高同型半胱氨酸血症的研究进展

高同型半胱氨酸血症的研究进展 同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是含硫氨基酸，在体内经蛋氨酸脱甲基化生成，作为一种血管损伤性氨基酸，是多种疾病的危险因子[1]。近年来对高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteine，Hhcy)的研究增多，现就近年研究进展总结如下。

1 Hhcy参考值 Kuo等[1]报道，正常人Hcy参考值男性为5.3～16.9 μmol/L(8.5 μmol/L)，女性为4.5～13.9 μmol/L(7.2 μmol/L)。我国正常人血浆Hcy水平<14 μmol/L[2]。Hhcy参考以下标准[3]：轻度高同型半胱氨酸血症16～30 μmol/L;中度高同型半胱氨酸血症31～100 μmol/L;重度高同型半胱氨酸血症>100 μmol/L。 2 高同型半胱氨酸血症的发生

2.1 同型半胱氨酸的代谢 同型半胱氨酸是含硫氨基酸，在体内经蛋氨酸脱甲基化生成，同型半胱氨酸主要通过以下两条途径进行代谢：(1)再甲基化途径：约有50%同型半胱氨酸在蛋氨酸合成酶的作用下，以维生素B12为辅因子，以N5-甲基四氢叶酸为甲基供体，发生再甲基化，重新合成蛋氨酸。这一反应中的甲基供体(N-甲基四氢叶酸)是由N-5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)作用于N-5，10-亚甲基四氢叶酸形成的。在这一过程中，叶酸和维生素B12起着重要作用，如果叶酸和维生素B12缺乏，同型半胱氨酸再合成蛋氨酸障碍，会导致高同型半胱氨酸血症。马雪兴等[4]以叶酸缺乏饲料喂养实验大鼠3个月亦成功制备了Hhcy大鼠模型。(2)转硫途径：另外约50%的同型半胱氨酸经转硫途径不可逆生成半胱氨酸和α-酮丁酸，此过程需维生素B6依赖的胱硫醚β合成酶参与。如果维生素B6缺乏影响同型半胱氨酸经转硫途径的代谢，也会造成高同型半胱氨酸血症。

2.2 影响同型半胱氨酸水平的因素 血浆总同型半胱氨酸的水平受很多因素的影响[5]，如参与同型半胱氨酸代谢的酶的基因遗传变异，肾功能损害，B族维生素或叶酸缺乏，服用抗叶酸或B族维生素药物，器官移植，雌激素缺乏，缺乏运动、肥胖症、吸烟、酒精和咖啡及年龄、性别等。人MTTIFR基因定位于1p36.3，人胱硫醚β合成酶基因定位于21q22.3，两者突变活力降低可导致Hhcy。Hcy有随年龄增加递增的趋势，男性高于女性，雌激素可以降低Hcy浓度，可能与甜菜碱Hcy转换酶、Hcy甲基转移酶的活性不同有关。Vit B6、Vit B12和叶酸是Hcy代谢必需的辅助因子，由于饮食、环境、生活习惯甚至药物等原因造成它们的相对或绝对不足，是Hhcy的重要原因。许多研究表明了它们的相关性。并且增加VitB6、VitB12和叶酸摄入，可以减低Hcy水平[6～9]。

3 高同型半胱氨酸血症与多种疾病相关 近年来多个研究发现高同型半胱氨酸血症是多种疾病的危险因子，特别是冠状动脉粥样硬化、老年性痴呆、中风、静脉栓塞等心脑血管疾病。此外，血浆中同型半胱氨酸升高还可导致新生儿缺陷和习惯性流产。

3.1 同型半胱氨酸水平升高与心血管疾病的关系 3.1.1 增加冠状动脉疾病死亡率 Nygard等[10]对587例冠状动脉粥样硬化患者(其中64例在随后的5年内死亡)的统计资料表明：冠状动脉疾病病死率与患者血浆总同型半胱氨酸水平呈正相关。当血浆总同型半胱氨酸水平在15～20 μmol/L或以上，患者5年期存活率不到75%;总同型半胱氨酸水平介于9～15 μmol/L，患者5年期存活率在90%左右;而低于9 μmol/L，则5年期存活率高于95%。

