Card9蛋白在疾病中的作用机制

Ｃ Ａ Ｒ Ｄ ９ ｃ Ｄ Ｎ Ａ全 长 ２ １ ０ ８ ｂ ｐ ．编 码 ５ ３ ６ Ｃ Ａ Ｒ Ｄ ９ Ｓ Ｎ Ｐ ￣ ４ ０ ７ ７ ５ １ ５的多态性 和抵 御 大部 分依 赖 Ｆ ｃ Ｒ ￣ ／ 一 Ｃ Ａ Ｒ Ｄ ９途 径 的促 炎
Ｌ 一 １ Ｂ 、 Ｉ Ｌ 一 ６ 、 Ｉ Ｌ 一 ２ ３及 后 来 激 个 氨基酸残基 ， 产生分 子 为 ６ ２ ． ３ ｋ Ｄ的 持续 性结 合高 胆红 素血 症型肠 衰 竭 的 细 胞 因 子 Ｉ Ｌ ． １ ７ Ａ产生 的 ＇ ｖ Ｓ Ｔ细胞都参 与环磷 蛋 白质 ＿ ２ ＿ 。Ｃ Ａ Ｒ Ｄ ９在结 构上 至少 有两 发 生有关 系 ．表达 频率 在健 康人 体 中 活 Ｉ 个功能区． 一个 位 于 Ｎ末 端 区 ． 有 ７ ～ 高于患 者 ， 表 明在 Ｃ Ａ Ｒ Ｄ ９基 因变 异情 酰胺诱 导的膀胱 炎发病机制 。 Ｃ ＡＲ Ｄ９在 心 血 管疾 病 中 的作 用 ９ ８个氨基 酸残基 ， 与许多凋 亡蛋 白（ 如 况下 ，宿主 先天 免疫在 和肝 病相 关肠 ４ Ｂ Ｃ Ｌ Ｉ Ｏ和 Ｒ Ａ Ｉ Ｄ Ｄ等 ） Ｃ Ａ Ｒ Ｄ模 体 有 显 衰竭 中发挥 作用 。 著相 似性 ： 另一个 位 于中心 区域 ， 包 含 ２ ． ２ Ｃ Ａ Ｒ Ｄ ９在 肝胆 疾 病 中 的作 用
ｌ ｏ ｃ ｉ ａ ｒｅ ａ ｓｓ ｏ ｃ ｉ ａ ｔ ｅ ｄ ｗｉ ｔ ｈ ｐ ｉｍａ ｒ ｒ ｙ
ｓ ｃ ｌ ｅ ｒ ｏ ｓ ｉ ｎ ｇ ｃ ｈ ｏ ｌ ａ ｎ ｇ ｉ ｔ ｉ ｓ ａ ｎ ｄ ｉ ｎ ｄ ｉ ｃ ａ ｔ ｅ ａ ｒ ｏ ｌ ｅ
Ｃ Ａ Ｒ Ｄ ９在 调节 宿主抗 结核 病 中发 和作用 ， 而具体 机制仍有待探 究。 挥 重要 作 用 。Ｄ ｏ ｒ ｈ ｏ ｉ 等＿ ｌ ６ ］ 通 过 对 Ｍｔ ｂ ８ 展望 感染 的 Ｃ Ａ Ｒ Ｄ ９ 一 ／ 一 小 鼠研 究 ， 发现在 感 Ｃ Ａ Ｒ Ｄ ９在 各 系统疾病 中的广泛 表 染 Ｍ ｔ ｂ前 ３周 ，小 鼠体 内出现更 高 的 达和 作为 Ｎ Ｆ ． Ｋ Ｂ、 ＭＡ Ｐ Ｋ等炎症 信号通 菌浓 度 ， 肺部 浸润 大量 中性 粒 细胞 ， 肺 路 的调控 分子 ，为其对 疾病 发病 机 制 实质 细胞 大量 死亡 ，死 亡 细胞 清除 减 的研 究提 供 了 良好 基 础 ，而近 年研 究 弱。 肉芽肿形 成减 少 ， 致 死行 病 理过 程 还发 现 Ｃ ＡＲ Ｄ ９基 因位点 的变 异 。这些 伴 随以加 速 的炎细 胞积 累 为特 征 的严 变异 可 能与更 多 系统 疾病之 间存 在 关
