PLA微球的研究进展

O
C
CH3
ll C
HO[OCCH（CH3）]nOH
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聚乳酸微球的进展
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PLA微球的特点
微球：是指药物被溶解、分散或被吸附在药物载 体材料如高分子聚合物中而形成的骨架型球形微 粒 PLA微球的特点： （1）性质稳定； （2）有适宜的释放速率； （3）无毒、无刺激性； （4）能与主药配伍，不影响药物的含量测定； （5）有一定的强度及可塑性； （6）具有符合要求的黏度、渗透性、溶解性等。
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聚乳酸的合成方法

聚乳酸基本结构是乳酸,其两种制备方法：
(1)直接法：由乳酸通过缩合直接制备聚乳酸 优点:成本低。 缺点：产生高分子量PLA非常困难。
(2)间接法：乳酸首先经过脱水 、缩聚和热降解得 到丙交醋 ,高纯丙交醋在一定催化体系下开环聚 合成聚乳酸（主要）

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聚乳酸的应用



用可降解的生物高分子作药物载体长期植入体内 后，可以控制药物的释放速度，并可实现药物的 靶向释放，提高药效。 目前，PLA微球作为多肽、蛋白类药物的载体己 广泛应用于免疫学、基因治疗、肿瘤治疗、骨缺 损修复、眼科等众多领域中。 L-PLA is used as sutures and dental, orthopedic, and drug delivery devices. D,L-PLA is used mainly for drug delivery. Both are of interest in the area of tissue engineering.
PLA微球的研究进展
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聚乳酸简介
聚乳酸(Polylactic acid，PLA)是20世纪90年代迅速发展 起来的新型的可降解高分子材料。 单个的乳酸分子中有一个羟基和一个羧基,多个乳酸分 子在一起,-OH与别的分子的-COOH脱水缩合,-COOH与 别的分子的-OH脱水缩合,就这样,它们手拉手形成了 聚合物,叫做聚乳酸. 聚乳酸也称为聚丙交酯，属于聚 酯家族 H O
微球的表征
1．形态、结构与粒径

理想的微囊应为大小均匀的球形，囊与囊之间不粘连，分散性好， 便于制成制剂。 微囊本身应具有一定的可塑性、弹性，通常加入丙二醇、甘油等 增塑剂改善可塑性。 囊心物大小：通常要求微囊的粒径小于10 µm，囊心物粒径应为 1-2 µm，要求微囊粒径小于50 µm ，则囊心物的粒径应为6 µm以 下。 囊材的用量:一般药物粒子越小，表面积越大，所需囊材越多。 制备方法：不同的制备方法影响微囊的粒径。

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今后的研究重点
今后聚乳酸类生物材料研究的重点是： 1)对聚乳酸类材料进行本体结构改性，接枝生物活性因子； 2)多途径的研究聚乳酸的直接合成，降低其生产成本； 3)继续改进聚乳酸的合成工艺条件，生产相对分子质量高的聚 乳酸，简化工艺流程，降低生产成本； 4）据实际需要调节聚乳酸的吸水性及降解速率，通过分子设计 合成具有不同组成和特定结构的聚乳酸及其共聚物，开发各 种新用途的聚乳酸材料： 5)研制无毒、高活性、反应条件温和、可控聚合物分子量及分 布的催化剂
由于聚合物的分子量与结晶度的不同，可使材料特性的变化空间很大，所以因不同 应用的产品，将PLA做不同的修饰。
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聚乳酸载药微球制备演示（W/O/W法）
PLA溶液制备 •称取一定量的P L A臵于小烧杯中， 量取适量二氯甲烷溶解P L A。
明胶固定
•取1 0 0 ml 一定浓度的明胶水溶 液注入5 0 0 ml 加有一定量吐温8 0 的三颈瓶中混匀
加入主药
•待 P L A溶解，准确量取一定量硫酸庆大霉素液加入P L A 的二氯 甲烷液中，搅拌并超声乳化1 0 min迅速将乳 液逐滴加入到高速搅拌着的明胶水溶液中，继续搅 拌并超声1 0 mi n 。后降至低速 继续室温搅拌3 h ，挥发 二氯 甲烷。
•3 0 0 0 r ／ mi n 离心、过滤 、蒸馏水洗2 ～ 3 次， 真空干燥、过筛、称重、收集微球。

2．影响微球／囊粒径的因素



制备温度与搅拌速度：不同制备方法，温度要求各异，速度越高， 14 粒径越小；无限制的提高速度，又可能使微囊合并，转而使粒径
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微球与微囊的表征
3．微球中药物的释放机制


