触核蛋白寡聚体水平检测分析 [J], 李佳昱[1];于兰[1];陈敏[2]因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

促进α-突触核蛋白异常聚集而致帕金森病的因素

促进α-突触核蛋白异常聚集而致帕金森病的因素赵小芹;牛海晨;李雷;杨荣礼【摘要】帕金森病(PD)为多发于老年人的神经系统退行性病变,其发病率仅次于阿尔茨海默病,高发病率及致残率使其备受社会关注.PD的发病是由遗传因素及环境因素共同决定的,路易小体的出现是PD的特征性改变,而异常聚集的α突触核蛋白(α-syn)是路易小体的主要构成成分,所以α-syn的异常聚集是PD发病的核心机制.α-syn由单体形式转变为聚集状态受诸多因素影响.通过了解这些影响因素,可以使学者们更好地了解PD的发病,从而为临床治疗提供新思路.%Parkinson disease(PD) is a common chronic neurodegenerative disease in the elderly,and its incidence is only inferior to that of Alzheimer disease.High morbidity and disability rate make it receive high social attention.The incidence of PD is determined by both genetic and environmental factors,and the Lewy body is the characteristic of PD,and the abnormal aggregation of αsynuclein(α-syn) is the main component of Lewy body,so the abnormal aggregation of α-syn is the core mechanism of PD.The conversion of α-syn from monomer to aggregation is affected by many factors.Understanding these factors can enable scholars to better understand the incidence of PD,so as to provide new ideas for the clinical treatment.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2017(023)010【总页数】5页(P1914-1918)【关键词】帕金森病;α-突触核蛋白;路易小体【作者】赵小芹;牛海晨;李雷;杨荣礼【作者单位】徐州医科大学研究生院,江苏徐州 221004;徐州医科大学临床学院生物教研室,江苏徐州 221002;徐州医科大学附属医院老年科,江苏徐州 221004;徐州医科大学附属医院老年科,江苏徐州 221004【正文语种】中文【中图分类】R742.5帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是一种病程长、致残率高的疾病。

Mdivi-1对帕金森病大鼠多巴胺能神经元损伤的保护作用研究

Mdivi-1对帕金森病大鼠多巴胺能神经元损伤的保护作用研究郭欣;朱子建;白雅;张云;刘学东【摘要】目的研究线粒体分裂引发帕金森病(Parkinson's disease,PD)大鼠模型中多巴胺能神经元损伤作用及线粒体分裂抑制剂1(mitochondrial division inhibitor 1,Mdivi-1)对神经元损伤的保护作用机制.方法将大鼠随机分成对照组(生理盐水组)、模型组、美多巴组和Mdivi-1组,采用6-羟基多巴胺(6-hydroxydopam-ine,6-OHDA)注射大鼠单侧纹状体的方法建立PD动物模型,利用阿朴吗啡(apomorphine,APO)引起的大鼠旋转实验和转棒实验来观察行为学变化.利用免疫组化方法评估酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylasez,TH)在中脑黑质中阳性细胞比例以及纹状体中TH阳性纤维数量,采用ELISA法检测大鼠黑质和纹状体中超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)、还原型谷胱甘肽(glutathione,GSH)、过氧化氢酶(catalase,CAT)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)、一氧化氮(nitric oxide,NO)及一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)的含量.结果与对照组相比,PD模型组大鼠在APO诱发第3周和6周后旋转圈数均显著增加,同时转棒上停留时间均显著缩短;大脑黑质TH阳性细胞数和纹状体中TH阳性纤维数目显著减少;组织内SOD、GSH-Px、CAT的活性显著降低,而NOS活性显著升高,MDA和NO含量升高,而GSH含量则降低.美多巴及Mdivi-1处理3周和6周后均可显著改善PD大鼠的相关行为学症状,并增加黑质TH阳性细胞数和纹状体中TH阳性纤维数目,同时增加组织内SOD,GSH-Px,CAT,GSH含量,降低NOS活性,减少MDA 和NO含量.结论 Mdivi-1对6-OHDA诱导PD大鼠的多巴胺能神经元损伤具有保护作用,其机制可能与其抗氧化能力有关.【期刊名称】《转化医学杂志》【年(卷),期】2019(008)003【总页数】6页(P135-139,143)【关键词】帕金森病;线粒体分裂抑制剂1;6-羟基多巴胺;黑质;纹状体;抗氧化【作者】郭欣;朱子建;白雅;张云;刘学东【作者单位】710032 陕西西安,空军军医大学第一附属医院神经内科;710032 陕西西安,空军军医大学学员旅;710032 陕西西安,空军军医大学第一附属医院神经内科;710032 陕西西安,空军军医大学第一附属医院神经内科;710032 陕西西安,空军军医大学第一附属医院神经内科【正文语种】中文【中图分类】R742.5帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是临床上常见的神经系统性疾病，其主要临床表现为静止性震颤和肌强直等，其病理特征为黑质纹状体中多巴胺能神经元受损，导致多巴胺(dopamine,DA)的含量显著减少，引起相应的病理改变[1]。