裂 原 活化 蛋 白激 酶 （ ＭＡ Ｐ Ｋ） 和酪 氨 酸 物 ，对 外源性 ｄ ｓ Ｒ Ｎ Ａ 的反 应能积极 调 抑 制 Ｃ Ａ Ｒ Ｄ ９可 明显 抑 制 肾 癌 细 胞 的
激 酶通 路 ， 激活 Ｎ Ｆ ． Ｋ Ｂ ． 进 而 激活 下游 节 Ｉ Ｌ 一 ６的产 生 和先 天免 疫 应答 反 应 增殖 ， 这表 明 Ｃ Ａ Ｒ Ｄ ９可能 与 ’ 肾癌 的发 信 号 分子 ，促进 炎 症 因子 产 生【 １ ］ 。 Ｍｅ ｌ ｉ ｓ ａ等 ［ 在 鉴定 出 １ ６ ３个 独 立 的 Ｉ Ｂ Ｄ 生 有 关 ：抑 制 Ｃ Ａ Ｒ Ｄ ９后 肾 癌 细 胞 内 Ｃ Ａ Ｒ Ｄ ９在 多种 疾病 中起着 重 要作 用 ， 发病 基 因 风 险 位 点 的基 础 上 ，发 现 Ｉ Ｋ Ｋ ． ０ 【 水平 明显降低 ， 同时 Ｉ Ｋ Ｋ． Ｏ Ｌ 的磷
Ａ Ｒ Ｄ ９的表 达 有 很 强 的 作 激 活 下 游 的 Ｎ Ｆ ． Ｋ Ｂ ／ ｐ ６ ５和 Ｊ Ｎ Ｋ、 ｐ ３ ８ ｋ Ｂ、 ＭＡ Ｐ Ｋ、 Ｄ ｅ ｃ ｔ ｉ ｎ 一 １ 等 炎 症 信号 通 路 ， 关 ．并 对 Ｃ 影响 炎症 产生 ． 而且 Ｃ Ａ Ｒ Ｄ ９基 因 多 态 用 。 信号 通路 促进 心脏 炎症 和纤 维化 。在 性 与疾病 的发生有 关系 。 ２ ． ３ Ｃ Ａ Ｒ Ｄ ９在 胃淋 巴瘤 中 的作 用
受体 酪氨 酸 激酶 活化 模体 （ ￣ Ｔ Ａ Ｍ） 、 敏 感性 ． Ｃ Ａ Ｒ Ｄ ９ Ｓ Ｎ Ｐ ￣ ４ ０ ７ ７ ５ １ ５对 肽 聚 有 关 系 ， 毕 良宽等 ｆ Ｉ １ ］ 研究 发 现 Ｃ Ａ Ｒ Ｄ ９
Ｔ Ｌ Ｒ、 Ｎ Ｏ Ｄ ２通路 的媒 介 物 。激活 促 分 糖 的反应 能积极 调节 肿瘤 坏死 因子 产 在 肾癌 细胞 和 肾癌组 织 都 呈高 表 达 ，
医院
（ ＭＡ Ｌ Ｔ ）淋 巴瘤 发 病 的潜 在 基 因 ， 能与 Ｎ Ｆ — Ｋ Ｂ、 ＭＡ Ｐ Ｋ等信 号通路 影 响下
实用 医学杂志 ２ ０ １ ４年第 ３ ０卷第 ２ ２期
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游因子 的激活有 关 。
５ Ｃ ＡＲ Ｄ ９在 肺 结 核 病 中的 作 用
性念 珠菌病 的发 生。另外 发现 Ｃ Ａ Ｒ Ｄ ９ 在许 多疾 病 的过程 中均 有一 定 的表 达
１ ＣＡ Ｒ Ｄ９概 述
