多巴胺能神经元线粒体的氧化损伤与帕金森病_王光辉
王光辉. 多巴胺能神经元线粒体的氧化损伤与帕金森病· 193 ·
收稿日期：2014-02-10基金项目：国家重点基础研究发展计划(“973”计划)(2011CB504102)；国家自然科学基金项目(31330030)通信作者：E-mail: wanggh@suda.edu.cn生命的化学, 2014, 34(2): 193-199 doi: 10.13488/j.smhx.20140209www.life.ac.cn
王光辉，男，1964年1月生，博士。1987年本科毕业于上海医科大学(现
复旦大学上海医学院) 2001年于日本东京大学医学部获神经科学博士学位。
2003年进入中国科学技术大学生命科学学院神经生物学系工作，2004年入选
中国科学院“百人计划”。2011年进入苏州大学医学部药学院工作。实验室主要研究方向为神经退行性疾病的分子病理，重点关注：(1)神经
退行性疾病致病蛋白翻译后修饰对其聚集和清除的作用；(2)帕金森病神经炎
症发生的分子病理机制；(3)帕金森病线粒体损伤和清除机制。
多巴胺能神经元线粒体的氧化损伤与帕金森病
王光辉
(苏州大学医学部药学院，苏州512123)
摘要：帕金森病(Parkinson’s disease, PD)的一个主要病理特征就是中脑黑质多巴胺能神经元的丧失，
目前研究认为该病理变化与多种因素有关，包括蛋白质异常积聚、泛素蛋白酶体系统功能异常、神经
炎症、线粒体损伤和氧化应激。在帕金森病人和动物模型中，中脑黑质有着明显的氧化改变。帕金森
病的遗传和环境因素均会作用于线粒体，尤其对线粒体呼吸链复合体I有着抑制作用，造成线粒体损
伤，产生活性氧(ROS)。活性氧的大量产生造成脂类、蛋白质和DNA的氧化，从而加剧多巴胺能神经
元的线粒体和细胞损伤。多巴胺代谢过程中会产生活性氧，该自身代谢特点决定了多巴胺能神经元存
在有较高的氧化应激，易受环境因素的影响。因而，线粒体的氧化损伤在帕金森病病理发生中起着重
要作用。
关键词：帕金森病；多巴胺能神经元；线粒体；氧化应激
Mitochondria oxidative injury of dopaminergic neuron
in Parkinson’s disease
WANG Guanghui
(Laboratory of Molecular Neuropathology, Department of Pharmacology, Soochow University College
of Pharmaceutical Sciences, Suzhou 215123, China)
Abstract: Loss of doparminergic neurons in the substantia nigra is the major pathologic character in Parkinson’s disease (PD). Multiple events, such as protein aggregation, impairment of the ubiquitin-proteasome pathway, inflammation, mitochondrial dysfunction and oxidative stress, are involved in PD pathogenesis. Abnormal oxidative modifications in the substantia nigra are presented in PD brains as well as animal models. Both genetic and environmental factors in association with PD induce the production of 《生命的化学》2014年34卷2期· 194 ·专题
reactive oxygen species (ROS) by inhibiting mitochondrial function, the particular in mitochondrial complex I, resulting in mitochondrial damage. The extensive production of ROS oxidates lipid, protein and DNA, leading to an exaggerating injury of dopaminergic neurons. Moreover, dopaminergic neurons are exposed to oxidative stress because of the production of ROS in the process of dopamine metabolism by themselves. Thus, mitochondria oxidative injury plays an important role in the pathogenesis of PD.Key words: Parkinson’s disease; dopaminergic neuron; mitochondria; oxidative stress
