肿瘤免疫细胞治疗研究进展
癌症免疫疗法的研究进展与前景
癌症免疫疗法的研究进展与前景引言：癌症是一种威胁全球健康的重大疾病，而传统的放化疗方法在某些情况下存在效果不佳和副作用大的问题。
而近年来，免疫疗法作为一种新的治疗手段逐渐受到关注，并取得了显著的进展。
本文将从CAR-T细胞治疗、免疫检查点抑制剂以及肿瘤疫苗三个方面探讨癌症免疫疗法的最新进展与前景。
一、CAR-T细胞治疗CAR-T细胞免疫治疗是目前备受关注的一种新型癌症治疗方法，其通过改造患者自身T细胞，使其具备特异性识别并攻击肿瘤细胞的能力。
通过体外扩增患者自身T细胞，并对其进行基因改造，使其表达特定的抗原受体（CAR），可以增强抓住肿瘤细胞效果，进而杀死肿分素除去耐药态癌细胞。
CAR-T细胞治疗的优势在于可以识别和攻击癌细胞中诸如抗原CD19等特定的分子标志物，具有很强的选择性。
而在临床应用方面，已经取得了令人鼓舞的成果。
例如，在B细胞恶性肿瘤的治疗中，CAR-T细胞治疗可达到高达80%以上的完全缓解率，极大地提高了患者的生存期。
然而，目前CAR-T细胞疗法也存在一些问题。
例如，治疗费用昂贵、生产周期长、部分患者可能出现严重不良反应等。
此外，它仅适用于存在明确抗原标志物表达的肿瘤类型。
因此，在未来还需要进一步改进技术，提高治愈率，并寻找更广泛适用于各种肿瘤类型的免疫靶向。
二、免疫检查点抑制剂免疫检查点抑制剂是另一种备受关注并正在迅速发展的免疫治疗方法。
通过阻断T细胞上PD-1/PD-L1信号通路或CTLA-4信号通路中的关键分子，可阻止癌细胞通过抑制免疫应答逃避被免疫系统攻击。
这种治疗方法在多种恶性肿瘤治疗中已经获得了显著的突破，如黑色素瘤、非小细胞肺癌和尿路上皮癌等。
例如，抗PD-1抗体药物已成功用于晚期非小细胞肺癌患者的治疗，并获得了较长时间的生存期。
然而，免疫检查点抑制剂也存在一些限制和挑战。
首先，不同个体对该类药物的反应存在差异性。
其次，临床效果可能受到肿瘤自身免疫耐受性所限制。
还有一些患者可能会出现严重的免疫相关副作用。
肿瘤免疫治疗的研究现状与前景
肿瘤免疫治疗的研究现状与前景众所周知，肿瘤是人类健康的一大难题，长期以来我们一直在针对肿瘤寻求更有效的治疗方法。
在这个过程中，免疫治疗被越来越多的研究者所关注。
本文将从肿瘤免疫治疗的基本概念、研究现状、前景展望等角度出发，深入探讨这一领域的新进展和未来发展方向。
一、肿瘤免疫治疗的基本概念免疫治疗，顾名思义，指的是通过刺激和调节患者自身的免疫系统来攻击癌细胞的治疗方法。
与传统的放疗和化疗不同，免疫治疗是一种以自身的免疫系统为主导的全新治疗方式。
现代的肿瘤免疫治疗技术主要包括：肿瘤疫苗、免疫细胞治疗、免疫调节药物等。
这些治疗方法均以激活人体免疫系统为目的，从而达到治疗肿瘤的效果。
二、肿瘤免疫治疗的研究现状肿瘤免疫治疗的研究始于20世纪60年代，60年代末，人们发现T细胞可以识别同时克隆体外到来的抗原。
随着对肿瘤免疫研究的深入，人们发现肿瘤伴生抗原——特异性抗原。
这些新发现为肿瘤免疫治疗研究提供了前所未有的基础。
目前，肿瘤免疫治疗的研究进展非常迅速，已有许多研究者在这一领域取得了重要的突破。
最近，美国FDA批准了第一种CAR-T细胞疗法，即：将患者T细胞工程化，通过免疫基因治疗把T细胞变成能够识别并攻击癌细胞的武器。
此外，PD-1和PD-L1免疫检查点抑制剂与肿瘤免疫治疗密切相关，是肿瘤免疫治疗领域的热门研究方向，如Keytruda和Opdivo等药物已经获得FDA的批准使用。
三、肿瘤免疫治疗的前景展望肿瘤免疫治疗的前景是非常广阔的，不仅是因为肿瘤免疫治疗基于人体的免疫系统，而且因为我们对肿瘤免疫系统的理解正在逐步加深。
越来越多的前沿技术正在不断涌现，这为肿瘤免疫治疗提供了新的机遇。