细胞和先 天淋 巴细胞 （ Ｉ Ｌ Ｃ ｓ ） 较少 ． 从而 驱 使 ｐ Ｖ Ｈ Ｌ缺 失 的。 肾透 明细胞 癌细 胞 更 易发 展为严 重炎 症反 应 。这些 表 明 的增 长 。Ｄ ｅ ｊ ｉ ｍ ａ等 ］ 研 究 发现 Ｆ ｃ Ｒ ， ， ／
Ｃ Ａ Ｒ Ｄ ９是 巨 噬 细 胞 内 一 种 高 表 达 Ｃ Ａ Ｒ Ｄ ９能协 同 Ｔ ｈ ． １ ７和 Ｉ Ｌ Ｃ ｓ 调节小 鼠 Ｃ Ａ Ｒ Ｄ ９依 赖途 径参与 了小 鼠环 磷酰胺
Ｃ Ａ Ｒ Ｄ ９也 被 发 现 与 泌 尿 系 统 疾 病
细胞质 内， 存 在于 多种组织 中 ， 能选择 （ Ｉ Ｂ Ｄ） 的发生 有一定 关 系。Ｌ ｅ ｅ等 发 ３ Ｃ ＡＲ Ｄ９在泌尿 系统 疾病 中的作 用
性地 结合 到 蛋 白 Ｂ Ｃ Ｌ １ ０ ，并 作 为免 疫 现 Ｃ ＡＲ Ｄ ９可 能增加 克罗恩病 （ Ｃ Ｄ） 的
Ｆ — Ｋ Ｂ信 号通 路 ， 从而 导 致 肾癌 度 表达 使机 体免 疫力 增强 。近 年发 现 另外 ， Ｓ Ｏ Ｋ Ｏ Ｌ等 ＿ ５ ＿ 发现 Ｃ ａ ｒ ｄ ９ 一 ／ ． 小 鼠更 调控 Ｎ Ｃ Ａ Ｒ Ｄ ９和 自发炎症 障碍 、 自身免疫 等 易患结肠炎 ． 其结肠组织 和肠 系膜淋 巴 发 生 。Ａ ｎ等 ［ 研究发现 当 Ｃ Ａ Ｒ Ｄ ９ ／ 疾 病 的发 生有 关 ， Ｃ Ａ Ｒ Ｄ ９功 能 缺失 突 结 的 Ｉ Ｌ 一 ６ 、 Ｉ Ｆ ． 、 Ｔ ｈ ｌ ７表达 减少 ， 而且 恢 Ｂ Ｃ Ｌ １ ０ ／ Ｔ Ｒ Ａ Ｆ ６复合体 可作为邻 增加 能调节 Ｎ Ｆ — Ｋ Ｂ
Ｃ Ａ Ｒ Ｄ ９ ） 是 一个重 要 的衔接 蛋 白 ， 位 于
２ ． １ Ｃ Ａ Ｒ Ｄ ９在 肠 道 疾 病 中 的 作 用 的激 活 。这 使其 在 胃淋 巴瘤发病 机制 Ｃ Ａ Ｒ Ｄ ９已经 被 认 定 与 炎 症 性 肠 病 中起 一 定 的 作 用 。
而Ｃ Ａ Ｒ Ｄ ９ ／ 一 小 鼠 阳性表 达率在 胃 Ｂ细胞淋 巴瘤 的组 织 巨 噬 细 胞 浸 润 增 加 ， 的 炎 症 细 胞 浸 润 也 增 加 ， 这 提 示
表明 Ｃ Ａ Ｒ Ｄ ９与 此 病 发 基 金项 目：国家 自然科学基金课题 （ 编 学 进 展 中 增 加 ，
的新 型蛋 白，属于 Ｃ Ａ Ｒ Ｄ蛋 白家族 中 肠道上皮损 害后 的免疫应答 ， 控制肠 道 诱 导 的 急 性 膀 胱 炎 发 病 机 制 ， 的 一 员 ．定 位 于 染 色 体 ９ ｑ ３ ４ ． ３ ， 细菌 感染 。而 Ｂ ｎ ｒ ｇ ｈ ａ ｒ ｄ ｔ 等［ ６ ］ 发 现一 个 Ｃ Ａ Ｒ Ｄ ９ 一 ／ 小 鼠的膀 胱 炎 明显 减轻 ， 而
