新型合成抗菌药物研究新进展
抗菌药物
抗菌药物研究的最新进展自然性抗菌药物和合成抗菌药物等的出现使有效治疗各种细菌感染成为可能，为保障人类健康做出了卓越贡献。
但随着抗生素的广泛应用，也出现了细菌耐药性逐年增加，致使一些抗生素疗效降低、甚至无效的情况。
过去已获控制的一些传染性疾病(如结核病等)出现了再次流行的趋势；一些非致病菌成为条件致病菌，如变形杆菌、绿脓杆菌等；而病毒与深部真菌等感染仍然缺乏良好的防治药物。
这些情况的出现，迫切要求不断地提供新型抗菌药物，并对已有的抗菌药物发展策略提出了挑战。
■新抗生素研究风起云涌新抗生素的筛选仍然是新抗菌药物发现的重要途径。
当前各大类抗生素均有所发展，β-内酰胺类抗生素特别是头孢菌素在抗生素领域仍占主导地位。
出现第四代头孢菌素[头孢匹罗(Cefpirom)、头孢吡肟(Cefepime)、头孢唑兰(Cefozopran)与头孢噻利(Cefoselis)]；发现兼具免疫调节作用的头孢菌素[头孢地秦(Cefodizime)]；一批第三代口服头孢菌素和性能优于已有品种的第一、二代口服头孢菌素也陆续上市；碳青霉烯类在保持对肾脱氢肽酶稳定的基础上，其抗菌活性、安全性和药代动力学特征不断得以改善。
大环内酯类抗生素已由第一代发展到第三代。
当前研究的主要动向是继续采用化学与生物学等方法修饰结构，以改善其耐药性并研发其在抗菌以外的应用。
第一个第三代大环内酯药物亦于2002年首次上市。
氨基糖苷类抗生素通过结构修饰已明显改善了耐药性，近年又研制出抗耐甲氧西林金葡菌(MRSA)的新氨基糖苷类药物。
阿贝卡星(Arbekacin)不易受氨基糖苷钝化酶侵袭，对更多的氨基糖苷耐药菌有作用，其抗革兰氏阳性菌、阴性菌的活性比阿米卡星强，特别对MRSA有强大的抗菌力；依替米星(Etimicin)对庆大霉素耐药菌的敏感率高于奈替米星，对MRSA亦有较强作用。
科研人员对四环素类抗生素的耐药性问题也在探索。
新研究表明，从Dactylosporangium发酵液中分离出的4种Dactylocycline，对耐四环素的革兰阳性菌有作用。
抑菌药的新进展之黄酮类化合物
抑菌药的新进展之黄酮类化合物由于抗生素的滥用，病原菌日益广泛的耐药性已经成为21世纪个球公共11生面临的最严峻挑战之一。
【1】据统计，一种新的抗菌药物从研制到临床应用一般需要5一10年，而细菌产生耐药仅需2-3年因此，研发新的抗菌药物已经成为医药产业面临的迫切任务。
基于目前抗菌药物的研究现状，天然产物的抑菌作用受到了苷遍关注，尤其是黄酮类化合物，已经成为近年来研究的热点之一。
【2】大量文献证明，自然界中从低等植物到高等植物，源自植物的花、叶、种子、果实以及根、茎中提取的许多类黄酮，均具有抑菌作用【3-5】。
关于黄酮类化合物抑菌活性的研究也有较多综述。
1黄酮结构特征与分类黄酮类化合物是广泛存在于自然界的一大类化合物。
黄酮类化合物是指2个苯环(A环与B环)通过C3连接而成的一系列化合物，也就是具有C6-C3-C。
结构，并且是以2一苯基色原酮为母核的化合物现代研究证实，黄酮的基本骨架中A环源于3个丙二酰辅酶A，而B环由桂皮酰辅酶A生物合成而来。