首先，新型免疫细胞治疗技术的发展将成为肿瘤免疫治疗的新突破方向。
细胞治疗是一种通过转染自体T细胞特异性抗原识别分子基因编码的受体来激活免疫系统的治疗方法，该方法被认为是肿瘤免疫治疗技术的未来发展方向之一，具有很高的治疗潜力。
肿瘤免疫治疗新进展
肿瘤免疫治疗新进展随着人们对肿瘤免疫治疗研究的深入，越来越多的新发现和新技术逐渐被应用到了临床实践中，为癌症患者带来了新的希望。
在这篇文章中，我们将会谈到肿瘤免疫治疗的新进展，并探讨它们对于未来癌症治疗的意义。
1、免疫检查点疗法免疫检查点疗法是目前最热门的肿瘤免疫治疗方法之一，它通过抑制T细胞受体上抑制性分子（CTLA-4、PD-1等）的作用，从而激发免疫系统对癌细胞的攻击。
而针对这一领域的不断深入研究同样带来了不少值得期待的新进展。
事实上，在所有的肿瘤免疫治疗方法中，免疫检查点疗法是应用最为广泛的。
目前已有多种抗PD-1和PD-L1单抗被批准上市，并在多种癌症治疗中得到了广泛应用。
最近，又有一些针对CTLA-4的单抗药物被批准上市，进一步丰富了临床应用选择。
此外，还有一些新型的免疫检查点药物正在研究中，比如说目前正在开发的双特异性抗体是一类新型免疫治疗药物，它能够同时与PD-1和CTLA-4结合，从而发挥更为强大的免疫抗肿瘤作用。
同时，这类新型药物还具备更好的副作用控制特性，能够为肿瘤患者带来更为理想的治疗效果。
2、CAR-T细胞疗法CAR-T细胞疗法是一种利用改造后的T细胞攻击肿瘤细胞的新型肿瘤免疫治疗方法。
虽然该疗法的应用范围还不太广泛，但是其对于特定类型的癌症治疗，尤其是一些血液系统肿瘤（如淋巴瘤、白血病等）的治疗效果令人瞩目。
最新研究表明，CAR-T细胞疗法的广泛应用及改良将是未来肿瘤免疫治疗领域的重要方向之一。
比如， CAR-NK细胞疗法，即将NK细胞与CAR-T细胞结合起来，能够实现更为广泛的T细胞治疗效应，而且后者副作用较大的问题得到有效缓解。
3、新型免疫治疗方法不仅在免疫检查点和CAR-T细胞疗法方面，另外一些肿瘤免疫治疗方法的应用研究也在不断深入中。
例如，越来越多的肿瘤免疫疗法尝试结合其他治疗方法，如化疗、放疗等，以期取得更好的疗效和安全性。
此外，有关新型免疫治疗方法的研究也在向多个方向拓展：①利用微生物进行肿瘤免疫治疗除了前面提到的肿瘤免疫治疗技术，研究者还在利用微生物对肿瘤免疫治疗进行改进。
肿瘤免疫治疗的研究现状与未来前景
肿瘤免疫治疗的研究现状与未来前景肿瘤是当今世界面临的重要公共卫生问题，每年致死数以百万计。
传统的化疗和放疗等治疗手段的使用面临许多限制和不足。
近年来，肿瘤免疫治疗逐渐成为研究热点，其在肿瘤治疗中的应用逐渐得到重视。
肿瘤免疫治疗是通过调节机体免疫系统，增强肿瘤细胞的免疫监视和清除能力，达到治疗肿瘤的目的。
肿瘤免疫治疗可分为免疫检查点抑制剂、免疫刺激剂和肿瘤疫苗三大类别。
免疫检查点抑制剂是肿瘤免疫治疗的主要形式之一。
免疫检查点抑制剂通过抑制肿瘤细胞对免疫系统的反应，增强机体对肿瘤细胞的攻击能力，从而起到治疗肿瘤的作用。
免疫检查点抑制剂主要包括Programmed Death-1（PD-1）抑制剂和Cytotoxic T Lymphocyte-Associated Protein 4（CTLA-4）抑制剂。
PD-1抑制剂已被临床广泛应用于多种肿瘤治疗中，如非小细胞肺癌、黑色素瘤、结直肠癌等。
CTLA-4抑制剂在治疗黑色素瘤等肿瘤方面也有较显著的临床应用。
免疫刺激剂是肿瘤免疫治疗的另一类表现形式。
免疫刺激剂通过增强机体免疫系统，促进机体对肿瘤细胞的攻击能力，起到治疗肿瘤的作用。
免疫刺激剂主要包括Interleukin 2（IL-2）和Interferon（IFN）。