α-突触核蛋白原纤维诱导的帕金森病小鼠模型的行为表型及病理特征

α-突触核蛋白原纤维诱导的帕金森病小鼠模型的行为表型及病理特征田静;侯志东;任湘鹏【摘要】目的:研究A53T突变型α-突触核蛋白(A53TαS)原纤维诱导的帕金森病(PD)小鼠模型的行为表型及病理学特征。

方法:小鼠脑内黑质致密区(SNpc)定位注射5μgA53TαS建立PD小鼠模型,造模3个月后,通过旷场试验、悬挂试验和Y迷宫检测模型小鼠的运动和认知行为学表型。

分别使用抗磷酸化α-突触核蛋白(pSyn)、抗酪氨酸羟化酶(TH)及小胶质细胞特异性蛋白抗体IBA-1作为评价模型小鼠脑内的路易小体包涵体、多巴胺能神经元变性死亡及神经炎症的分子标记,通过免疫组织化学染色法研究模型小鼠脑内典型的病理特征。

结果:旷场试验中,模型组小鼠的总运动距离较对照组差异无统计学意义(P>0.05);悬挂试验显示模型组小鼠四爪抓杆持续时间较对照组小鼠显著缩短(P<0.05);Y迷宫检测表明模型组小鼠的自发转换正确率较对照组差异无统计学意义(P>0.05)。

与对照组比,模型组小鼠中脑SNpc区的pSyn阳性包涵体数量显著增多(P<0.01),同时TH阳性神经元数量显著减少(P<0.05),IBA-1阳性胶质细胞数量异常增加(P<0.01)。

结论:脑内注射A53TαS原纤维可稳定诱导出PD小鼠模型,该模型小鼠表现出一定程度的肌力和平衡力下降;且可同时模拟出PD的路易小体包涵体、多巴胺能神经元缺失及过度激活的神经炎症等病理特征。

【期刊名称】《温州医科大学学报》【年(卷),期】2019(049)003【总页数】5页(P157-161)【关键词】帕金森病模型;α-突触核蛋白原纤维;行为学;路易小体;多巴胺能神经元;小鼠【作者】田静;侯志东;任湘鹏【作者单位】[1]温州医科大学附属眼视光医院实验室中心,浙江温州325027;[1]温州医科大学附属眼视光医院实验室中心,浙江温州325027;[1]温州医科大学附属眼视光医院实验室中心,浙江温州325027;【正文语种】中文【中图分类】Q953帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是第二大常见的进行性神经退行性疾病，其主要临床表现为静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势不稳等运动症状；典型的病理特征为中脑黑质致密区（substantia nigra pars compacta，SNpc）多巴胺（dopamine，DA）能神经元进行性变性缺失，残存的DA能神经元胞质内出现路易小体（Lewy bodies，LBs），即α-突触核蛋白（α-synuclein，αS）包涵体。

α-synuclein对多巴胺能神经元凋亡和氧化损伤影响

α-synuclein对多巴胺能神经元凋亡和氧化损伤影响作者：王静苏东风李岩松邰旭辉李迪刘雨萌来源：《青岛大学学报（医学版）》2021年第01期[摘要]目的探讨α-共核蛋白（α-synuclein）对多巴胺能神经元凋亡、氧化损伤和炎症的调节作用。

方法用H2O2诱导MES23.5细胞的氧化损伤，并在MES23.5细胞中过表达α-synuclein。

用谷胱甘肽（GSH）来抵抗MES23.5细胞氧化损伤。

采用流式细胞术检测细胞凋亡，分别采用相关试剂盒检测活性氧（ROS）、超氧化物歧化酶（SOD）、白细胞介素（IL）-6、IL-1β和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的水平，以Western blot法检测细胞中B淋巴细胞瘤-2基因蛋白（Bcl-2）和Bcl-2相关x蛋白（Bax）表达。