3.1.2 增加冠状动脉疾病危险度 Boushey[11]在对4000例血管疾病临床患者的分析中发现：血浆总同型半胱氨酸水平每升高5 μmol/L，冠状动脉疾病危险度增加1.6倍，脑血管疾病危险度增加1.8倍,外周血管疾病危险度增加6.8倍，其对心脑血管疾病危险性和胆固醇升高0.5 mmol/L对心脑血管疾病的危险度相当。Graham等[12]统计表明：同型半胱氨酸水平升高与其他因子协同作用促进心血管疾病的发生。其升高显著促进吸烟、胆固醇及高血压等危险因素对身体的危害，如同型半胱氨酸水平升高使高血压患者心血管疾病的危险性提高2倍。Boushey等[11]指出普通人群中同型半胱氨酸浓度每增加5 μmol/L，冠状动脉性心脏病(CHD)的危险性相应增加，相当于血胆固醇浓度增加200 mg/L。

3.1.3 影响疾病的严重程度 Mayer等[13]通过血管内超声观察主动脉狭窄(AS)斑块情况，观察到血浆Hcy浓度<8 μmol/L时，斑块较小(0.17～0.76 mm),8 μmol/L时,斑块明显增大(0.27～1.04 mm，P<0.01)，研究结果表明：血浆Hcy浓度与冠状动脉病变程度呈正相关。刘海波[14]研究发现冠状动脉性心脏病(CHD)患者病变冠状动脉支数与Hcy水平呈正相关。

3.2 同型半胱氨酸水平升高与脑血管疾病的关系 3.2.1 中风的危险因素 流行病学调查资料显示，如果同型半胱氨酸水平含量过高，中风的危险性增大，血浆同型半胱氨酸水平升高是中风的一个独立危险因素，Rotterdam等[15]对1077例60～90岁的中风患者进行研究(其中20%患者有一种或多种静止性脑梗死，80%患者有脑白质损伤，92%患者有脑皮质损伤)，而不管静止性脑梗死还是严重的脑白质损伤，患者血清中同型半胱氨酸水平都有明显的升高;同时同型半胱氨酸的含量超过13.8 μg/ml的患者，患静止性脑梗死的比率是同型半胱氨酸的含量低于8.5 μg/ml的2.5倍;同型半胱氨酸每增加一个标准差，患静止性脑梗死几率就增加24%。Malonow等[16]报道40%的中风患者有Hhcy，脑梗死及蛛网膜下腔出血者也有Hhcy。高血压患者Hcy含量升高也能增加脑梗死的危险性，非高血压患者血浆Hcy升高仍然是中风的危险因素。

3.2.2 老年性痴呆的危险因素 大量研究资料表明，同型半胱氨酸含量升高，或者叶酸、维生素B12的缺乏，都会增大患痴呆症的危险性。弗明汉医学研究中心对1092例平均年龄为76岁的老年人调查结果表明：同型半胱氨酸水平超出14 μmol/L，患老年性痴呆的危险性加倍，其结果发表在新英格兰医学杂志上;英国OPTIMA项目研究发现：同型半胱氨酸水平>11.2μmol/L的患者，3年后随访，发现他们大脑颞叶(包括海马)快速萎缩。

3.3 同型半胱氨酸水平升高与糖尿病的关系 3.3.1 Hhcy与糖尿病 1型和2型糖尿病患者的血浆Hcy均明显高于一般人群，Hofman等[17]证实糖尿病患者有35%发生Hhcy，而健康人群的发生率仅为8%。糖尿病患者由于胰岛素缺乏影响糖、脂肪代谢，同时也可能影响Hcy的分解代谢，故推测胰岛素缺乏可能是糖尿病患者Hcy代谢障碍的原因之一[18]。还有研究表明，血浆Hcy在肾衰早期阶段就可能升高，并随病情加重而明显，可达25～50 μmol/L，提示糖尿病患者肾功能受损，排泄同型半胱氨酸功能障碍，导致血中总同型半胱氨酸增加，也是形成Hhcy的原因之一[19]。