IL-2在肿瘤免疫治疗中应用广泛，其可以促进T细胞等免疫细胞的活化和增殖，提高机体对肿瘤细胞的攻击能力。
IFN也被广泛应用于肿瘤治疗中，其可以促进肿瘤细胞的凋亡和免疫细胞的活化。
肿瘤疫苗是肿瘤免疫治疗的第三类表现形式。
肿瘤疫苗可以刺激机体产生对肿瘤细胞的特异性免疫反应，从而达到治疗肿瘤的目的。
肿瘤疫苗主要分为抗原疫苗和转基因疫苗两大类。
抗原疫苗是通过注射人工合成的肿瘤抗原，刺激机体产生特异性抗体和细胞免疫反应，从而达到治疗肿瘤的目的。
转基因疫苗则是通过改变肿瘤细胞中的基因，刺激机体对肿瘤细胞产生特异性免疫反应。
肿瘤免疫治疗的应用虽然在临床中取得了一定的成功，但其发展还面临诸多挑战。
肿瘤免疫治疗的现状和未来
肿瘤免疫治疗的现状和未来肿瘤一直以来都是人类面临的一大健康难题。
虽然现代医学已经取得了一些进展，在手术、化疗等方面已经有了较为成熟的治疗方案，但是这些方法都有一定的风险和副作用。
近年来，肿瘤免疫治疗成为了一个备受关注的焦点。
通过激活人体免疫系统，使其能够清除癌细胞并阻止癌细胞的扩散，成为一种全新的治疗肿瘤的方法。
本文将会对肿瘤免疫治疗的现状和未来进行探讨。
一、肿瘤免疫治疗的现状目前，肿瘤免疫治疗已经成为了临床治疗肿瘤的一个重要方向。
最具代表性的肿瘤免疫治疗方法是通过免疫检查点抑制剂来激活人体免疫系统，使其能够清除癌细胞。
免疫检查点抑制剂通过解除免疫细胞表面上抑制通路的“刹车”，让免疫系统重新启动，让自身免疫细胞能够杀灭肿瘤细胞。
例如，附属于癌症免疫疗法的细胞治疗，通过采集病人的外周血细胞并进行改造，再将其输回体内，让激活的免疫细胞与肿瘤细胞作战的同时，避免免疫系统对正常细胞的误伤。
此外，临床也有使用其他免疫细胞（如转移因子细胞）对肿瘤进行治疗，效果十分显著。
免疫治疗技术的成功也证明了肿瘤治疗中，免疫系统具有比想象中更为重要的治疗作用。
二、肿瘤免疫治疗的未来肿瘤免疫治疗的出现，在治疗癌症方面提供了全新的思想。
它可以激发人体自身的免疫力，从而抑制癌细胞生长，治疗的方法更人性化。
虽然该方法的研究处于初期阶段，但是其已经具备了一定的潜力，有望成为未来肿瘤治疗中的一个重要方向。
未来肿瘤免疫治疗的发展需要充分考虑免疫细胞技术、基因技术以及疫苗技术等方面的综合应用。
例如，在肿瘤免疫治疗中，疫苗技术，可用以激发人体免疫系统对抗肿瘤。
通过将一些原料接种进入人体中，使人体免疫系统生成相应的抗体或者细胞，从而达到治疗的目的。
同时基因技术在肿瘤免疫治疗中也具有很大的发展潜力，例如，通过基因组编辑，改变免疫检查点模块的发挥作用，从而达到更准确、有效的治疗。
此外，近年来仿制药的发展，也为个性化免疫治疗的突破提供了可能。
由于肿瘤的各种类别相差很大，药物的有效性也有很大的区别，使用定制药物显然可以提高治愈率。
肿瘤免疫治疗研究新进展
肿瘤免疫治疗研究新进展肿瘤是一种常见的疾病，也是影响人类健康的主要因素之一。
随着医疗技术的不断发展，肿瘤免疫治疗成为目前备受关注的研究前沿。
最新研究表明，肿瘤免疫治疗在抗癌疗效、治疗持续时间和生存率等方面均有了新的突破。
一、肿瘤免疫治疗的原理肿瘤免疫治疗是指通过不同方式，激活机体免疫系统，以达到杀灭或控制肿瘤生长的一种新型治疗方法。
目前，常用的肿瘤免疫治疗方法主要有三种：免疫检查点抑制剂、癌症疫苗和CAR-T 细胞疗法。
免疫检查点抑制剂是最为常见的治疗手段。
它通过抑制免疫细胞中的负性调节因子或增强肿瘤细胞的抗原呈递，使机体免疫系统重新认识和攻击癌细胞，从而实现治疗目的。
癌症疫苗是一种能够促进机体免疫系统对癌细胞进行攻击的疫苗，它采用肿瘤相关抗原作为疫苗成分，以刺激免疫系统产生对抗癌细胞的免疫应答。
CAR-T细胞疗法是一种将患者体内的T细胞转化，使其能够针对肿瘤表面的抗原进行杀伤，从而达到治疗效果的方法。