多巴胺(dopamine, DA)是神经系统中的一种神
经递质，属儿茶酚胺类。多巴胺能神经元是以多
巴胺为神经递质的神经元，其细胞数量占脑内神
经元总数较低，约为40万个[1]。尽管多巴胺能神经
元广泛存在于中枢神经系统，但主要分布于中脑
黑质、腹侧被盖区，以及下丘脑和网状结构。多
巴胺能神经元的突起广泛投射到各个脑区，其
中，黑质多巴胺能神经元发出的突起主要投射至
基底神经节的纹状体、苍白球和丘脑底核，参与
随意运动发起的调控，中脑黑质多巴胺能神经元
的丧失会引起帕金森病(Parkinson’s disease, PD)的
发生；腹侧被盖区的多巴胺能神经元主要投射至
伏隔核和前额叶皮层，与情绪、认知、奖赏和成
瘾有关，其功能亢进与精神分裂症密切相关；而
下丘脑多巴胺能神经元主要投射至脑垂体等部
位，调控催乳素的释放[2,3]。因此，多巴胺能神经
元的功能活动与多种生理功能的执行有关，而其
神经元功能或数量上的改变，以及多巴胺递质释
放的变化，与神经疾病的发生密切相关。
帕金森病的一个显著特征就是中脑黑质的多巴
胺能神经元的丢失，许多病理改变参与了帕金森病
的发生，并对多巴胺能神经元的死亡有重要影响，
如：蛋白质异常积聚、泛素蛋白酶体系统功能异
常、神经炎症、线粒体损伤和氧化应激[4-9]。其
中，线粒体的损伤和功能异常是帕金森病的一个
重要病理特征。本文主要从多巴胺代谢特点，以
及环境和遗传因素对多巴胺能神经元线粒体的作
用，探讨帕金森病中多巴胺能神经元线粒体的氧化损伤。
1 多巴胺代谢与活性氧的产生
多巴胺能神经元的神经递质多巴胺本身就带
有自身氧化的特征，其代谢过程中也会产生氧自
由基，因而多巴胺能神经元从其自身来说就存在有氧化压力，在环境因素或遗传因素的作用下极
易产生氧化损伤。
多巴胺的合成是以酪氨酸为原料，在酪氨酸羟
化酶(tyrosine hydroxylase，TH)的作用下转化为左
旋多巴，左旋多巴在芳香族氨基酸脱羧酶(aromatic
amino acid decarboxylase，AADC)的作用下脱去羧
基形成多巴胺。多巴胺在胞浆内合成后很快便被
囊泡单胺类转运体-2(vesicular monoaminergic
transporter-2，VMAT-2)转运至囊泡中储存，而
VMAT-2与TH和AADC形成复合体，有利于多巴胺
在合成后被快速转运入囊泡，减少多巴胺在胞浆
内的降解和氧化[10]。如果多巴胺滞留在胞浆内，
由于其自发性氧化会形成多巴醌，然后经环化形
成胺色素，即多巴胺神经元中的神经黑色素的前
体。在这一氧化过程中，会有活性氧(reactive oxygen
species，ROS)的产生[11,12](图1)。多巴胺的失活由单
胺氧化酶(monoamino oxidase，MAO)和儿茶酚胺氧
位甲基转移酶(catechol ortho-methyl transferase，COMT)所介导。单胺氧化酶可将多巴胺的氨基侧链
氧化形成二羟基苯乙酸(3,4-dihydroxyphenylacetic
acid，DOPAC)，并产生过氧化氢，DOPAC然后由
COMT将其转化为高香草酸(homovanillic acid，
HVA)。多巴胺也可以先由COMT对其氧位甲基
化，形成3-甲氧酪胺(3-methoxytyramine，3-MT)，
然后由单胺氧化酶将3-MT氧化成高香草酸。同
样，在单胺氧化酶氧化3-MT的过程中也产生过氧
化氢[13](图2)。因此，多巴胺在降解或自身氧化的
过程中会直接产生活性氧，造成多巴胺能神经元
有着比其它类型神经元更高的氧化状态，因而对环境因素的氧化应激有着更高的敏感性。
2 线粒体的氧化损伤
线粒体(mitochondria)是细胞内产生能量的一
种细胞器，负责ATP的产生[14]，同时也执行多种细王光辉. 多巴胺能神经元线粒体的氧化损伤与帕金森病· 195 ·
胞生理学功能，如调节钙稳态、氨基酸和氮的代
谢，以及细胞凋亡[15-17]。线粒体通过氧化磷酸化
(oxidative phosphorylation)产生ATP以提供细胞能
量，这一过程伴随着超氧化阴离子(O2.-)的产生，
也是线粒体中一类主要的活性氧[18]。尽管细胞有
着较完善的系统处理这些产生的活性氧避免氧化
损伤，但由于多巴胺能神经元多巴胺代谢过程中
也具有产生活性氧的特性，从而增加了氧化损伤
的可能性。因此，多巴胺能神经元的线粒体的氧化损伤在帕金森病的发病中起着重要作用。2.1 氧化磷酸化与活性氧的产生
糖酵解和三羧酸循环在会产还原型烟酰胺腺
嘌呤二核苷酸(reduced nicotinarnide adenine
dinucleotide，NADH)和还原型黄素腺嘌呤二核苷
酸(reduced flavin adenosine dinucleotide，FADH2)