结果过表达α-synuclein可提高MES23.5细胞凋亡率和ROS、IL-6、IL-1β及TNF-α水平，抑制细胞中的SOD活力（F=188.54～315.52，P[关键词]α-共核蛋白;多巴胺能神经元;氧化还原酶类;细胞凋亡;帕金森病[中图分类号]R322.8;R345.4[文献标志码]A[文章编号]2096-5532（2021）01-0095-05[ABSTRACT]ObjectiveTo invest igate the regulatory effects of α-synuclein on the apoptosis，oxidative damage，and inflammation of dopaminergic neurons. MethodsWe overexpressed α-synuclein in MES23.5 cells， and used H2O2 to induce oxidative damage and glutathione （GSH）to resist oxidative damage in MES23.5 cells. Flow cytometry was used to detect cell apoptosis. Test kits were applied to measure the levels of reactive oxygen species （ROS）， superoxide dismutase（SOD）， interleukin （IL）-6， IL-1β， and tumor necrosis factor-α （TNF-α）. Western blot was used to determine the expression of B-cell lymphoma-2 protein and B-cell lymphoma-2-associated x protein. Resultsα-Synuclein overexpression increased the apoptosis rate， upregulated the levels of ROS， IL-6， IL-1β， and TNF-α， and inhibited the activity of SOD in MES23.5 cells （F=188.54-315.52，P<0.05）. H2O2 increased α-synuclein expression， the apoptosis rate， and the activity of ROS in α-synuclein-overexpressed MES23.5 cells （F=196.49-251.74，P<0.05）. GSH decreased the expression of α-synuclein， the apoptosis rate，and the activity of ROS in α-synuclein-overexpressed MES23.5 cells （F=149.25-258.96，P<0.05）. ConclusionOxidative damage can enhance α-synuclein-mediated apoptosis and inflammatory response， which further amplifies the oxidative injury of dopaminergic neurons.[KEY WORDS]α-synuclein; dopaminergic neurons; oxidoreductases; apoptosis; Parkinson disease帕金森病（PD）病人多見黑质中多巴胺能神经元的选择性丢失[1-2]，但不清楚此过程的发病机制。