【6】自然界中黄酮类化合物多以苷类形式存在，由于苷元不同，以及糖的种类、数量、连接位置和连接方式的不同，使自然界中形成了数目众多、结构各异的黄酮类化合物。
根据黄酮类化合物A环和B环中间的C3链的氧化程度、C3链是否成环等结构特征，可将黄酮类化合物分为:黄酮(flavone）、二氢黄酮(flavonone)、黄酮醇(flavonol)、二氢黄酮醇(flavanonol)、异黄酮(isoflavone)、二氢异黄酮(i sofla- vanone}、杳耳酮( ohaloone}、二氢杳耳酮( elihyelrochalcone )、橙酮(aurone) ,;w.色素(anthocvanidins)、黄烷-3一醇(flavan-3- Ol)、黄烷-3 , 4二醇(flavan-3 , 4-diol）、双苯毗喃酮(xanthone) 和双黄酮( hiflavonoids)等。
2,3,4一三氟硝基苯合成工艺新进展
2，3，4一三氟硝基苯合成工艺新进展蒋亚军摘要：2，3，4一三氟硝基苯是合成氟喹诺酮药物的重要中间体。
介绍了4条工艺合成路线，按起始原料分，它们是：1)2，6一二氯苯胺法；2)2，6一硝基苯法；3)2，6一溴苯胺法，4是最近提出的新工艺技术，即以1，2，3一三氯苯作原料，通过硝化、氟化制得到产品。
产品纯度达99％，收率为60％，这是一条较有发展前景的工业化合成路线，值得引起关注。
2，3，4一三氟硝基苯是医药工业的重要中间体，主要用于合成氧氟沙星(氧嗪酸，商品名Tarivid)、盐酸洛美沙星(Lamfloxacin)和左氟沙星等第3代喹诺酮抗菌药物，此类药物的发展非常迅速，已成为最有希望，最具活力的抗生素研究领域之一，它们的问世开拓了合成抗生素的新时代；这类药物也被誉为超抗生素的抗菌药物。
氧氟沙星和盐酸洛美沙星，近年需求旺盛，我国也组织生产。
另外，2，3，4一三氟硝基苯在农药领域也得到了很好的利用，由其衍生物合成的N一酰基一N一(2，3．，4三氟硝基胺基)丙酸酯类化合物，经杀菌生物活性筛选试验，对小麦纹枯病和瓜类灰霉病达到了70％以上的防治效果，有个别化合物的药效与多菌灵相当 J，对其中间体2，3，4一三氟硝基苯纷纷进行研究，在改进工艺、提高收率、降低成本方面取得了新的进展。
l 合成工艺路线概况2，3，4一三氟硝基苯为淡褐色油状液体，在2．7 kPa下精馏沸程91．5—92．5 o 2，3，4一三氟硝基苯的合成方法，按其使用的起始原料不同，可以分为下列3种合成方法。
1．1 2。
6一二氯苯胺法以2，6一二氯苯胺为原料，经Schiemann氟化反应，硝化反应，Swarts反应制得2，3，4一三氟硝基苯。
3步反应总收率62％左右(以2，6一二氯苯胺计)。
1．2 2。
3一二氯硝基苯法以2，3一二氯硝基苯为原料，先氯化、再经氟化、高温氯化、硝化、二次氟化4步反应得到产物2，3，4一三氟硝基苯。
总收率30％左右(以2，3二氯硝基苯计) 。
克拉霉素的合成进展
和细胞内移行性良好， 因此临床上应用比较广泛 $ 目 临床 前各国使用的大环内酯类抗生素已有 ’) 多种， 常用的药有 %’ 种， 世界销售额居头孢菌素和青霉素
［-］ 之后排在抗生素的第三位 $
!$!