3.3.2 Hhcy与糖尿病并发症 (1)糖尿病大血管并发症:张新洁等[20]发现糖尿病合并冠心病并发脑血管病者血清中Hcy水平明显高于正常组。海静如等[21]研究发现糖尿病合并高血压与无合并高血压者血浆Hcy水平有显著差异,提示Hhcy可能是2型糖尿病合并高血压的原因。李兴等[22]认为Hhcy也是胰岛素缺乏和抵抗的结果，是动脉粥样硬化疾病的独立危险因素。血浆总同型半胱氨酸水平每升高5 μmol/L，未来5年内病死率增加3倍，可能与糖尿病肾功能损害引起Hhcy，造成动脉粥样硬化，心血管疾病病死率增加有关。(2)糖尿病肾病：Hofman等[17]研究发现1型糖尿病患者合并Hhcy者糖尿病肾病的发病率明显升高，当尿白蛋白排泄率<300 mg/24 h时，部分糖尿病患者的Hcy已有升高，只是严重糖尿病肾病患者的Hcy升高更明显。智喜梅[23]研究发现Hhcy的糖尿病患者合并早期糖尿病肾病的发生率是正常Hcy糖尿病患者的2倍。而Chico[24]进一步研究发现Hcy升高的程度与糖尿病肾病的严重程度相关。(3)糖尿病视网膜病变:Hofman[23]在研究中还发现Hhcy糖尿病患者视网膜病变发生率也有升高，李兴等[25]对糖尿病视网膜病变者研究证实,糖尿病视网膜病变者血中Hcy浓度升高,提示Hhcy在视网膜病变发生和发展中有重要意义。Hhcy是糖尿病视网膜病变的危险因素[26]。

3.4 其他 朱立华等[27]对74例老人颈动脉粥样硬化狭窄患者与血浆Hcy关系比较发现，Hcy与颈动脉狭窄程度呈正相关，随着颈动脉狭窄程度加重，Hcy水平升高。Hcy升高常常引起妊娠并发症，如流产、先兆子痫、早产、新生儿体重偏低及某些新生儿缺陷，其机制为Hcy对血管及凝血机制的损害。实体瘤患者血浆Hcy中等程度升高，Hcy浓度与肿瘤标志物呈正相关，还可能与不能利用内源性Hcy的肿瘤细胞数量有关[28]。甲状腺功能减低的患者Hcy水平升高是其血管性疾病高发的原因之一[29]。

4 高同型半胱氨酸血症致病机制 4.1 对血管内皮细胞的毒性作用 血中Hcy水平的提高可直接或间接导致血管内皮损伤。Hhcy可削弱血管内皮细胞一氧化氮(NO)的合成与释放，导致内皮损害[30]。当内皮损伤，NO总量减少时，Hhcy的毒性进一步加强。同时Hcy氧化产生的大量自由基和过氧化氢损害内皮。而自由基清除剂过氧化物酶有保护内皮细胞的作用[31]。此外，Hcy还有基因毒性，Hhcy产生大量的S腺苷Hcy，竞争抑制体内的所有甲基化反应，干扰DNA和蛋白质的甲基化，导致基因突变或蛋白质合成错误，引起内皮细胞结构与功能改变[32]。

4.2 促进血管平滑肌细胞增生 Hcy抑制内皮细胞增生，对血管平滑肌细胞却有促进增殖作用。这可能与Hhcy产生的大量自由基加速低密度脂蛋白(LDL)、胆固醇氧化，诱导血管平滑肌增生有关。此外Hcy硫