二、肿瘤免疫治疗新进展随着技术的不断升级和完善，肿瘤免疫治疗已经实现了显著的进步。
以下是最近的一些研究进展和成果：1. 免疫治疗的精准化一些研究机构正在致力于开发更为精准的免疫治疗方法，以更好地击败肿瘤细胞。
例如，有研究者正在开发一种名为基因编辑的技术，它能够直接编辑人体的基因，增加免疫细胞的抗体效果，从而更有效地杀灭肿瘤细胞。
此外，一些研究正在开发更为个性化的免疫治疗方法，以根据患者特异性和不同类型的肿瘤病在单个疗法内设计更多的个性化改变。
2. 免疫治疗的联合应用联合应用多种免疫治疗手段已经成为一些研究的热门方向。
研究团队已经开始将CAR-T细胞疗法、免疫检查点抑制剂和癌症疫苗等不同治疗方法进行联合治疗，旨在进一步提高治疗效果和生存期。
例如，研究人员最近进行的一项研究表明，低氧疗法与T细胞扩增疗法联合应用，对肺癌治疗具有显著效果，能够大大提高患者的生存期。
3. 免疫治疗的临床应用目前，肿瘤免疫治疗已经在临床上得到了广泛的应用。
肿瘤免疫治疗的发展趋势及应用前景
肿瘤免疫治疗的发展趋势及应用前景肿瘤免疫治疗是一种前景广阔的治疗方法，它的基本理念是利用人体自身免疫系统的力量来攻击癌细胞。
在过去几十年里，肿瘤免疫治疗取得了巨大的进展，成为当今最热门的研究领域之一。
本文将探讨肿瘤免疫治疗的发展趋势及应用前景。
一、肿瘤免疫治疗的现状目前，肿瘤免疫治疗已经成为肿瘤治疗的一个重要领域。
其中最典型的治疗手段是肿瘤免疫检查点抑制剂。
它们属于一类药物，用于解除免疫系统对肿瘤细胞的抑制作用，帮助免疫系统更有效地攻击癌细胞。
此外，还有一种叫做CAR-T细胞治疗的方法。
这是一种采用改变免疫细胞的基因来增强其攻击癌细胞的能力的治疗手段。
目前，美国FDA已经批准了多种CAR-T细胞治疗用于治疗多种癌症。
然而，肿瘤免疫治疗也存在着一些问题。
首先，这种方法不一定适用于所有的患者和所有类型的肿瘤。
其次，这种治疗方法的费用也非常高昂。
最后，由于肿瘤细胞的变异性，免疫系统并不能始终有效攻击癌细胞。
二、肿瘤免疫治疗的发展趋势1. 个性化治疗未来肿瘤免疫治疗的发展趋势将是向个性化治疗方向发展。
个性化治疗的基本思路是根据患者的基因信息和病理资料，为患者提供最适合他们的治疗方案。
这种方法可以增加治疗的成功率，同时也可以减少治疗的副作用。
2. 组合治疗除了个性化治疗外，未来的肿瘤免疫治疗还将趋向于组合治疗。
组合治疗是指将多种治疗手段结合在一起，以期有更好的治疗效果。
例如，将肿瘤免疫检查点抑制剂和CAR-T细胞治疗结合起来，可能会有更好的治疗效果。
3. 新药研发此外，未来肿瘤免疫治疗的发展也需要新药的研发。
目前，肿瘤免疫检查点抑制剂是最流行的肿瘤免疫治疗方法，但是它们并不适用于所有患者。
因此，我们需要更多的新药物来填补这一空缺。
3. 可持续性发展最后，未来肿瘤免疫治疗的发展也需要可持续性发展。
肿瘤免疫治疗本身并不便宜，然而，它是未来医学治疗的前沿。
我们需要通过不断研发新技术和药物，来降低治疗的成本，让更多人受益于肿瘤免疫治疗。
肿瘤免疫治疗的最新进展和前沿技术
肿瘤免疫治疗的最新进展和前沿技术近年来，随着肿瘤治疗理念的逐步转变，肿瘤免疫治疗成为了研究热点。
与传统化疗、放疗相比，肿瘤免疫治疗具有精准度高、毒副作用小等优势，尤其对于某些难治性和转移性肿瘤，肿瘤免疫治疗展现出了可喜的治疗效果。
本文将介绍肿瘤免疫治疗的最新进展和前沿技术。
一、肿瘤免疫治疗原理在肿瘤免疫治疗中，通过增强或激活机体免疫系统，以识别、攻击和杀灭肿瘤细胞。
主要包括肿瘤疫苗、免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞治疗等。
1.肿瘤疫苗肿瘤疫苗是一种用于诱导机体免疫系统识别和攻击肿瘤细胞的疫苗。