克拉霉素的原料— — —红霉素 红霉素的化学名为： ［ （ -， (2 *2二脱氧2(2甲基2(2
甲氧基2 氧］ 2%(2乙基2*， %%， %-2三羟 "!" 2吡喃核糖基） 基2-， ｛ ［ （ (， 3， *， +， %)， %-2六 甲 基2’2 3， *2三 脱 氧2(2二 甲氨基） 氧｝ 2 !# 2木2吡喃糖基］ 2%32氧杂环十四烷2%， ! ［ （-， &2二酮， (2 *245467892(2:6;<9=2(2 $ 2:6;<9=2 "!" 2>5?72 ） ］ ， ， <687@9>AB7C9 789 2%(26;<9=2* %% %-2;>5<94>7892-， 3， *， ｛ ［ （(， +， %)， %-2<68A:6;<9=2’2 3， *2;>5467892(245:6;<9=A:5 B7 ） 2 !# 289=72<687@9>AB7C9 ］ 789 ｝ 278DE9E=7;6;>A4AEAB62%， ! &2457B6 $ 红霉素是大环内酯类抗生素中的最典型， 也是 最重要的药物 $ 长期以来， 红霉素为患者提供了一种 高效而安全的用药途径， 是其他药物所不能替代的 $ 第一个大环内酯类抗生素红霉素 （ F>9;<>7:9E5B "， ［(］ 是美国 F=5 G5==9 公司在 %&’- 年首先开发的 ， F/） 是从红色链丝菌 （ 1;>6@;7:9E6C 6>9;<>HC） 中产生的， 已 经分离到六种异构体， 分别为 "，#，$，%，& 和 ’( 见图 % ( " 是主要活性成分， 由于所用菌种的不同， 在欧美国家生产的红霉素中主要副产物为红霉素 而在俄罗斯及中国生产的红霉素中主要副产物 #， 为红霉素 $， 其它副产物含量较少 ( 红霉素 " 是一 个含 %3 元环内酯的大环内酯类抗生素， 是由红霉素 和两分子糖结合的碱式苷， 在 内酯环 （ F>9;<>7B7=54C） （ .=A45B7C6） ， （ "62 (2位是克拉定糖 ’2位是脱氧氨基糖 德糖胺） CA:5B6， $ 红霉素具有大环内酯抗生素的各种优越性能， 但是它在酸性条件下会分解， 迅速失去活性 $ 因此， 口服时很容易被胃酸破坏， 失去作用 $ 造成生物利用 度差， 剂量不易掌握， 这个缺点是红霉素推广应用的 重大障碍 $ 红霉素在酸性条件下降解主要经历了一 个分子内的环合的水解反应， 在氢离子作用下， 红霉 素 *2位的羟基与 &2位的酮基形成 *， 再与 &2半缩酮， +2位上的氢脱水形成 +， &2脱水2*， &2半缩酮衍生物 $ 然后 %-2位羟基与 .+ ， 进行分子内环 .& 双键加成， 合， 生成 *， （ 1@5>7I6;A=） ， 反应是不可 &2，&， %-2螺缩酮 逆的； 最后 %%2位羟基与 %)2位氢脱去一分子的水并 且水解生成红霉素胺和克拉定糖， 这种降解反应使
抗生素类药物质量控制研究的热点问题和新进展
抗生素类药物质量控制研究的热点问题和新进展抗生素类药物质量控制研究的热点问题和新进展抗生素类药品是临床中最常用的药品之一，在治疗感染性疾病方面发挥着极其重要的作用，其质量的优劣直接关系着该类药品在临床上使用的安全和有效。
近年来，为保证抗生素类药物安全性和有效性，对其质量有了更高的要求，本文对国内外药典中近年来抗生素类药物质量控制的新进展和热点分析做了一个简单的介绍。
一、抗生素类药物中的高分子杂质检查抗生素类药物是较易发生不良反应的药物之一，临床中抗菌药物较常见的一类不良反应是药物所致的过敏反应，β—内酰胺类抗生素、氨基糖苷类及喹诺酮类抗菌药均可引发不同类型的过敏反应，但以β—内酰胺类抗生素最为严重。
多年的研究证明，β－内酰胺类抗生素的过敏反应并非药物本身所致，而是与药物中所含的微量高分子杂质有关。