等带有高能量的分子。氧化磷酸化是将电子从这
些还原性分子通过线粒体呼吸链复合体I至IV的依
次传递至氧，将氧还原成水。在电子传递过程
中，线粒体向外泵出质子，形成一个膜电位梯
度，该膜电位梯度所带的能量在质子从线粒体呼
吸链复合体V(即ATP合酶)向线粒体内流时产生ATP。尽管理想的电子对氧的还原应该发生在线粒体呼吸链复合体IV的位置，通过将电子最终传递
给氧以产生水，但在电子传递过程中，常常在线
粒体呼吸链复合体I和III处发生电子泄漏，造成O2.-
的产生。在正常情况下，这些超氧化物很快会被
线粒体膜间隙的过氧化物歧化酶1(SOD1)和线粒体
基质内的SOD2还原成过氧化氢，然后进一步被谷
胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶和硫氧还蛋白还
原酶还原成水[19-21](图3)。
多种化合物可以抑制线粒体呼吸链复合体的活
性，阻断电子传递链，引起ATP能量产生不足以及
线粒体的活性氧的产生。其中，鱼藤酮和1-甲基-4-
苯基吡啶(1-methyl-4-phenylpyridinium，MPP+)就已
神经递质与神经系统疾病的线粒体功能研究
神经递质与神经系统疾病的线粒体功能研究
神经递质是神经系统中起到重要传递信号作用的化学物质，而线粒体则是细胞内的能量中心，负责供应细胞所需的ATP分子。近年来，研究发现神经递质与线粒体功能之间存在着密切的关系，并且这种关系对于神经系统疾病的发生和进展有着重要意义。本文将对神经递质与线粒体功能的研究进行探讨，以期增进对神经系统疾病的理解和治疗。
一、神经递质与线粒体之间的关系
神经递质是神经细胞之间进行信息传递的重要媒介，它们通过神经元之间的突触结构传递信号。而线粒体则是神经元体内的能量来源，通过氧化磷酸化产生ATP供给细胞代谢所需的能量。神经递质与线粒体之间的关系可以从两个方面来解释。
首先，神经递质可以调控线粒体的功能。研究表明，一些神经递质如多巴胺、谷氨酸等可以影响线粒体呼吸链的活性和ATP生成。这说明神经递质可以通过调节线粒体的功能来影响神经元的能量供应，从而对神经系统的正常功能发挥重要作用。
其次，线粒体功能的异常也会影响神经递质的合成和释放，从而导致神经递质信号传递的紊乱。线粒体功能的异常可能导致ATP生成减少，从而使神经递质合成和释放过程中所需的能量供应不足，影响其正常功能。
二、神经递质与线粒体功能在神经系统疾病中的作用 神经递质与线粒体功能之间的关系在神经系统疾病中发挥着重要作用。许多神经系统疾病如帕金森病、阿尔茨海默病等与神经递质和线粒体功能的紊乱密切相关。
以帕金森病为例，该疾病主要由多巴胺能神经元的退行性变引起。研究发现，帕金森病患者的线粒体呼吸链活性降低，ATP生成减少，这会导致神经递质多巴胺的合成和释放减少，从而导致帕金森病的发生和进展。
对于阿尔茨海默病而言，该疾病的发病风险与突触可塑性的缺失密切相关，而线粒体功能的异常则可能导致突触可塑性的受损。研究发现，阿尔茨海默病患者的线粒体功能受损，这会导致 ATP 生成减少，突触的形成和维持受到影响，进而导致神经递质信号传递受损。
帕金森病理机制常谈常新：多巴胺能神经的氧化性死亡——ferroptosis和oxytosis
世界科学技术一中医药现代化★专题讨论：中医药调控脑稳态与脑病防治研究 帕金森病理机制常谈常新：多巴胺能神经 的氧化性死亡 ｆｅｒｒｏｏｔｏｓｓ和 ｙｔｏｓｉｓｌｅｒｒｏｏｔｏｓｉｓ ｏｘｙｔｏｓｌｓ火 才口 段文君 ，ｚ， ，李怡芳１，２，３，栗原博 ，何蓉蓉 （１．暨南大学广东省疾病易感性及中医药研发工程技术研究中心广州６１２５０５２； ２．暨南大学广东省中药药效物质基础和创新药物研究重点实验室广州６１２５０５２； ３．暨南大学药学院，中药及天然药物研究所广州６１２５０５２） 摘 要：黑质致密部多巴胺能神经元的丢失和多巴胺神经递质的释放减少，是临床上导致帕金森病 （Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’Ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，ＰＤ）的主要病理机制。在基因和环境的共同影响下，存在多种多巴胺能神经元的死亡机 制。目前的研究认为凋亡（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）、坏死（ｎｅｃｒｏｓｉｓ）和自噬性死亡（ａｕｔｏｐｈａｇｉｃ ｄｅａｔｈ）都参与了多巴胺能神经 元的死亡，但是这些死亡方式还不足以解释其病理进程和机制。铁死亡（ｆｅⅡ０ｐｔ０ｓｉｓ）是一种新近发现的铁依赖 性程序性细胞死亡途径，其主要特征为铁离子的负荷增多和大量脂质过氧化物的堆积，这些特征与临床上ＰＤ 病人的大脑分子生物学特征高度吻合。此外，有证据显示ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ和三十年前在神经细胞中发现的氧化凋亡 （ｏｘｙｔｏｓｉｓ）死亡途径在信号调节等方面具有高度相似性，它们都由氧化应激诱导，可能代表着同种形式的程序 性细胞死亡。