Parkin蛋白与人类疾病的关系及其天然产物调节作用

㊃综述㊃d o i:10.3969/j.i s s n.1671-8348.2022.10.036P a r k i n蛋白与人类疾病的关系及其天然产物调节作用*李凤娇,李艳芹综述,张范,顾雯,杨敏,穆健康,俞捷,杨兴鑫ә审校(1.云南中医药大学中药学院,昆明650500;2.云南省南药可持续利用重点实验室,昆明650500)[摘要] P a r k i n蛋白是一种E3泛素连接酶,在机体不同部位均有表达,结构多样㊂研究发现,P a r k i n蛋白功能障碍主要引起线粒体自噬异常,与人类诸多疾病发生㊁发展密切相关㊂目前尽管尚缺乏P a r k i n配体,但已有研究报道天然产物可通过调节P a r k i n蛋白功能而缓解疾病,且具有副作用小㊁疗效稳定㊁多途径作用㊁作用温和持久等优势㊂该文对P a r k i n蛋白结构功能,与人类疾病的关系及天然产物对P a r k i n的调节作用进行简要综述,提出当前研究存在的一些问题,并对未来研究方向进行展望㊂[关键词] P a r k i n蛋白;人类疾病;天然产物;调节作用[中图法分类号] R742.5[文献标识码] A[文章编号]1671-8348(2022)10-1788-06P a r k i n p r o t e i n a n d h u m a n d i s e a s e s a n d i t s r e g u l a t o r y e f f e c t o f n a t u r e p r o d u c t s* L I F e n g j i a o,L I Y a n q i n,Z HA N G F a n,G U W e n,Y A N G M i n,MU J i a n k a n g,Y U J i e,Y A N G X i n g x i nә(1.C o l l e g e o f P h a r m a c e u t i c a l S c i e n c e,Y u n n a n U n i v e r s i t y o f C h i n e s e M e d i c i n e,K u n m i n g,Y u n n a n650500,C h i n a;2.Y u n n a n P r o v i n c i a l K e y L a b o r a t o r y o f S u s t a i n a b l e U t i l i z a t i o n o fS o u t h e r n M e d i c i n e R e s o u r c e s,K u n m i n g,Y u n n a n650500,C h i n a)[A b s t r a c t] P a r k i n p r o t e i n,a n E3u b i q u i t i n l i g a s e,i s e x p r e s s e d i n d i f f e r e n t p a r t s o f t h e b o d y a n d h a s d i-v e r s e s t r u c t u r e s.T h e s t u d i e s h a v e f o u n d t h a t P a r k i n p r o t e i n d y s f u n c t i o n w i l l m a i n l y c a u s e a b n o r m a l m i t o p h-a g y,w h i c h i s a n i m p o r t a n t p a t h o g e n e s i s o f t h e o c c u r r e n c e a n d d e v e l o p m e n t o f m a n y h u m a n d i s e a s e s.A t p r e s-e n t,a l t h o u g h t h e r e i s a l a c k o f P a r k i n l i g a n d,i t h a s b e e n r e p o r t e d t h a t n a t u r e p r o d u c t s c a n r e l i e v e t h e d i s e a s e b y r e g u l a t i n g t h e f u n c t i o n o f P a r k i n p r o t e i n,a n d i t h a s t h e a d v a n t a g e s s u c h a s l o w s i d e e f f e c t s,s t a b l e c u r a t i v e e f f e c t,m u l t i-p a t h w a y e f f e c t a n d m i l d a n d l o n g-l a s t i n g e f f e c t.T h i s p a p e r b r i e f l y r e v i e w s t h e s t r u c t u r e a n d f u n c-t i o n o f P a r k i n p r o t e i n,i t s r e l a t i o n s h i p w i t h h u m a n d i s e a s e s a n d r e g u l a t o r y e f f e c t s o f n a t u r e p r o d u c t s o n P a r k i n p r o t e i n.F u r t h e r m o r e,s o m e p r o b l e m s i n t h e c u r r e n t r e s e a r c h a r e p r o p o s e d,a n d t h e f u t u r e r e s e a r c h d i r e c t i o n s a r e p r o s p e c t e d.