通过注射携带抗原的疫苗，可以使人体产生特异性的抗原抗体，提高肿瘤细胞的免疫识别能力，从而杀死肿瘤细胞。
2.免疫检查点抑制剂免疫检查点抑制剂是一种通过抑制T细胞表面的抑制分子，以恢复T细胞对肿瘤的攻击能力的药物。
这些药物可以通过激活免疫系统来杀死肿瘤细胞，对于某些恶性肿瘤的治疗具有显著疗效。
3.CAR-T细胞治疗CAR-T细胞治疗是一种针对恶性肿瘤的新型治疗方法。
该技术利用基因工程技术将患者自身的T细胞改造成可识别、攻击和杀死肿瘤细胞的CAR-T细胞，然后再将经改造的T细胞重新注入患者体内。
CAR-T细胞治疗已在临床上显示出一定的治疗效果，但仍存在许多问题亟待解决。
二、肿瘤免疫治疗的最新进展1.IO治疗的临床应用目前，对于许多难治性肿瘤，肿瘤免疫治疗已经成为一线治疗方案。
例如，PD-1抑制剂在晚期肺癌、黑色素瘤、肝癌等多种肿瘤中已经得到广泛的应用。
除了PD-1抑制剂，其他免疫检查点抑制剂如PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂等也在这些肿瘤中得到应用。
随着肿瘤免疫治疗的不断发展，IO治疗的临床应用将变得越来越广泛。
2.肿瘤微环境的重要性肿瘤微环境是影响肿瘤免疫治疗效果的重要因素。
微环境中存在多种细胞和分子，这些细胞和分子会通过多种途径影响免疫治疗的效果。
如调节T细胞的功能、识别肿瘤抗原、促进肿瘤生长等。
了解肿瘤微环境的作用以及其对免疫治疗的影响，有助于提高肿瘤免疫治疗的疗效。
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第33卷 第1期 2018年2月
天津科技大学学报
Journal of Tianjin University of Science & Technology Vol. 33 No. 1
Feb. 2018
收稿日期：2017-06-28；修回日期：2017-11-10 基金项目：国家自然科学基金资助项目(31471335) 作者简介：刁爱坡（1971—），男，吉林人，教授；通信作者：赵 青，讲师，zhao_qing@tust.edu.cn
肿瘤免疫细胞治疗研究进展 刁爱坡，赵 青 (天津科技大学生物工程学院，天津 300457)
摘 要：肿瘤免疫细胞治疗是一种新型的肿瘤治疗模式，属于肿瘤免疫治疗范畴，旨在通过调节机体的免疫细胞激活状态达到治疗肿瘤的目的．随着肿瘤免疫学理论和技术的发展，肿瘤免疫细胞治疗在血液系统肿瘤和实体瘤的临床治疗上均取得了显著的疗效，有望成为继手术、化疗、放疗和靶向治疗后恶性肿瘤治疗领域的又一场革新．本文仅就肿瘤免疫细胞治疗中以嵌合抗原受体T细胞、自然杀伤细胞以及巨噬细胞为核心的免疫细胞治疗技术的国内外研究情况进行综述． 关键词：肿瘤免疫细胞治疗；嵌合抗原受体T细胞；自然杀伤细胞；巨噬细胞 中图分类号：R730.51 文献标志码：A 文章编号：1672-6510(2018)01-0001-08
Research Progress in Immune Cell-mediated Cancer Therapy DIAO Aipo，ZHAO Qing (College of Biotechnology，Tianjin University of Science & Technology，Tianjin 300457，China)