本综述讨论了目前ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ死亡途径在ＰＤ中的研究进展，并简述了关于ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ和ｏｘｙｔｏｓｉｓ作 为同种细胞死亡方式的可能性。阐明多巴胺能神经元死亡方式及其机制可为抗ＰＤ药物的研发提供重要的理 论依据。 关键词：帕金森病Ｏ／一突触核蛋白 铁死亡脂质过氧化氧化凋亡 ｄｏｉ：１０．１１８４２／ｗｓｔ．２０１８．０６．００１ 中图分类号：Ｒ２７７．７ 文献标识码：Ａ 帕金森病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’Ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，ＰＤ）也称为震颤麻 痹，是一种以黑质致密部神经元的死亡为特征的慢性 进行性神经退行性疾病。临床上常用行为功能的异常 作为诊断ＰＤ的指标，主要包括动作迟缓、僵硬、静止性 震颤、姿势不稳，且随病情发展，不对称地由一侧发病 发展为双侧发病。ＰＤ主要的病理特征为中脑黑质致 密部多巴胺能神经细胞的损伤和神经元内路易小体的 出现，这也是临床诊断和治疗ＰＤ患者的重要依据。 目前研究认为凋亡（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）、程序性坏死 （ｎｅｃｒｏｐｔｏｓｉｓ）和自噬性死亡（ａｕｔｏｐｈａｇｉｃ ｄｅａｔｈ）等死亡 方式都参与了多巴胺能神经元的死亡＿ｌ】。但是，这些 死亡方式都不足以解释其病理进程和机制，深入研究 发现这些死亡方式都存在一个共同特征，即：多巴胺能 神经元细胞的脂质过氧化损伤。最新的研究也表明， 中脑黑质致密部多巴胺能神经元的脂质过氧化是ＰＤ 重要发病机制嘲，而真正可能反应细胞脂质过氧化的 细胞死亡方式或许是近些年新发现的ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ（暂译 名：铁死亡）ｐ 。这种细胞死亡的形态学特征表现为线 粒体嵴消失，线粒体变小，膜密度增加，细胞变小变圆 且相互之间分离，生物化学特征表现为脂质活性氧 （ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ）累积，谷胱甘肽（ｇｌｕｔａ． 收稿日期：２０１８—０６—１０ 修回日期：２０１８—０６—１１ ★ 国家自然科学基金委员会重大课题（９０２０９００３）：ＰＭｓ肝气逆证受体基因表达及其非线性动力学特征；负责人：乔明琦。 ★★ 通讯作者：段金廒，博士，教授，博士生导师，研究方向：中药资源化学研究。 ［ 删Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ￣Ｍｏｄｅｒｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍａｔｅｒｉａ Ｍｅｄｉｃ口］
【文献速递】多巴胺的氧化反应对帕金森病线粒体和溶酶体功能的影响
【文献速递】多巴胺的氧化反应对帕金森病线粒体和溶酶体功能的影响
在帕金森病（PD）中，线粒体和溶酶体的功能障碍已经被证实，但这些途径是如何与人类神经元联系在一起的，目前尚不清楚。因此，研究者们探讨了来自于特发性和家族性患者的多巴胺能神经元。通过分析发现了一种与始于线粒体氧化应激导致多巴胺氧化累积的时间依赖的病理级联反应，并最终导致葡萄糖脑苷酶活性降低，溶酶体功能紊乱，以及亚-西核积聚。这种有毒的级联反应是在人类中观察到的，但并未在老鼠模型中发现。鼠中脑神经元中增巴胺合成或α突触核蛋白数量的增加导致的病理表型改变也在人类神经元中被观察到。因此，多巴胺氧化是PD发病机制中线粒体和溶酶体功能障碍的重要联系。
帕金森病是第二大最为常见的神经退行性疾病，主要是由大脑黑质中的多巴胺能神经元死亡导致的。尽管在PD中有几个神经细胞受到影响，但黑质致密部多巴胺神经细胞是导致PD运动症状的第一个退化的神经元。在PD的家族基因中，线粒体和溶酶体机制都是导致病理改变的参与者。然而，两种截然不同的重要细胞通路的成分如何突变导致难以区分的临床和病理表现类型，最终导致多巴胺能神经元的死亡，目前沿不清楚。此外，由于大多数PD小鼠模型并不表现出黑质突变，因此尚不清楚这种相互作用是否与人类神经元相关。
黑质是大脑中的一个参与运动控制的区域。尽管人们变老时会自然地丧失多巴胺能神经元，但是帕金森病患者丧失了更多的多巴胺能神经元，而且剩下的细胞不再能够弥补它们的损失。尽管之前的研究已表明这种神经元死亡背后的细胞机制涉及线粒体和溶酶体，但是这两种通路如何在多巴胺能神经元中汇聚在一起导致细胞死亡仍然是未知的。
