蛋白质、多肽类药物缓释制剂研究进展

万方数据
二氯甲烷溶液，将此混悬液通过一适当的喷头以雾状形 式喷至冰冻的乙醇中，乙酵的界面上封有液氮。在低温 （一７０℃）下，乙醇将二氯甲烷不断抽提出来，最后过滤 去除乙醇，洗涤干燥即得。此方法对设备的要求较高， 目前国外已有中试设备。 由于微球的注射剂量有限，在制备多肽、蛋白质药 物缓释微球时，应选择日剂量小的药物；微球的释药模 式与药物的临床需求应基本吻合；微球中药物的包封率 要高，释药时突释作用应较小，释药模式要恒定，释药 时间要达到要求。影响释药的因素非常多，包括骨架材 料的种类和比例、制备工艺、微球的形态、结构、粒径 及粒径分布、微球中多肽、蛋白质药物的包封率和载药 量、微球中药物的状态与载体之间的相互作用等等。由 于要求释药的时间比较长，故建立一个加速释放的评价 体系是非常必要的，但最终应以体内释药为准。另外要 考虑到骨架材料降解为乳酸和羟乙酸后，注射部位微环 境酸度的改变以及对多肽、蛋白质药物稳定性的影响。 另外还有注射剂的刺激性及与处方组成的关系，注射部 位是否产生硬结等。
表２正在开发中的一些缓释型注射剂
疫苗微球注射剂是蛋白质药物微球制剂的一个特例。 传统的疫苗接种一般需要多次才能完成，而且相隔时间 很长，因此辍种率极高。科学家们希望研究出含疫苗的 缓释微球注射剂，一次注射后可在体内长时间连续释放 （最长可达数月），以便在体内长时间地维持较高的抗体 水平；或者一次注射不同微球的混合物，使其在不同时 间分别以脉冲模式释放，产生类似传统接种的效果。 ＷＨ０领导的研究小组已经提交了破伤风类毒素微球注 射剂的配方和动物实验结果。该长效疫苗制剂由二种微 球组成，一种粒径小（１～１５肛ｍ），含量高，ＰＬＧＡ中两
量３．６ ｍｇ，灭菌后直接密封于一次性注射器内待用。该
埋植剂
１．１细棒型埋植剂 埋植剂外形为一空心微型细棒，一头封闭，另一头 开口，棒材为聚四氟乙烯等非生物降解聚合物，腔内灌 人药物与硅胶混合物。埋植剂埋人人体皮下，药物通过 硅胶基质开口处缓慢释放，美国《内科医生手册》上收 载了一种用于计划生育的埋植剂，该制剂每根直径
表１
法国ＩＰＳＥＮ公司开发。亮丙瑞林（Ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ）ＰＬ— ＧＡ缓释微球，也可释药１个月，由Ａｂｏｔｔ公司和日 本武田化学制药公司联合开发。以后又有多种ＬＨＲＨ 类似物的缓释微球注射剂先后上市（表１）。还有不 少的多肽、蛋白质药物的缓释微球注射剂正在研究和 开发中（表２）。
已开发的部分缓释型注射剂
万方数据
Ｖ０１．３，Ｎｏ．３
２００６
Ｈｅａｌｔｈ
Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｉｎ Ｈｉｇｈｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎｓ
４３
制剂可直接注射于皮下或肌内，基质在体内可以逐渐降 解，彻底改变了以往埋植剂必须经过手术途径植入或取 出的局面。但可降解埋植剂也有自身缺陷：酸性降解产 物（乳酸、羟乙酸）在埋植剂内部逐渐蓄积，多肽蛋白质 的稳定性可能会受影响，故近来研究重点转向注射微球。
４２
高校保健医学研究与实践
第３卷第３期
２００６年
・药物进展与管理・
蛋白质、多肽类药物缓释制剂研究进展＋
秦淑惠
（西南大学医院，重庆４００７１５）
关键词：缓释制荆；蛋白质；多肽；进展 中图分类号：Ｒ９７ 文献标识码：Ａ