号： ８ １ ３ ７ ０ ５ ６ ９ ）
生有一定关 系。而 Ｚ ｈ ｏ ｕ等ｌ ｌ ０ ］ 研究揭示 Ｃ Ａ Ｒ Ｄ ９参与心 肌梗死过 程 ，也 可 以抑
作者单位 ： ２ ０ １ ６ ０ ０ 上海市松 江 区中心 了 Ｃ Ａ Ｒ Ｄ ９是 胃 黏 膜 相 关 淋 巴 组 织 制 心 肌梗 死早 期 炎症 反应 其机 制 可
ＭＡ Ｌ Ｔ Ｉ （ Ｃ Ｂ Ｍ） 复合体 ， 作为 Ｔ Ｒ Ｌ ｓ 、 Ｎ ｏ ｄ 、 胆管 炎 （ Ｐ Ｓ Ｃ ） 的 发病 ，Ｊ ａ ｎ ｓ ｅ等 发 现 细 胞生 成增 多 ，纤 维化 加重 ；体 外证 Ｉ Ｔ Ａ Ｍ受 体通路 的重要 媒介物 激活 Ｎ Ｆ — Ｃ Ａ Ｒ Ｄ ９ Ｓ Ｎ Ｐ ｒ ｓ ４ ０ ７ ７ ５ ５与 Ｐ Ｓ Ｃ 发 病 有 实 Ａ ｎ ｇ ｌ Ｉ介 导 巨 噬 细 胞 内 的 Ｃ Ａ Ｒ Ｄ ９
变 和感染 性疾 病 的发生 有关 等 。现对 复 过 程 也 受 损 （ Ｉ Ｌ 一 １ ７和 Ｉ Ｌ ２ ２的表 达 也 号从 而刺 激到 Ｊ Ｎ Ｋ（ ＭＡ Ｐ Ｋ） ， Ｊ Ｎ Ｋ可 作
Ｃ Ａ Ｒ Ｄ ９在 各 系 统 疾 病 中 的 作 用 进 行 集 减少 ） ； 进一步 发现 Ｃ ａ ｒ ｄ ９ 一 ／ 一 小鼠 Ｔ ｈ ｌ ７ 为 一 个 新 的分 子 靶 点 选 择 性 激 活 和 中阐述 。
Ｃ Ａ Ｒ Ｄ ９在 高 血 压 小 鼠 心 脏 炎 症 和
纤维化 、心 肌梗 死 的过程 中扮 演着重
有 １ ４ ０～４ ２ ０氨基 酸残基 ， 主要 行使 蛋 Ｚ ｅ ｋ ｉ 等 对 Ｈ ｆ Ｃ Ｖ 病 毒 相 关 性 肝 细 胞 要角色 。Ｒ ｅ ｎ等 ＿ ｌ ４ ］ 研究 发现 ， 在血管 紧 白质 寡聚化 功 能 ，由七 肽重 复特 征的 癌 患 者 的 肝 脏 活 体 组 织 检 查 发 现 张 素 Ｉ Ｉ（ Ａ ｎ ｇ ｌ Ｉ ）作 用 下 巨 噬 细 胞 中 卷 曲螺旋 域组 成 ＿ ２ ＿ 。Ｃ Ａ Ｒ Ｄ ９与免 疫蛋 Ｃ Ａ Ｒ Ｄ ９ ｍ Ｒ Ｎ Ａ表 达 水平 显 著 升 高 ， 表 Ｃ Ａ Ｒ Ｄ ９阳性 表达增 多 ．释 放大量炎 症 白Ｂ ｃ １ ． １ ０ 、 黏膜相 关淋 巴组织 转运蛋 白 明 Ｃ Ａ Ｒ Ｄ ９可 能 与 肝 细 胞 癌 的 发 生 有 因子 ， 促进 心脏炎 症反应 ： 同时心 肌间 （ ＭＡ Ｌ Ｔ ． １ ）结 合 形成 Ｃ Ａ Ｒ Ｄ ９ 一 Ｂ ｃ ｌ ｌ ０ 一 联 系。 另外 ， Ｃ Ａ Ｒ Ｄ ９也参与 原始 硬化性 质 和血管 周 围大量胶 原 沉积 ，成 纤维