来自美国、德国和卢森堡的研究人员鉴定出一种有害的导致帕金森病患者出现神经元退化的级联事件，并且找出干扰它的方法。这些研究人员也发现帕金森病模式小鼠并没有表现出他们在帕金森病患者的神经元中发现的相同异常，这就表明通过研究人神经元来开发新的疗法是比较重要的。研究表明在帕金森病早期利用抗氧化剂加以干预可能会破坏这种神经元退化周期，改善这种疾病中的神经元功能。
多巴胺能神经损伤与帕金森病的关系
多巴胺能神经损伤与帕金森病的关系 吕广秀 高国宇 解放军第八五医院分院儿科，上海２００２３５ ２０１ １年１ １月第１卷第２２期 【摘要】多巴胺能神经损伤与帕金森病发病关系密切，但为何此现象只发生在黑质中，可能与黑质中多巴胺能神经元的 基因表达差异有关，也与黑质中小胶质细胞功能异常损坏多巴胺能神经元有关，以及与黑质中多巴胺能神经元胞膜钾离 子通道改变导致细胞损伤有关。总之，发病机制是多因素的。 ［关键词］黑质；帕金森病；多巴胺；神经元；损伤 【中图分类号】Ｒ７４２．５ ［文献标识码】Ａ ［文章编号】２０９５—０６１６（２０１１）２２—４０—０２ 随着人口老龄化，神经退行性疾病愈来愈多，帕金森病是 老年性神经退行性疾病的其中之一，好发于６５岁以上的人群。 中脑多巴胺能（ｍＤＡ）神经元在人类和动物的运动能力、情绪 调节等重要生理过程中发挥着极其重要的作用，这些细胞功能 和结构的异常与多种精神疾病如帕金森病等有着非常密切的 关系。了解ｍＤＡ神经元的发育过程将有助于理解这些疾病的 发生和发展，但迄今为止有关这类神经元发育的分子机制还知 之甚少。由于多巴胺神经元分布广泛，故其损伤不仅表现为神 经元类型的临床表现，也表现出区域性的临床表现。但在发病 的过程中，主要是中脑黑质中的多巴胺神经元严重受损，其他 部位受损不明显。故此，帕金森病出现特有的黑质多巴胺能神 经元的特异性损伤¨Ｉ。Ｇｒｅｅｎａｍｙｒｅ等１２］认为，神经元的损伤与 细胞中的多巴胺本身有关，因为多巴胺或其代谢产物在氧化过 程中会产生自由基，从而使神经元受伤。但是，帕金森患者的 多巴胺能神经的这种细胞应激反应只产生在黑质，出现多巴胺 能细胞的缺失，其他部位的细胞无此现象，此现象说明黑质与 其他部位中的多巴胺能神经元存在差异 ，现综述如下。 １ 基因的差异表达 黑质中多巴胺能神经元的基因差异表达导致了细胞对帕 金森病致病因子的易感性，或者增强了对细胞的保护作用。中 脑腹侧区中的基因异常表达也可能是保护细胞免受损伤。两 者位置相邻的多巴胺能神经元为何在帕金森病中只表现在黑 质，可能是基因的选择性损伤。 １．１ 一突触核蛋白和Ｐａｒｋｉｎ基因的作用 ０【一突触核蛋白基因位于４ｑ２１～ｑ２３，全长１１７ Ｋｂ，为常染 色体显性遗传，对一些酶进行生理调节，它是作用于细胞内的 多巴胺存储来调理多巴胺代谢Ｉ ，基因的异常可使ｄ一突触核 蛋白发生病理性积聚，形成Ｌｅｎｙ小体，导致神经元变性，而该蛋 白尤其在黑质中特异表达，增加了帕金森病的好发性 。Ｐａｒｋｉｎ 基因在黑质中最丰富，位于６ｑ２５．２～ｑ２７，其表达的Ｐａｒｋｉｎ蛋白 有酶的活性，参与细胞内异常蛋白的降解，是神经元的保护剂， 当基因异常，基酶的活性减弱或消失，异常蛋白不能降解，导致 聚积，致多巴胺能神经元受损或死亡，而发生帕金森病１６１。 ｄ一突触核蛋白和Ｐａｒｋｉｎ蛋白在人的正常脑组织中分布 相似，两者均位于突触前膜，Ｓｈｉｍｕｒａ等ｌ ７ｌ已证实 一突触核 蛋白为Ｐａｒｋｉｎ蛋白的作用底物。故此，Ｐａｒｋｉｎ基因异常导致 Ｐａｒｋｉｎ蛋白功能损害或缺失， 一突触核蛋白不能被降解在细 ４０中田区药辱牛学ＣＨＩＮＡ ＭＥＤＩＣＩＮＥ ＡＮＤ ＰＨＡＲＭＡＣＹ 胞内累积，最终导致细胞受损或死亡，帕金森病从而产生。 １．２转录基因Ｅｂｆｌ的作用 印敏等人建立了ｍＤＡ神经元分化过程中全基因表达谱及 差异变化基因的数据库，转录基因Ｅｂｆｌ通过抑制ｍＤＡ神经元 向黑质致密带的迁移而调节黑质在胚胎期的形成，这对认识发 育时期多巴胺能神经元富集的不同神经核团之间（如腹侧被盖 区与黑质）如何分离的问题提供重要线索，也显示出基因早期 对帕金森病的影响吲。 １．３其他基因的异常 Ｐｔｘｌ、Ｐｔｘ２、Ｐｔｘ３等基因参与调节多巴胺能神经元的分化， 特别是Ｐｔｘ３，与神经元的分化、发育调节关系密切。它几乎都 表达于中脑的多巴胺神经元中１９１。中脑黑质中的多巴胺神经 元发育需要Ｐｔｘ３，Ｐｔｘ３也影响中脑腹侧区的多巴胺神经元的生 存，小鼠模型中去除Ｐｔｘ３则出现黑质中多巴胺神经元缺损明 显，似帕金森病的症状，说明Ｐｔｘ３对黑质至关重要 。 ２胶质细胞的影响 帕金森病中，多巴胺能神经元的丢失与胶质细胞的反应性 增强呈负相关。近年来的研究表明，脑内小胶质细胞的激活增 加了ｄ巨核蛋白对神经元的毒害作用，与帕金森病的发病相 关［１１１。小胶质细胞激活所释放的两种炎症因子整合素ｄ及肿 瘤坏死因子 在模型小鼠黑质纹状体内有阳性表达，表明小 胶质细胞介导的炎症损伤参与了帕金森多巴胺能神经元的损 害过程ｌ１２１。已发现在黑质致密区中小胶质细胞的密度较其他 脑区明显增高，作为脑内免疫细胞，神经损伤或凋亡的标志是 小胶质细胞的增生，目的是清除细胞碎片，产生细胞调节因子， 促进组织修复和介导细胞的退变ｌ１］】。星形胶质细胞在帕金森 患者的黑质中呈增生状态，能产生多种具有保护多巴胺能神经 元作用的营养因子，其保护作用已在实验中验证ｌｌ４】。一些外界 因素如：在 一干扰素等刺激下，星形胶质细胞可产生一氧化 氮等炎性因子，破坏线粒体的功能，导致神经元变性。肿瘤坏 死因子则可直接作用于多巴胺能神经引起其死亡。 ３电生理特性的影响 黑质中多巴胺能神经元其突触极化激活的阳离子电流较 大，ＡＴＰ依赖的Ｋ＋通道在黑质中水平较高，线粒体复合体Ｉ抑 制剂作用下，黑质中的Ｋ＋通道易被激活，导致细胞产生中毒受 损１１５１。电生理的异常也能导致黑质多巴胺能神经元发生选择