[K e y w o r d s] P a r k i n p r o t e i n;h u m a n d i s e a s e s;n a t u r e p r o d u c t s;r e g u l a t o r y e f f e c tP a r k i n蛋白是激活E3泛素-蛋白连接酶活性的高效产物,研究表明,P a r k i n蛋白与帕金森病,肿瘤,肝脏㊁心脏㊁骨骼肌等疾病密切相关㊂P a r k i n蛋白在不同部位均有表达,结构多样,P a r k i n的功能可能与这些部位编码的蛋白质相关㊂在P D B数据库(h t t p s://w w w.r c s b.o r g/)中检索到P a r k i n蛋白的结构共385个,其中有145个来源于人,37个来源于运动发酵单胞菌,27个来源于欧洲水蛭,22个来源于大肠埃希菌,20个来源于牛,14个来源于热保护芽孢杆菌,12个来源人体免疫缺陷病毒,108个来源于其他㊂这些蛋白根据蛋白分子库名称进行分类有51个醛糖还原酶㊁37个Q u e u i n e t R-N A-核糖基转移酶,27个凝血酶原,24个E3泛素连接酶,23个碳酸酐酶2,20个水蛭素变体-1,5个G a g-P o l p o l y p r o t e i n㊂本文针对E3泛素连接酶P a r k i n的结构功能,与人类疾病的关系及天然产物对P a r k i n的调节作用进行简要综述㊂1 P a r k i n蛋白结构P a r k i n基因,又称P A R K2,定位于染色体6q25-q27,包含12个外显子,长约1.5m b,编码465个氨基酸,相对分子质量为52ˑ103,在健康人脑组织中呈散在分布,包括黑质㊁新皮质和海马等部位㊂P a r k i n是一种环间E3泛素连接酶(E3u b i q u i t i n l i g a s e s),在泛素与特定底物的共价连接中发挥作用,P a r k i n的突变与帕金森病㊁癌症和分枝杆菌感染有关㊂环间E3连接酶家族被认为具有典型的环区和催化半胱氨酸残基,通常局限于H e c t E3连接酶,因此被称为环/ H e c t杂合酶㊂在N端有1个泛素样(U B L)功能区8871重庆医学2022年5月第51卷第10期*基金项目:国家自然科学基金项目(82104381㊁82060707);云南省应用基础研究计划项目(2019F F002-061);云南省中青年学术和技术带头人后备人才(202005A C160059);云南省教育厅科学研究基金项目(2019Y0314)㊂作者简介:李凤娇(1994-),硕士,主要从事中药物质基础研究㊂ә通信作者,E-m a i l:y x x78945@163.c o m㊂和1个靠近C端的R B R(R I N G-b e t w e e n-R I N G)功能区㊂R B R功能区调节锌离子,由2个R I N G功能区组成㊂1个R I N G功能区已经被鉴定是位于U B L和R B R的生物序列之间,具有锌离子结合能力㊂P a r k i n 蛋白可以定位于细胞质和线粒体,依赖于线粒体膜电位的改变,具有E3泛素-蛋白连接酶活性,可连接并介导毒性蛋白发生泛素化,因此,毒性蛋白可以通过P a r k i n从泛素蛋白酶体通路降解㊂另外,P a r k i n蛋白还参与调控线粒体形态和功能维持,当存在线粒体肿胀㊁线粒体嵴断裂等明显缺陷时,通过线粒体自噬途径将其清除,从而达到提高线粒体功能的作用㊂2 P a r k i n蛋白表达与人类疾病P a r k i n蛋白在不同部位的表达与人类疾病关系密切,P a r k i n蛋白在许多组织中均有表达,包括脑㊁骨骼肌㊁心脏和肝脏中,多分布在胞质,在线粒体外膜㊁高尔基体㊁内质网和突触小泡中也存在,提示P a r k i n 蛋白也可能与这些部位的功能相关,具有广泛的生理意义㊂2.1 P a r k i n与帕金森病P a r k i n是一种E3泛素连接酶,它用泛素标记特定的蛋白底物,并将它们靶向蛋白酶体或溶酶体[1-2]㊂基因突变导致的P a r k i n功能丧失是家族性早发性常染色体隐性遗传性帕金森病(P D)最常见的原因[3]㊂帕金森病是一种神经退行性疾病,其特征是黑质致密部产生多巴胺的神经元选择性丧失,并出现富含α-突触核蛋白和泛素的包涵体路易小体㊂与P D相关的P a r k i n突变通过催化损伤或降低P a r k i n溶解度和稳定性导致P a r k i n功能丧失㊂在散发性帕金森病中, P a r k i n失活与淀粉样蛋白的积累有关,淀粉样蛋白的积累改变了它的溶解性,从而改变了它的稳定性[4],这表明P a r k i n丧失功能可导致疾病的发生㊂2.2 P a r k i n与肿瘤越来越多的证据表明,P a r k i n也是一种肿瘤抑制因子㊂已有报道称其在人类多种癌症中失活㊂P a r k i n 在30%的人类肿瘤细胞中缺失,且P a r k i n缺陷的小鼠更容易发生肿瘤[5-6]㊂P a r k i n基因定位于人类染色体6q25-27,这是癌症中经常丢失的区域[4]㊂在乳腺癌㊁肺癌㊁结直肠癌和卵巢癌中已经观察到P A R K2丢失[7-8]㊂P a r k i n基因的突变已经在许多类型的癌症中被报道,如,P a r k i n基因在乳腺癌㊁结直肠癌㊁肺鳞癌和胃癌中发生突变[9]㊂许多流行病学研究表明,P D 与前列腺癌㊁肺癌㊁膀胱癌㊁胃癌㊁子宫癌和结直肠癌的风险降低及黑色素瘤㊁脑癌和乳腺癌的风险增加有关[10]㊂在一项研究中,P