我国科研人员经过深入研究，已从头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松、头孢他啶等四种第三代头孢菌素中分离收集到了能引发动物过敏反应的基本无抗菌活性的高聚物，利用动物口服主动过敏反应模型，确证了引发青霉素V钾、阿莫西林等口服青霉素过敏反应的主要过敏原是它们的高分子聚合物，胃肠道吸收并不改变其过敏性，而头孢菌素和青霉素本身并不引发过敏反应。
由此证实，β—内酰胺类抗生素过敏反应与产品质量有关。
(一)高分子杂质的特性高分子杂质是药品中分子量大于药物本身的杂质的总称，其分子量一般在1000～5000道尔顿，个别可至约10000道尔顿。
引起过敏反应的高分子杂质有外源性和内源性两种，外源性过敏原主要来自β-内酰胺类抗生素在生物合成中引入的蛋白多肽类和青霉噻唑蛋白。
内源性过敏原为β-内酰胺环开环自身聚合，生成具有致敏性的高分子聚合物，聚合物既可来自生产过程，又可在贮存过程中形成，甚至在用药时由于使用不当而产生，如阿莫西林干糖浆，当用开水冲服时，高分子杂质可增加100倍。
随着现代生产工艺的不断改进和提高，目前产品中的外源性杂质日趋减少，因此对内源性杂质聚合物的控制是当前抗生素类药物高分子杂质的重点。
抗菌水凝胶敷料的研究进展
抗菌水凝胶敷料的研究进展一、本文概述抗菌水凝胶敷料作为一种新型的生物医用材料，近年来在医疗领域的应用日益广泛。
其独特的抗菌性能以及良好的生物相容性使得其在伤口愈合、感染控制等方面展现出巨大的潜力。
本文旨在全面综述抗菌水凝胶敷料的研究进展，从抗菌水凝胶敷料的定义、分类、抗菌机制、制备方法以及临床应用等方面进行详细阐述。
本文还将对目前抗菌水凝胶敷料研究中存在的问题和挑战进行探讨，并展望其未来的发展趋势和应用前景。
通过本文的综述，旨在为相关领域的研究人员提供全面的参考和借鉴，推动抗菌水凝胶敷料的研究和发展。
二、抗菌水凝胶敷料的基础理论抗菌水凝胶敷料的研究与应用，根植于材料科学、生物医学、微生物学等多个学科交叉的理论基础。
其核心在于将水凝胶的高吸水、保水性能与抗菌剂的抗菌效果相结合，创造出一种既能提供湿润环境促进伤口愈合，又能有效抑制细菌感染的新型敷料。
水凝胶是一种由亲水性高分子通过化学或物理交联形成的三维网络结构，能够在水中迅速吸收并保留大量水分而不溶解。
这种特性使其成为理想的伤口敷料材料，因为它能够在伤口表面形成一个湿润的环境，有利于上皮细胞的迁移和增殖，促进伤口愈合。
抗菌水凝胶敷料的关键在于其抗菌性能的实现。
这通常通过在水凝胶中添加抗菌剂来实现，抗菌剂可以是无机抗菌剂（如银离子、锌离子等）、有机抗菌剂（如季铵盐、抗生素等）或天然抗菌剂（如壳聚糖、蜂胶等）。
这些抗菌剂通过破坏细菌的细胞壁、抑制细菌的代谢或干扰细菌的DNA复制等方式，达到杀灭或抑制细菌生长的目的。
抗菌水凝胶敷料还需要具备良好的生物相容性和生物降解性。
生物相容性是指材料在与生物体接触时，不会引起生物体的排异反应或毒性反应。
生物降解性则是指材料能够在生物体内或体外环境中逐渐分解，避免对生物体造成长期负担。
抗菌水凝胶敷料的研究进展不仅取决于水凝胶和抗菌剂的性能优化，还需要关注敷料的生物相容性和生物降解性。
未来，随着材料科学和生物医学的不断发展，抗菌水凝胶敷料有望在伤口愈合领域发挥更大的作用。
抗菌药物的作用机制及细菌耐药性机制的研究进展
抗菌药物的作用机制及细菌耐药性机制的研究进展（一）自1940年青霉素问世以来，抗生素的开发与研究取得了迅速的发展。
最初在土壤样品中寻找新品种，从微生物培养液中提取抗生素，继而开创了用化学方法全合成或半合成抗生素。
β-内酰胺类抗生素品种经历了青霉素、半合成青霉素及头孢菌素等的飞跃发展；20世纪70年代末喹诺酮抗菌药物的问世及其新的衍生物的不断研究与开发，使该类药物的抗菌谱扩大和抗菌作用的增强；其他如氨基糖甙类及大环内酯类经过结构改造，各自均有新品种问世。