Abstract：Immune cell-mediated cancer therapy is an innovative treatment for cancers，which belongs to tumor immuno-therapy and aims to treat tumor through regulating the immune response．Immune cell-mediated cancer therapy has achieved remarkable clinical effects on both hematological malignancies and solid tumors with the development of tumor immu-nological theory and technology．It might make great advancements in cancer treatment after surgery，chemotherapy，radiotherapy and targeted therapy．Here we summarized the research progress in immune cell-mediated cancer therapy using chimeric antigen receptor(CAR)T cells，natural killer(NK)cells or macrophage. Key words：immune cell-mediated cancer therapy；chimeric antigen receptor T cell；natural killer cells；macrophage
恶性肿瘤是危害人类健康最严重的疾病之一. 近年来，随着生物技术的迅速发展，以调动机体的免疫功能来清除肿瘤微小残留病灶或明显抑制肿瘤细胞增殖为基础的肿瘤免疫治疗，已被广泛研究和应用于临床并取得了一定疗效，成为继手术、放疗和化疗之后的又一重要的肿瘤治疗手段． 肿瘤免疫治疗按照治疗的原理可分为非特异性免疫调节剂治疗、肿瘤疫苗治疗、免疫检查点阻断治疗和免疫细胞治疗．非特异性免疫调节剂治疗是通过使用干扰素、白细胞介素–2(IL-2)、胸腺肽、胸腺肽α、香菇多糖、猪苓多糖、酵母多糖等增强机体免疫功能，激活机体的抗肿瘤免疫应答[1–4]．肿瘤疫苗治疗是利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性免疫和体液免疫，增强机体抗肿瘤能力，预防术后扩散和复发．治疗肿瘤常用的肿瘤疫苗包括多肽疫苗、核酸疫苗、重组病毒疫苗、细菌疫苗、树突细胞(dendritic cell，DC)疫苗等[5]．免疫检查点阻断治疗
是通过阻断肿瘤微环境中的免疫抑制信号，即免疫检查点，解除免疫细胞活性抑制，增强抗肿瘤活性．目前研究最为深入的免疫检查点为细胞程序性死亡受体1(programmed death 1，PD-1)/程序性死亡配体1(programmed death ligand 1，PD-L1)，以及细胞毒性淋巴T细胞抗原4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4)[6–7]．免疫细胞治疗(cell-mediated
immunotherapy)则是通过采集人体自身免疫细胞，经过体外修饰和培养，使其数量扩增成千倍增多，靶向
DOI:10.13364/j.issn.1672-6510.20170183 数字出版日期：2017-12-15；数字出版网址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/12.1355.N.20171215.1511.004.html ·2· 天津科技大学学报 第33卷 第1期