多巴胺能神经损伤与帕金森病的关系 2
多巴胺能神经损伤与帕金森病的关系
多巴胺能神经损伤与帕金森病发病关系密切，但为何此现象只发生在黑质中，可能与黑质中多巴胺能神经元的基因表达差异有关，也与黑质中小胶质细胞功能异常损坏多巴胺能神经元有关，以及与黑质中多巴胺能神经元胞膜钾离子通道改变导致细胞损伤有关。总之，发病机制是多因素的。
标签： 黑质；帕金森病；多巴胺；神经元；损伤
随着人口老龄化，神经退行性疾病愈来愈多，帕金森病是老年性神经退行性疾病的其中之一，好发于65岁以上的人群。中脑多巴胺能（mDA）神经元在人类和动物的运动能力、情绪调节等重要生理过程中发挥着极其重要的作用，这些细胞功能和结构的异常与多种精神疾病如帕金森病等有着非常密切的关系。了解mDA神经元的发育过程将有助于理解这些疾病的发生和发展，但迄今为止有关这类神经元发育的分子机制还知之甚少。由于多巴胺神经元分布广泛，故其损伤不仅表现为神经元类型的临床表现，也表现出区域性的临床表现。但在发病的过程中，主要是中脑黑质中的多巴胺神经元严重受损，其他部位受损不明显。故此，帕金森病出现特有的黑质多巴胺能神经元的特异性损伤[1]。Greenamyre等[2]认为，神经元的损伤与细胞中的多巴胺本身有关，因为多巴胺或其代谢产物在氧化过程中会产生自由基，从而使神经元受伤。但是，帕金森患者的多巴胺能神经的这种细胞应激反应只产生在黑质，出现多巴胺能细胞的缺失，其他部位的细胞无此现象，此现象说明黑质与其他部位中的多巴胺能神经元存在差异[3]，现综述如下。
1基因的差异表达
黑质中多巴胺能神经元的基因差异表达导致了细胞对帕金森病致病因子的易感性，或者增强了对细胞的保护作用。中脑腹侧区中的基因异常表达也可能是保护细胞免受损伤。两者位置相邻的多巴胺能神经元为何在帕金森病中只表现在黑质，可能是基因的选择性损伤。
1.1α-突触核蛋白和Parkin基因的作用
α-突触核蛋白基因位于4q21~q23，全长117 Kb，为常染色体显性遗传，对一些酶进行生理调节，它是作用于细胞内的多巴胺存储来调理多巴胺代谢[4]，基因的异常可使α-突触核蛋白发生病理性积聚，形成Leny小体，导致神经元变性，而该蛋白尤其在黑质中特异表达，增加了帕金森病的好发性[5]。Parkin基因在黑质中最丰富，位于6q25.2~q27，其表达的Parkin蛋白有酶的活性，参与细胞内异常蛋白的降解，是神经元的保护剂，当基因异常，基酶的活性减弱或消失，异常蛋白不能降解，导致聚积，致多巴胺能神经元受损或死亡，而发生帕金森病[6]。
浅谈帕金森病的研究进展
浅谈帕金森病的研究进展
帕金森病（Parkinson's disease, PD）是一种常见的老年神经系统疾病。病因目前尚不清楚，但与神经元的退行性死亡有关。临床上常表现为运动障碍、建立性震颤、肌强直、姿势不稳定等症状。本文将从病因、诊断、治疗角度介绍该疾病的研究进展。
病因研究
帕金森病的病因目前尚不完全清楚。早期似乎主要观察到多巴胺神经元体周围的含铁质物质-黑色素颗粒的减少，与此同时，脑内的总体积和重量也减少。最近的研究表明，帕金森病可能和其他神经元和脑区域的改变有关。研究人员利用体外实验和动物模型确定了一些与该疾病相关的基因和趋向于突变的基因。
一些研究已经建立了成人多巴胺神经元前体CXCR4，在帕金森病中的作用。 研究显示CXCR4是体内损伤导致神经元再生和修复的机制之一，并且在帕金森病的动物模型中过表达CXCR4能够重建运动功能。不过，研究人员指出：这项研究定量分析不足，需要更多研究来确定CXCR4与神经元再生和治疗帕金森病的作用。
另外，临床实践和实验研究表明，氧化和神经炎症反应也是帕金森病引发的重要因素。超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（Gpx）和嗜铬蛋白（Cr），这些抗氧化剂在体内合成发挥重要的生物学作用，也可能与帕金森病相关。另外，感觉神经的激活也可能使大脑在战斗或逃跑的过程中相对耗氧，从而引发神经变性和对运动的损伤。
诊断研究
目前，诊断PD主要由临床表现和大脑影像学判断综合确定，缺乏有效可靠的生物标志物（biomarker）。最近，生物医学工程和磁共振成像（MRI）技术已经出现了一些新的成果。
研究人员最近在磁共振数据中寻找有关帕金森病特征的生物标志物。他们经常使用自适应合成技术（Lasso技术）来识别PD患者与正常人之间的不同。结果表明，脑中存在头盖骨的MRI数据是一个有前途的生物标志物，能够区分PD患者与正常人之间的差异。