随着抗生素研究的进展其作用原理及细菌的耐药机制的研究业已深入到分子生物学水平。
1 β-内酰胺类抗生素β-内酰胺类抗生素的作用机制β-内酰胺类抗生素为高效杀菌剂，对人的毒性极小，（过敏除外）。
β-内酰胺类抗生素按其结构分为青霉烷、青霉烯、氧青霉烷、氧青霉烯、碳青霉烷、碳青霉烯、头孢烯、碳头孢烯、单环β-内酰胺（氮杂丁烷酮）等十类。
其作用机制主要是阻碍细菌细胞壁的合成，导致胞壁缺损、水分内渗、肿胀、溶菌。
而哺乳动物真核细胞无细胞壁，故不受影响。
细菌具有特定的细胞壁合成需要的合成酶，即青霉素结合蛋白（Penicillin binding proteins,PBP）当β-内酰胺类抗菌药物与PBP结合后，PBP便失去酶的活性，是细胞壁的合成受到阻碍，最终造成细胞溶解、细菌死亡。
PBP按分子量的不同可分为五种：每种又有若干亚型，这些PBP存在于细菌细胞的质膜中，对细菌细胞壁的合成起不同的作用。
β-内酰胺类抗生素的抗菌活力，一是根据与PBP亲和性的强弱，二是根据其对PBP 及其亚型的选择即对细菌的作用特点而决定的。
同是β-内酰胺类抗生素的青霉素、头孢菌素和碳青霉烯类，对PBP的亲和性是不同的。
β-内酰胺类抗生素通过与这些PBP的结合阻碍其活性而显示抗菌活性。
MIC90的值可间接反映抗生素与PBP的亲和性。
细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制随着β-内酰胺类抗生素的广泛大量使用，对β-内酰胺类抗生素耐药的细菌越来越多，其耐药机制涉及以下四个途径：细菌产生β-内酰胺酶产生β-内酰胺酶使β-内酰胺类抗生素开环失活，这是细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药的主要原因。
6-无氟喹诺酮类抗菌药物药理学及临床研究进展
DOI: 10.3969/j.issn.1673-713X.2021.01.007·综述·6-无氟喹诺酮类抗菌药物药理学及临床研究进展陈虹彤，卢芸，李国庆，游雪甫，杨信怡早期喹诺酮品种如萘啶酸、吡哌酸化学结构中均不含氟，但自1984 年日本杏林制药株式会社开发的首个具有6-氟-7-哌嗪基结构的喹诺酮药物——诺氟沙星（norfloxacin，氟哌酸）成功上市以来，以4-喹酮为母核（结构见图1），6 位碳（C-6）有氟原子（F）取代为特征的6-氟喹诺酮类抗菌药因抗菌谱广、疗效可靠、使用方便等优点，一直是新药开发的主流[1-2]。
以我国为例，截至2017 年，上市的17 个全身用喹诺酮药物品种均为6-氟喹诺酮[3]；而近30 年来，美国FDA 批准的喹诺酮新药品种中6-氟喹诺酮药物亦占绝对多数[4]。
然而，随着氟喹诺酮药物在临床领域的广泛使用，除因选择压力导致细菌耐药性问题日益严重，不断报道的用药安全问题也逐渐凸显。
少数患者接受某些氟喹诺酮品种治疗后，会出现罕见而严重的不良反应，如肌腱炎/肌腱断裂、中枢/周围神经病变、QT 间期延长、光毒性、血糖异常、肝炎、溶血性贫血等。
由于这些不良反应对人体具有致残或不可逆性风险，氟喹诺酮的用药安全性问题多次在公众中引起广泛关注和讨论，并导致部分品种终止上市或退市[5]。
例如，1999 年，曲伐沙星（trovafloxacin）上市仅一年即因严重肝毒性被美国限制使用，随后被欧盟终止上市；2000 年前后，图 1喹诺酮母核4-喹酮结构图司帕沙星（sparfloxacin）由于光毒性问题，在欧美的使用严格受限；2007 年，上市多年的加替沙星（gatifloxacin）因诱发严重糖代谢紊乱而从美国退市，如此等等[6-7]。
2016 年7 月，美国FDA 建议对静脉和口服氟喹诺酮类药物的说明书进行修改，警示这类药物全身性应用可能引发致残和永久性损害的潜在风险，并限制其在非严重感染患者中的使用[4]。
环丙沙星制剂研制进展及临床疗效.