a r k i n促进人癌细胞系异种移植物中的磷酸甘油酸脱氢酶降解,抑制丝氨酸合成并抑制肿瘤生长[11]㊂提示未来的研究还应该观察P a r-k i n基因突变在介导P D和癌症风险之间的联系中的潜在作用㊂2.3 P a r k i n与肝脏疾病近年来,大量研究表明P a r k i n与肝脏疾病密切相关,2013年P L O S P A T HO G E N S首次在慢性丙型肝炎患者的肝组织检测到了P a r k i n诱导的线粒体自噬,这在慢性丙型肝炎相关的线粒体肝损伤中有重要贡献[12]㊂随后,W I L L I AM S等[13]研究发现与正常小鼠相比,乙醇导致P a r k i n基因敲除小鼠肝损伤㊁氧化应激和脂肪变性更严重,这可能是由于乙醇处理后, P a r k i n基因敲除小鼠肝脏的线粒体损伤和功能障碍比正常小鼠肝脏严重所致㊂P E N G等[14]讨论了调节P a r k i n介导的线粒体自噬可能是治疗酒精性脂肪肝的途径㊂Y AMA D A等[15]和L I U等[16]研究发现P i n k1/P a r k i n介导的线粒体自噬能缓解非酒精性脂肪肝(N A F L D)㊂李相迁[17]研究发现,随N A F L D发展,线粒体损伤加重,P i n k1/P a r k i n介导线粒体自噬降低,R O S释放增加,炎性反应加重,推测P i n k1/P a r-k i n介导的线粒体自噬途径参与了N A F L D过程㊂2019年Z HO U等[18]研究发现M s t1通过AM P K途径调节P a r k i n的表达,阻断AM P K抑制了P a r k i n介导的线粒体自噬,使肝细胞线粒体发生凋亡,研究证实非酒精性脂肪肝与M s t1上调导致的P a r k i n介导线粒体自噬密切相关㊂2.4 P a r k i n与心脏疾病2019年S U N等[19]报道了P a r k i n通过催化C y p D的泛素化来抑制M P T P的开放,减轻心肌损伤,改善心脏功能㊂K A G E Y AMA等[20]证明需要蛋白D r p1和P a r k i n协同维持小鼠心脏和大脑线粒体结构和功能的完整性㊂缺乏D r p1的小鼠表现出致命的心脏缺陷㊂在D r p1基因敲除后,线粒体泛素化不依赖于P a r k i n,这会加重心脏缺陷㊂Z H A N G等[21]通过研究P a r k i n蛋白在心肌梗死大鼠心功能和心室重构中的作用发现,经P a r k i n治疗后,心肌梗死大鼠相关m R N A水平降低,凋亡细胞数量减少,心肌纤维形态恢复正常,心肌梗死范围缩小,心功能改善㊂证明P a r k i n对心肌梗死大鼠的心功能和心室重构有积极的作用㊂Q I A O等[22]研究发现利拉鲁肽通过上调N A D依赖的蛋白去乙酰化酶s i r t u i n-1(S I R T1)的表达,从而增加P a r k i n的表达,激活线粒体自噬,进而发挥心肌梗死的修复作用㊂P a r k i n过表达也能激活N r f2/A R E信号通路,减少炎症介导的心肌细胞凋亡㊂2.5 P a r k i n与骨骼肌功能2018年P E K E R等[23]研究发现,将体外培养的骨骼肌P a r k i n基因敲除后可导致肌小管萎缩,且P a r-k i n基因敲除的肌肉中线粒体功能受损,肌纤维面积变小,这表明P a r k i n是骨骼肌生长发育所必需的㊂同年,G O U S P I L L O U等[24]报道了在P a r k2-/-小鼠中发现P a r k i n消融导致肌肉比力降低,线粒体呼吸严重减少,线粒体解偶联,并增加了通透性转换孔开放的敏感性㊂这些结果表明P a r k i n在维持骨骼肌的线粒体功能方面起着保护作用㊂2.6 P a r k i n与抗菌作用9871重庆医学2022年5月第51卷第10期P a r k i n还在通过吞噬异种来防御病原体方面起着关键作用,这是一种与线粒体自噬相关的途径㊂在异源吞噬中,细菌被泛素链标记,这些泛素链招募泛素结合的自噬适配器,导致自噬小体的形成,并最终与溶酶体融合㊂这一途径涉及的泛素化底物和连接酶目前了解甚少㊂基因组研究证实P a r k i n是细胞内麻风分枝杆菌病原体的易感因素㊂近年来,已经证明P a r k i n是通过自噬依赖的机制来抵抗细胞内的病原体,如结核分枝杆和肠沙门菌[25]㊂线粒体和细菌的共同作用表明了P a r k i n介导的自噬的共同机制,但异种吞噬是否需要P I N K1或相关激酶尚不清楚㊂3天然产物对P a r k i n蛋白的调节作用天然产物富含众多活性成分,其特点是可从多环节㊁多靶点调节机体功能,从而达到综合治疗的目的㊂当前,从天然产物中发现可调节P a r k i n蛋白进而缓解相关疾病的活性物质/药物已成为研究热点,其对于天然产物资源的开发具有重大意义㊂研究发现,一些天然产物对P a r k i n蛋白有调节作用并能有效缓解相关病症(表1),这些天然产物主要是通过调节P a r k i n 蛋白表达量以发挥药效㊂表1天然产物调节P a r k i n蛋白、缓解疾病的作用产物类型天然产物疾病对P a r k i n蛋白的调节机制药理作用混合物抗帕颗粒[26]帕金森病提高P a r k i n蛋白的表达抑制α-突触共核蛋白异常聚集,对多巴胺神经元具有保护作用大补阴丸和牵正散[27]帕金森病降低线粒体中P a r k i n蛋白的聚集促进正常细胞线粒体形成网络,保护线粒体形态损伤刺五加[28]帕金森病使P D相关蛋白P a r k i n㊁P i n k1的表达均恢复到接近正常水平保护中脑线粒体不肿胀,减轻膜电位降低复方蒲黄汤[29]缺血性脑损伤诱导P a r k i n蛋白的表达增加在早期防护缺血性脑病神经元损伤丹红注射液[30]缺血性脑卒中增强脑内P a r k i