Ky？ni独家细胞医学报道第22弹：日本研究发现“生命的分子”一氧化氮可防止并缓和帕金森氏症
Ky？ni独家细胞医学报道第22弹：日本研究发现“生命的分子”一氧化氮可防止并缓和帕金森氏症
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见的神经系统变性疾病，老年人多见，平均发病年龄为60岁左右，40岁以下起病的青年帕金森病较少见。我国65岁以上人群PD的患病率大约是1.7%。大部分帕金森病患者为散发病例，仅有不到10%的患者有家族史。
帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺（dopamine, DA）能神经元的变性死亡，由此而引起纹状体DA含量显著性减少而致病。导致这一病理改变的确切病因目前仍不清楚，遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等均可能参与PD多巴胺能神经元的变性死亡过程。
帕金森病突出的病理改变是中脑黑质多巴胺（dopamine, DA）能神经元的变性死亡、纹状体DA含量显著性减少以及黑质残存神经元胞质内出现嗜酸性包涵体，即路易小体（Lewy body）。
出现临床症状时黑质多巴胺能神经元死亡至少在50%以上，纹状体DA含量减少在80%以上。除多巴胺能系统外，帕金森病患者的非多巴胺能系统也有明显的受损。如Meynert基底核的胆碱能神经元，蓝斑的去甲肾上腺素能神经元，脑干中缝核的5-羟色胺能神经元，以及大脑皮质、脑干、脊髓、以及外周自主神经系统的神经元。
纹状体多巴胺含量显著下降与帕金森病运动症状的出现密切相关。中脑-边缘系统和中脑-皮质系统多巴胺浓度的显著降低与帕金森病患者出现智能减退、情感障碍等密切相关。
目前的医学综合治疗是药物治疗，它是帕金森病最主要的治疗手段。左旋多巴制剂仍是最有效的药物。手术治疗是药物治疗的一种有效补充。康复治疗、心理治疗及良好的护理也能在一定程度上改善症状。应用的治疗手段主要是改善症状，但尚不能阻止病情的进展。
它的用药原则：用药宜从小剂量开始逐渐加量。以较小剂量达到较满意疗效，不求全效。用药在遵循一般原则的同时也应强调个体化。 根据患者的病情、年龄、职业及经济条件等因素采用最佳的治疗方案。药物治疗时不仅要控制症状，也应尽量避免药物副作用的发生，并从长远的角度出发尽量使患者的临床症状能得到较长期的控制。
Mdivi-1对帕金森病大鼠多巴胺能神经元损伤的保护作用研究
Mdivi-1对帕金森病大鼠多巴胺能神经元损伤的保护作用研究
郭欣;朱子建;白雅;张云;刘学东
【摘 要】目的 研究线粒体分裂引发帕金森病(Parkinson's disease,PD)大鼠模型中多巴胺能神经元损伤作用及线粒体分裂抑制剂1(mitochondrial division
inhibitor 1,Mdivi-1)对神经元损伤的保护作用机制.方法 将大鼠随机分成对照组(生理盐水组)、模型组、美多巴组和Mdivi-1组,采用6-羟基多巴胺(6-hydroxydopam-ine,6-OHDA)注射大鼠单侧纹状体的方法建立PD动物模型,利用阿朴吗啡(apomorphine,APO)引起的大鼠旋转实验和转棒实验来观察行为学变化.利用免疫组化方法评估酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylasez,TH)在中脑黑质中阳性细胞比例以及纹状体中TH阳性纤维数量,采用ELISA法检测大鼠黑质和纹状体中超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)、还原型谷胱甘肽(glutathione,GSH)、过氧化氢酶(catalase,CAT)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)、一氧化氮(nitric
oxide,NO)及一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)的含量.结果 与对照组相比,PD模型组大鼠在APO诱发第3周和6周后旋转圈数均显著增加,同时转棒上停留时间均显著缩短;大脑黑质TH阳性细胞数和纹状体中TH阳性纤维数目显著减少;组织内SOD、GSH-Px、CAT的活性显著降低,而NOS活性显著升高,MDA和NO含量升高,而GSH含量则降低.美多巴及Mdivi-1处理3周和6周后均可显著改善PD大鼠的相关行为学症状,并增加黑质TH阳性细胞数和纹状体中TH阳性纤维数目,同时增加组织内SOD,GSH-Px,CAT,GSH含量,降低NOS活性,减少MDA和NO含量.结论 Mdivi-1对6-OHDA诱导PD大鼠的多巴胺能神经元损伤具有保护作用,其机制可能与其抗氧化能力有关. 【期刊名称】《转化医学杂志》
曲克芦丁对帕金森病大鼠多巴胺能神经元损伤及MAPK
曲克芦丁对帕金森病大鼠多巴胺能神经元损伤
及MAPK/NF-κB
信号通路的影响
罗常月,屠淑敏,焦 鹏,申 霖,赵春艳,范层层