随着生物技术的高速发展以及多肽、蛋白质类药物 的不断涌现，生物技术与生物制药企业的发展也日趋全 球化。生物技术药物研究的重点是应用ＤＮＡ重组技术 开发出可供临床应用的多肽、蛋白质、酶、激素、疫 苗、细胞生长因子及单克隆抗体等。然而，生物技术药 物的基本剂型只是冻干剂。为此，药学研究人员现已从 以下两个方面着手研究开发更加方便合理的给药途径和 新制剂：①埋植剂和缓释注射剂。②非注射剂，如呼吸 道吸入、直肠给药、鼻腔给药、口服和透皮给药剂型 等。其中，缓释生物技术药物的注射制剂，是很有应用 前景的新剂型。目前除已上市的能缓释１～３个月的黄 体生成素释放激素（ＬＨＲＨ）类似物微球注射剂外，其 他几百种正在接受ＦＤＡ审评。本文主要介绍有关缓释 制剂方面的研究进展。多肽、蛋白质药物缓释制剂的研 究与开发，从发展过程及剂型看，主要分为埋植剂和微 球注射剂两类。
１
植剂。该制剂埋植于皮下或其他部位，体液可渗透过外 壳，溶解夹层电解层，使体积膨胀的夹层压向塑性内 腔，促使药物溶液从开口处定速释放。目前，有不少生 物大分子药物，如胰岛素、肝素、神经生长因子等作为 模型药物的动物体内外研究的报道。埋植剂虽然对需要 长期用药的慢性患者的治疗具有积极的意义，但也存在 以下缺陷：①必须经手术途径植入。②制剂骨架材料为 非生物降解聚合物，释药结束后还需手术取出。③制剂 对局部组织有刺激造成不适感。 １．３可注射的埋植剂 可生物降解聚合物作为埋植剂或注射型缓释制剂骨 架是近２０年来国内外学者大力研究的方向，这类聚合 物包括两大类：①天然聚合物，如明胶、葡聚糖、白蛋 白、甲壳素等；②合成聚合物，如聚乳酸、聚丙交酯、 聚乳酸一羟乙酸（ＰＬＧＡ）、聚丙交酯乙交酯（ＰＬＣＧ）、 聚己内酯、聚羟丁酸等。ＰＬＧＡ于２０世纪７０年代起即 用作外科缝线及体内埋植材料，如人工关节、护板、螺 栓等。聚合物在体内可逐渐降解为乳酸、羟乙酸，羟乙 酸经三羧酸循环转化为水和二氧化碳。它除具有生物相 容性良好、无免疫反应、安全性较高等优点外，更难得 的是通过改变两单体比例及聚合条件调节聚合物在体内 的降解速度。近１０多年来，它作为微球、微囊的骨架 或包衣材料，应用越来越多。合成聚合物理化性质稳 定，控制工艺条件可得到所需规格，批间质量差异小， 这些都是天然聚合物无法比拟的优点。 近年来英国研制成功的一种可注射埋植剂，将多肽 药物与ＰＬＧＡ在熔融状态下混匀后经一多孔装置挤出， 挤出物直径为１ ｍｍ，切割成一定长度的条状物，单剂
２．４
ｍｍ，长３４ｍｍ。医生通过手术将６根细棒状物埋植
在患者上臂内侧，药物可在体内以零级模式释药达５ 年，药物释完后再经手术取出。 １．２微型渗透泵埋植剂 美国２０世纪７０年代中期即开发了外形像胶囊的埋
・收稿日期：２００６一０２—２０
作者简介：秦淑惠（１９５１一），女，四川成都人，中专。主管药师，主要从事药剂科工作。

单体比例为５０：５０；一种粒径大（１０～６０舯），含量低，
Ｐ妇～中两单体比例为７５；２５；注射后分两次释药，一次
即开始突释，另一次是在注射后３～１１周释药；接种该微 球制剂后小鼠体内可产生比溶液剂更高的抗体水平。 目前用于制备缓释微球和骨架材料主要是ＰＬＧＡ和 ＰＬＡ，其中又以ＰＬＧＡ更常用。制备多肽、蛋白质药物 缓释微球的方法很多，但常用的是复乳一液中干燥法和 低温喷雾提取法。低温喷雾提取法是将多肽、蛋白质药 物（可含稳定剂）的粉末或冻干品均匀分散在ＰＬＧＡ的
药物在体内的作用时间（可达１～３个月），可大大减少 给药次数，明显提高病人用药的顺应性。现在多肽、蛋 白质药物的微球注射制剂已经成功的应用于临床。 已经上市的曲普瑞林（Ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ，ＬＨＲＨ的类
似物之一）ＰＬＧＡ缓释微球，可缓慢释药１个月，由
２微球注射剂
多肽、蛋白质类药物的剂量一般很小，但需要长期 给药，这就为缓释微球制剂的应用提供了机会。将多 肽、蛋白质类药物包封于微球载体中，通过皮下或肌肉 给药，使药物缓慢释放，改变其体内转运的过程，延长