n蛋白的表达,提高培养神经元的相对线粒体还原酶活性对脑卒中患者具有线粒体保护和功能恢复作用参麦注射液[31]心肌缺氧再灌注损伤诱导P a r k i n和P i n k1的表达显著增加诱导心肌细胞有丝分裂,调节线粒体动力学,减轻心肌细胞损伤中药复方通心络胶囊[32]心肌缺血再灌注损伤诱导P a r k i n蛋白在线粒体中高表达通过激活P a r k i n介导的有丝分裂吞噬作用改善大鼠心肌缺血再灌注损伤脂肝方[33]非酒精性脂肪性肝炎介导P i n k/p a r k i n通路及其下游的蛋白M f n1㊁M f n2㊁O p a1㊁L C3的表达减轻肝脏炎性反应,抑制肝细胞凋亡黄芪三七方[34]糖尿病肾病激活P I N K1/P a r k i n信号上调自噬和激活P I N K1/P a r k i n信号来保护肾脏免受炎症损伤单体红景天苷[35]帕金森病显著恢复M P P+诱导的P I N K1和P a r k i n蛋白表达水平下降通过P I N K1-P a r k i n通路在M P P+诱导的S H-S Y5Y细胞中维持线粒体形态和功能雷公藤红素1[36]帕金森病通过灭活P i n k1并防止其磷酸化从而抑制P a r k i n和泛素的结合并抑制P a r k i n聚集阻断P a r k i n对线粒体的复张,防止了羰基氰化物m-氯苯肼或γ-腈诱导的线粒体热休克蛋白90(H S P90)抑制线粒体去极化的有丝分裂反应五味子甲素[37]帕金森病激活了自噬相关蛋白P a r k i n和P i n k1的表达通过调节脑部自噬对帕金森病的发生具有神经保护作用芍药苷[38]阿尔兹海默症过表达P a r k i n蛋白抑制S H-S Y5Y细胞凋亡,改善细胞受损状态藤黄乙素[39]脑缺血再灌注损伤触发P a r k i n转位到受损的线粒体促进P I N K1-P a r k i n介导的有丝分裂通路,保护脑缺血再灌注损伤大蒜辣素[40]糖尿病性心肌病提高P a r k i n蛋白的表达抑制糖尿病小鼠心肌细胞的凋亡0971重庆医学2022年5月第51卷第10期续表1 天然产物调节P a r k i n 蛋白、缓解疾病的作用产物类型天然产物疾病对P a r k i n 蛋白的调节机制药理作用迷迭香酸[41]糖尿病性心肌病增加P a r k i n 蛋白的表达激活高糖培养下心肌细胞线粒体自噬,抑制高糖诱导的心肌细胞凋亡与心肌细胞肥大老鹳草素Ⅰ和麦角黄酮[42]心肌缺血再灌注损伤向线粒体募集P a r k i n 降低H 9c 2细胞缺血/再灌注损伤模型的细胞死亡和活性氧水平,减轻心肌缺血再灌注损伤芹菜素[43]心肌梗死增加P a r k i n 蛋白的表达保护心肌梗死所致的心肌细胞损伤黄芪甲苷[44]血管平滑肌细胞线粒体功能障碍使P a r k i n 蛋白在线粒体中的表达增加,促进线粒体自噬抑制R O S 过度产生,促进线粒体自噬和线粒体生物发生姜黄素[45]肠屏障功能障碍通过AM P K 激活和T F E B 核易位诱导P a r k i n 依赖的有丝分裂改善氧化应激,增强肠屏障功能和线粒体功能小檗碱[46]急性肾损伤增加P a r k i n 蛋白表达逆转顺铂诱导的细胞活性氧和线粒体膜电位水平4 总结与展望 P a r k i n 蛋白是线粒体自噬调控的关键靶位,P a r -k i n 功能异常将会引发线粒体自噬异常,进而诱发帕金森㊁肿瘤等相关疾病发生㊁发展㊂然而当前已发现的可调节P a r k i n 表达量的小分子配体仍非常少,且仍未见报道可调节P a r k i n 活力的小分子配体;此外,虽然当前已发现一些天然产物可调节P a r k i n 蛋白表达而调节线粒体自噬,进而缓解相关病症,但已报道的可调节P a r k i n 蛋白表达的单体成分仍较少,且通过调节P a r k i n 活力而防治疾病的天然产物当前仍未见报道㊂因此,应广泛开展P a r k i n 配体的筛选研究,以期发现更多P a r k i n 配体(尤其是小分子配体),为新药研发提供新思路;同时,应加强天然产物对P a r k i n 蛋白表达量/活力的调节作用及相关机制的研究,为揭示天然产物发挥药效的本质提供科学依据㊂此外,当前对于天然产物调节P a r k i n 蛋白而缓解疾病的大量研究仍停留在实验室阶段,未能较好地指导临床用药㊂广大科研工作者仍需将天然产物调节P a r k i n 蛋白相关作用机制运用到疾病防治中,为临床探索防治疾病的有效方法提供新途径㊂可以相信,随着P a r k i n 蛋白与人类疾病关系,以及天然产物对P a r k i n 蛋白调节等研究的不断深入,将会发现众多可通过调节P a r k i n 蛋白而缓解疾病的天然药品或健康产品,并将明确天然产物调节P a r k i n 作用机制,不仅有助于阐明天然产物复杂体系的抗病机制,还能提高新药研发及临床治疗水平,同时也为其他疾病的防治提供依据㊂参考文献[1]W I L K AM I E C A ,L E N K I E W I C Z A M ,B A B I E CL ,e t a l .E x o g e n o u s a l p h a -s y n u c l e i n e v o k e d p a r -k i n d o w n r e gu l a t i o n p r o m o t e s m i t o c h o n d r i a l d y s f u n c t i o n i n n e u r o n a l c e l l s [J ].F r o n t A g i n gN e u r o s c i ,2021,13:591475.[2]R O 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敲除α-突触核蛋白保护多巴胺能神经元
甲基苯丙胺诱导的帕金森病模型中多巴胺能神经元死亡的主要因素是α-突触核蛋白过表达。