摘要 目的:探讨曲克芦丁对帕金森病(PD)大鼠多巴胺能神经元损伤的保护作用及丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)/核因子κB(NF-κB)
信号通路的调控作用。方法:将60只SD大鼠随机分为空白组、模型组、阳性对照组(多巴丝肼片250mg/kg)、曲克芦丁低剂量组(12.5mg/kg)、曲克芦丁中剂量组(25.0mg/kg)、曲克芦丁高剂量组(50.0mg/kg)。除空白组外,其余5组建立PD大鼠模型。给药结
束后,检测大鼠血清超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性及丙二醛(MDA)、白细胞介素(IL)-6、IL-1β水平;苏
木精-伊红(HE)染色和末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记测定法(TUNEL)染色观察大鼠脑黑质多巴胺能神经元病
理学损伤及凋亡情况;蛋白免疫印迹法(WesternBlot)检测大鼠脑黑质中MAPK/NF-κB信号通路相关蛋白的表达。结果:与空白组
比较,模型组大鼠脑黑质组织结构被破坏,神经元排列紊乱,间质水肿,出现空泡,视野可见大量炎性细胞浸润,脑黑质多巴胺能神
经元凋亡率升高(P<0.05),行为学能力下降(P<0.05);血清SOD、GSH-Px活性降低(P<0.05),MDA和IL-6、IL-1β含量升高(P<
0.05);脑黑质组织磷酸化-细胞外信号调节激酶(p-ERK)/细胞外信号调节激酶(ERK)、磷酸化-c-Jun氨基末端激酶(p-JNK)/c-Jun氨
基末端激酶(JNK)、p-p38MAPK/p38MAPK、磷酸化-NF-κB(p-NF-κB)/NF-κB比值均升高(P<0.05)。与模型组比较,阳性对照组与
曲克芦丁各剂量组脑黑质组织受损减轻,脑黑质多巴胺能神经元凋亡率降低(P<0.05),行为学能力提高(P<0.05);血清SOD、
6-OHDA诱导帕金森病模型的作用机制研究进展
帕金森病（Parkinson’s Disease,PD）是一种常见的神经系统慢性退变性疾病，其主要病理改变是中脑黑质致密部（substantia nigra pars
compacta，SNpc）多巴胺（dapamine,DA）能神经元选择性地调亡，使黑质—纹状体通路DA释放减少，从而导致基底节神经调节功能的紊乱，在临床上表现为静止性震颤、肌张力增高、运动迟缓和姿势不稳等一系列症状。目前PD的病因尚未清楚，一般认为是由遗传、年龄、环境、氧化应激、以及自由基的产生导致线粒体功能丧失，免疫异常、兴奋性氨基酸等多种因素所致的中脑黑质DA能神经元死亡。
6-OHDA是儿茶酚胺的羟基化衍生物，其结构与儿茶酚胺类似，是一种有效导致多巴胺神经元变性的神经毒剂，广泛用于选择性的儿茶酚胺能的神经毒剂作用的细胞或者动物帕金森病模型[1]。本文综述了6-OHDA 制备PD 模型的分子机制研究进展，
1 参与氧化应激反应 6-OHDA通过和多巴胺竞争，可与高亲和力的多巴胺转运体结合进入黑质纹状体多巴胺能神经元，并迅速被氧化形成H2O2、超氧化物和相应的醌。生成的大量ROS超出了多巴胺能神经元自身抗氧化清除的能力，发挥神经毒作用。H2O2在Fe2+的存在下发生Fenton反应生成羟自由基(·OH)，攻击细胞膜上的多不饱和脂肪酸造成脂质过氧化，从而损伤细胞。 6-OHDA 无论在体内还是体外都能产生氧化应激反应，目前认为ROS 是6-OHDA 发挥细胞毒性作用的关键：（1）6-OHDA 造成的损伤与直接应用H2O2引起的细胞死亡十分类似；低浓度的6-OHDA 作用H2O2的水平较低，无法诱导细胞毒性反应；经过氧化氢酶预处理的细胞在6-OHDA 诱导下也不出现细胞毒性反应。（2）抗氧化剂如VitE、VitC 对6-OHDA的细胞毒性具有阻断作用。（3）自由基清除剂谷胱甘肽（GSH）可以保护细胞免受神经毒素的损伤。6-OHDA 对儿茶酚胺细胞的毒性作用与自由基的生成比例是直接相关的。自由基产物通过降低磷脂含量、升高丙二醛（二烯）水平，导致基因表达和蛋白质合成受损，铁蛋白依赖性脂质过氧化物增加，最终导致DNA 链破坏，细胞骨架解体。但其损伤细胞的一系列生化过程还不清楚。实验发现6-OHDA产生的ROS 可以引起谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）水平和超氧化物歧化酶（SOD）活性下降，细胞抗氧化能力和氧化还原调节潜能降低。过表达GSH 和SOD 的转基因小鼠注射6-OHDA后，大大减少了细胞死亡。另外，铁离子参与6-OHDA 细胞毒性的作用不容忽视，向大鼠脑内注射6-OHDA 后，黑质致密部和纹状体的铁离子含量升高对细胞的影响与直接应用铁离子相似；铁离子螯合剂—去铁胺（Desferrioxamine）可以阻止6-OHDA 诱导的细胞退变，而且体内缺铁的大鼠可以免受6-OHDA 的毒性损害。氧自由基也进一步促使铁离子从铁蛋白中释放。