性杀伤功能增强，然后再回输到患者体内，从而杀灭血液及组织中的肿瘤细胞．免疫细胞治疗能够靶向肿瘤细胞而不伤及正常组织细胞，并可产生免疫记忆，预防肿瘤复发．肿瘤免疫学研究及其临床应用已成为肿瘤治疗研究中开展最广泛、最深入的领域之一，本文仅就肿瘤免疫细胞治疗中以嵌合抗原受体T细胞、自然杀伤细胞以及巨噬细胞为核心的免疫细胞治疗技术的研究情况进行综述． 1 嵌合抗原受体T细胞疗法 嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor，CAR)T细胞免疫疗法是一种新型肿瘤免疫细胞疗法，1989年由Gross等[8]提出，近几年被改良并应用到临床中．它是将抗原抗体的高亲和性与T淋巴细胞的杀伤作用相结合，通过构建特异性嵌合抗原受体，经基因转导使T淋巴细胞表达特异性嵌合抗原受体，特异性识别靶抗原从而杀伤靶细胞．目前，临床上CAR技术在血液系统肿瘤和实体瘤的治疗上均取得了明显的效果． CAR-T细胞的嵌合抗原受体的基础结构如图1所示，其基础设计组成包括抗原结合区、跨膜区和胞内信号转导区． 图1 嵌合抗原受体基础结构 Fig. 1 Schema of chimeric antigen receptor structure抗原结合区由单链抗体(single chain fragment variable，scFv)与铰链区(spacer)连接形成．单链抗体由轻链可变区(VL)、重链可变区(VH)以及它们之间的15个氨基酸((Gly4,Ser)3，linker)链接肽组成，铰链区通常来源于CD8[9]或者IgG[10]．抗原结合区对特定肿瘤相关抗原(tumor associated antigen，TAA)有特异识别功能，其与TAA间的亲和力决定了CAR-T细胞与靶细胞的结合能力[11]．跨膜区(transmembrane domain，TD)通常由同源或异源二聚体膜蛋白，如CD3、CD4、CD8、CD28组成，主要起着连接抗原结合区与胞内信号区进行信号转导的作用．胞内信号转导区主要由T细胞受体TCR/CD3ζ链、免疫球蛋白Fc受体的γ链或CD3ε链构成，通常包含免疫受体酪氨酸活化基序(immunoreceptor tyrosine_based activation motifs，ITAMs)，负责信号转导[12]．
自1989年起，CAR结构不断改进，目前已发展到第四代，如图2所示．
图2 四代CAR的嵌合受体组成 Fig. 2 1st-4th generation of CARs
第一代CAR胞内信号转导区只包含单一的TCR/CD3ζ链或Fc受体的γ链或CD3ε链结构域，在体外实验中可以识别靶抗原并有效杀伤肿瘤细胞，同时分泌INF-γ，但是在临床试验中表现出体内存活时间短，回输3周后，外周血中无法检测到第一代CAR-T细胞[13]．第二代CAR胞内信号转导区除了
TCR/CD3ζ链结构域外，串联了一个协同刺激分子结构域(co-simulation domain，CSD)，例如CD27、CD28、CDl34(OX40)或CDl37(4-1BB)等[14–15]．
加入协同刺激分子后，第二代CAR-T细胞可以分泌更多的IL-2，细胞凋亡信号通路处于抑制状态，抗 原刺激后CAR-T细胞大量扩增[15–16]，弥补了第一
代CAR-T细胞随着时间延长数量减少的缺陷．其中，加入CD28共刺激结构域，除了增强细胞持续活化外，还有效解除了调节性T细胞(regulatory T cells，Treg
)对CAR-T的抑制作用[17]，使第二代CAR-
T细胞在肿瘤微环境中能够更好地发挥杀伤功能．第三代CAR是在TCR/CD3ζ链结构域的基础上，同时串联了两个协同刺激分子结构域，可使T细胞持续活化增殖，细胞因子持续分泌，增强杀伤肿瘤细胞作用．体外分析二代与三代CAR-T细胞的功能并无明显区别，但在针对不同肿瘤类型的小鼠模型中，它们表现出不同的治疗活性[15,18]．第四代CAR (T cells
redirected for universal cytokine killing，TRUCKs)除