中国南方医科大学王慧君博士所在团队发现，立体定位注射α-syn-shRNA慢病毒抑制右侧纹状体α-synmRNA和蛋白的表达后，帕金森病模型大鼠抑郁表现减弱，且纹状体中多巴胺水平和酪氨酸羟化酶及超氧化物歧化酶活性显着增加，而活性氧生成量、一氧化氮合酶活性、一氧化氮含量和丙二醛含量下降，同时纹状体中凋亡细胞的数量明显降低。

作者认为，α-突触核蛋白具有通过抑制氧化应激和改善多巴胺能系统功能扭转甲基苯丙胺诱导的神经毒性的能力。

相关文献发表于《中国神经再生研究（英文版）》杂志2014年5月第9期。

TUNEL染色结果显示，以立体定向注射α-syn-shRNA慢病毒敲除右侧纹状体中α-syn后，腹腔注射甲基苯丙胺建立帕金森病模型大鼠纹状体中凋亡细胞的数量显着降低
Article:"Protectiveeffectofalpha-synucleinknockdownonmethamphetamine-inducedneurotoxicityindopamin ergicneurons,"byYunchunTai1,LingChen1,EnpingHuang1,ChaoLiu1,2,XingyiYang1,PingmingQiu1,HuijunWang1(1DepartmentofF orensicMedicine,SchoolofBasicMedicalSciences,SouthernMedicalUniversity,Guangzhou,GuangdongProvince,China;2GuangzhouFore
nsicScienceInstitute,Guangzhou,GuangdongProvince,China)
TaiYC,ChenL,HuangEP,LiuC,YangXY,QiuPM,WangHJ.Protectiveeffectofalpha-synucleinknockdownonmethamphetamine-inducedneurotoxicityindopaminergicn eurons.NeuralRegenRes.2014;9(9):951-958.
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Protectiveeffectofα-synucleinknockdownondopaminergicneurons
Theover-expressionofα-synucleinisamajorfactorinthedeathofdopaminergicneuronsinamethamphetamine-indu cedmodelofParkinson’sdisease(PD).Dr.HuijunWang,SchoolofBasicMedicalSciences,SouthernMedicalUniver sity,Chinaandhisteaminjectedα-synuclein-shRNAlentivirusstereotaxicallyintotherightstriatumofexperimentalr atstoinhibitα-synucleinmRNAandproteinexpression.Resultsshowedthatafterα-synucleinknockdown,thedepres sionmanifestationsofPDratswerereduced,striataldopamineandtyrosinehydroxylaselevelsaswellassuperoxidedi smutaseactivityweresignificantlyincreased,butthelevelsofreactiveoxygenspecies,malondialdehyde,nitricoxide synthaseandnitrogenmonoxideweredecreased,andsimultaneously,thenumberofapoptoticcellsinthestriatumwas
significantlydecreased.Theauthorsconsideredα-synucleinhasthecapacitytoreversemethamphetamine-induceda poptosisofdopaminergicneuronsintheratstriatumbyinhibitingoxidativestressandimprovingdopaminergicsyste mfunction.RelatedresultswerepublishedinNeuralRegenerationResearch(Vol.9,No.9,2014).
Afterα-synu cleinknockdownbystereotaxicinjectionofα-synucleinintotherightstriatum,thenumberofapoptoticcellsinthestriatum ofratmodelsofmtamfetamine-inducedAlzheimer’sdisease wassignificantlyreduced,asshownbyTUNELstaining. Article:"Protectiveeffectofalpha-synucleinknockdownonmethamphetamine-inducedneurotoxicityindopamin ergicneurons,"byYunchunTai1,LingChen1,EnpingHuang1,ChaoLiu1,2,XingyiYang1,PingmingQiu1,HuijunWang1(1DepartmentofF orensicMedicine,SchoolofBasicMedicalSciences,SouthernMedicalUniversity,Guangzhou,GuangdongProvince,China;2GuangzhouFore nsicScienceInstitute,Guangzhou,GuangdongProvince,China)
TaiYC,ChenL,HuangEP,LiuC,YangXY,QiuPM,WangHJ.Protectiveeffectofalpha-synucleinknockdownonmethamphetamine-inducedneurotoxicityindopaminergicn eurons.NeuralRegenRes.2014;9(9):951-958.。