环丙沙星制剂研制进展及临床疗效摘要报道环丙沙星制剂的研究概况，如微囊、膜剂、软膏剂、脂质体、凝胶剂、植入制剂等的研究和临床应用评价。
环丙沙星(环丙氟哌酸，ciprofloxacin CPFX)，为第三代氟喹诺酮类药物中作用最强者。
近几年来，开发了许多新剂型，本文拟就其制剂研究进展及临床评价作一简述，供临床用药时参考。
1 片剂、胶囊剂CPFX口服后吸收迅速、完全，用药1h～2h可达血药高峰浓度，在人体内的分布极其广泛，各种组织如肝、肾、心、肺、脾、肌肉、脑等均可达到较高的药物浓度，口服后生物利用度为69%～85%，血浆半衰期3h～4h。
许多研究表明〔1，2〕，国产CPFX片剂已完全达到进口同类产品的水平。
临床主要用于治疗呼吸道感染、沁尿系统感染、肠道感染、皮肤软组织感染、创伤感染和其它细菌感染，均可获得较好的疗效。
2 微囊以聚乳酸(分子量为10万)为微型胶囊辅料制得的CPFX微囊，包囊率高，与等剂量粉剂相比，控制释药达7h以上，药物释放按一级反应动力学方式进行。
通过控制微囊粒子大小及改变聚乳酸分子量和药物载体，可控制CPFX的释放，以达到延长药物作用的目的。
3 注射剂CPFX静注剂型有乳酸盐和盐酸盐，国内多家研究单位〔3，4〕研制成功，与进口CPFX作人体药物动力学性质比较，两者主要药动学参数无显著性差异〔5〕。
静注CPFX的血清半衰期为5h，若肾功能正常，每12h给药一次不会引起蓄积。
与同等剂量口服比较，CPFX静注的Cmax值比口服高，尿中回收率也比口服为高，AUC也相对较高。
因此，注射剂是治疗严重感染或替代第三代头孢菌素类、新的氨基糖甙类和其 [ 本文环丙沙星制剂研制进展及临床疗效- }他类抗菌药物的良药。
4 滴眼剂0.3%的CPFX滴眼剂适用于治疗角膜溃疡和细菌性结膜炎。
近年来，国内的研究报告较多，罗明生〔6〕以CPFX乳酸盐5.1g，EDTA-2Na 0.1g，硼砂0.5g，PVP-K30 2.0g，对羟基苯甲酸甲酯0.2g，对羟基苯甲酸丙酯0.15g，蒸馏水加至1000ml制备滴眼剂。
新型噁唑烷酮类抗菌药物的研究进展
新型噁唑烷酮类抗菌药物的研究进展
翟鑫;汪玉梅;宫平
【期刊名称】《沈阳药科大学学报》
【年(卷),期】2006(23)11
【摘要】目的阐述唑烷酮类抗菌药物的最新研究进展。
方法根据近期关于新的唑烷酮类抗菌药物研究开发现状的29篇相关文献,对唑烷酮的3位芳基和5位侧链的结构改造特点进行整理和归纳。
结果与结论大多数化合物具有提高的抗G+菌活性,部分化合物显示出抗G-菌的活性。
另外,还介绍了一类具有扩大的抗菌谱的唑烷酮与其他类型抗菌药物形成的拼合化合物。
【总页数】6页(P739-744)
【关键词】噁唑烷酮类化合物;抗菌药物;构效关系
【作者】翟鑫;汪玉梅;宫平
【作者单位】沈阳药科大学制药工程学院;石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司【正文语种】中文
【中图分类】R914.5
【相关文献】
1.新型(噁)唑烷酮类抗菌药的研究进展 [J], 邹翠;周鲁
2.(噁)唑烷酮类抗菌药物研究进展 [J], 王吕鸣;刘敏;沈思思;沙宇
3.新型噁唑烷酮类抗菌药--利奈唑烷 [J], 马培奇
4.新型噁唑烷酮类抗菌药——利奈唑烷 [J], 马培奇
5.新型化学抗菌药物——噁唑烷酮类 [J], 段睿;梁德荣
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