扩散
囊壁的溶解

囊壁的消化与降解 粒径：粒径越小，表面剂越大，释放越快。
成形
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成功范例
（1）丹皮酚聚乳酸
平均D =23.35um,体外释药在PBS缓冲液24h 快速释放 44.64%，达到最低有效治疗浓度，以后每天释药量 2%左右，4d累计51.3%。
（2）尼莫地平聚乳酸
平均D=61.7um，载药量为53.2%，包封率为86.2%， 20d累计78.2%。
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常用的囊材
可分为三类：
（1）天然高分子囊材
天然高分子是最常用的囊材，因其无毒、稳定、成膜性好。 明胶、阿拉伯胶、壳多糖 海藻酸盐Alginate 系多糖类化合物，常用稀碱从褐藻中提取而得。海藻酸钠可溶于不同温度 的水中，不溶于乙醇、乙醚及其它有机溶剂，不同产品的粘度有差异。 因海藻酸钙不溶于水，故可用海藻酸钠。加CaCl2可使之固化成球/囊, 常 用量10g/L。 不宜热压灭菌，低温加热80℃、30分钟可促使海藻酸盐断键；膜过滤除菌 其粘度和分子量都不变。 白蛋白Albumin 系从人或动物血液中分离提取而得。变性后无抗原性，是一种较理想的微 囊化载体材料。
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（2）半合成高分子囊材
其特点是毒性少、黏度大、成盐后溶解度增大。 羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素 、 甲基纤维素、羟丙甲纤维素
（3）合成高分子囊材
其特点是无毒、成膜及成球性好、化学稳定性高，可 用于注射。 如聚碳酯、聚氨基酸、PLA。
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补充 ：药物微球的几个阶段

20世纪70年代是粒径为5µm—2mm的微囊 20世纪80年代发展了1—10µm的微粒。能显著 延长药效、降低毒性、提高活性和生物利用度

第三代产品将微粒导入到体内特定靶部位而发 挥药效。
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（3）辛伐他汀聚乳酸 （4）美司钠聚乳酸 （5）布比卡因聚乳酸
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突释问题
制剂在进入体内的第一天前后会迅速大量地释 放药物，这种现象被称为“突释” 突释现象是由于早期微球表面聚集一定量药物 和内外浓度差引起 突释会迅速达到最低血药浓度，但是突释过大 会引起局部不良反应。
囊壁的厚度：囊壁越厚，释放越慢。
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4．影响微球药物释放速度的因素


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研究进展
目前已有 35种重要治疗药物上市。 重点是应用DNA重组技术开发可应用于临床的多 肽、蛋白、酶、激素、疫苗、细胞生长因子及单 克隆抗体等。 目前已有几十种生物技术药物正在接受FDA审评 (包括I—III期临床及FDA评估 ), 700种药物处于早 期研究阶段 (研究与临床前 ) 还有 200种以上药物 已进入最后批准阶段 (Ⅲ期临床与FDA评估) 。生 物技术药物的基本剂型是冻干粉针剂。 长效、缓释微球注射剂很有应用前景的新剂型, 如缓释 1至 3个月的黄体生成素释放激素(LHRH) 类似物微球注射剂已经上市。
优点：可顺利产生10万以上分子量的。 缺点：成本高。
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聚乳酸的制备流程
我们主要说说较常用的开环聚合方法，它的制程大致是这样的：
1)取材
将玉米等壳类作物碾碎后，从中提取淀粉，然后将淀粉制成未精化的葡萄糖。现在 很多高技术已克服减去了碾碎的过程，直接从大量的农作物中提取原料。
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展望
聚乳酸是绿色环保材料是在二十一世纪具有重要发 展前景 但是也存在一些不足： （1）缺乏生物活性，进行仿生设计，制备具有模仿细 胞微环境的聚乳酸生物活性材料或是制备具有特异 性生物功能的聚乳酸生物活性医用材料，是今后一 个重要的研究内容。 （2）聚乳酸过高的价格阻碍了它的应用。目前，聚乳 酸主要用于高附加值的医用材料，还未能广泛应用 于其他行业。

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聚乳酸的性能
聚乳酸(PLA)是一种典型的合成类可完全生物解材 料 （1）以水解为主要形式，通常不需要特殊水解酶， 降解产物可参加体内循环，最终以二氧化碳和水 的形式排出体外，对环境不产生污染。 (2)聚乳酸的力学性能主要受其结晶度的影响。聚乳 酸的结晶度和其分子量有直接的关系。需要根据 医学上不同的要求制备不同分子量的聚乳酸. (3)聚乳酸作为医用生物材料应用重点是其无毒性而 且具有防粘连、诱导骨生长及逐步降解、吸收等 特性。 (4) 经美国食品和药品管理局(FDA)批准医用高分子材 料。
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载药量=微囊中的药量/微囊的总重量 包封率=微囊中的药量/添加的总药量

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2)发酵
以类似生产啤酒或酒精的方式来发酵葡萄糖，而葡萄糖发酵后变成类似于食物添加用于人体 肌肉组织内中的乳酸。
3)中间型产物
将乳酸单体以特殊的浓缩制程，转变成中间型产物——减水乳酸，即丙交酯。 4)聚合 丙交酯单体经过真空净化后，再以一种不使用溶剂的溶解制程来完成开环的动作, 使单体聚合。