非洛地平的新型合成工艺研究
非洛地平的合成工艺改进
Ｃｏ ｌ ｉ ｎ ｎｃｕｓｏ Ａ ｉ ｐ ｅ ａ ｉ ｏ ｔｏ ｌｄ ａ ｄ ｃ ｓ—ａ ｉ ｇ ｐ ｏ ｅ ｓ ｆ ｒｔ ｎ ｕｓｒａ ｒ ｄ ｃｉ ｎ ｏ ｅｏ ｉ ｉ ｅ ｃ ｎ ｂｅ ｓｍ ｌ ，ｅ ｓｌ ｃ ｎ ｒ ｌ ｎ ｏ ｔｓ ｖ ｎ ｒ ｃ ｓ ｏ ｈｅ ｉｄ ｔｉｌｐ ｏ ｕ ｔｏ ｆｆ ｌｄ ｐ ｎ ａ ｙ ｅ ａｔ ｉａ ｅ ｔａｎ ｂｌ． Ｋ ｅ ｏ ｄｓ ｆ ｌ ｄｐｉｅ ｓ ｎ ｈ ｓｓ ａ ｔｈ ｐｅｔｎｓｖ ｙＷ ｒ ： ｅｏ ｉ ｎ ； ｙ ｔ ｅ ｉ； ｎ ｉｙ ｒｅ ｉ ｅ
非洛地平 （ｅ ｄ ｉｅ １ ｆｌ ｉ ｎ ， ），化 学名为４（，－ 氯 道¨ ］ ｏ ｐ ． ３ ２ 。非洛地 平是 一类 钙拮 抗剂 （ 离子通道 阻滞 钙 苯基） ， 二氢．， 二 甲基．， 毗啶二羧 酸乙酯 甲酯 ， ．４ １． ２． ６ ３． ５
临床 用 于 治 疗 高 血 压 ， 是 由瑞 典 阿 斯 特 拉 （ ｔ ） Ａｓ ａ ｒ
路 线 １ ：
蝾Ｈ
路线 １ 国内马 桂林 等 以２３ 二氯 苯 甲醛为 原 系 ，．
叉凡／
Ｃ １ Ｚ ｎＣｌ ， Ｄ６Ｉ ＣＨ３ ， ０Ｈ
路线２
２
Ｃ１
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＋ 炙ｎ ｏ 人 ／＋
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０ ０
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图１非 洛 地 平 的 合成 路 线 图
２ １ 年第 １ 卷第 ０ 期 ０１ ３ ９
３９ ２
料 ，经 Ｋ ｏ ｖ ｎ ｇ ｌ ｎ ｅｅ ａ ｅ缩合 、环合Ｍｉ ａｌ ｃ ｅ反应 制得非 洛 Ｊ ＝８． Ｈｚ， Ｃ６ Ｈ ） ， ７． （ ｈ ２ ３０ ． ２７ ｄｄ， １ ， Ｊ ＝２． Ｈｚ， Ｈ ５ 地平 ｌ ，总收率５ Ｏ％。在 此合成工 艺中 ，环合Ｍｉｈｅ Ｊ ６． Ｈｚ， Ｃ４ Ｈ ） ， ７． （ ｃ ａｌ ２ ７８ － ２１ ｄｄ， １ ， Ｊ ＝６． ８ Ｈ １ ７ Ｈｚ，
非洛地平缓释片的研制及其体外释放研究
非洛地平缓释片的研制及其体外释放研究朱雨秋;郭圣荣【摘要】目的研制非洛地平缓释片,评价其与原研制剂的体外释放度相似性.方法采用骨架片技术,通过研究骨架材料种类、粘度、用量,稀释剂及制备工艺对释放的影响,研制非洛地平缓释片,通过相似因子法研究其与原研制剂在体外4种不同pH 条件下的释放度的差异.结果以HPMC为骨架材料,工艺采用湿法制粒法,乙醇溶液浓度为80%,制粒时间为40s,压片硬度在50～70N时,所得的非洛地平缓释片的释放度与原研制剂最接近.4种不同pH条件下的释放度的相似因子均大于50.结论研制的非洛地平缓释片,其体外释放与原研制剂相似.%Objective To prepare felodipine sustained release tablet and evaluate the similitude of release rate with original preparation. Methods Matrix technology was used, felodipine sustained release tablet was prepared through studying the influence of matrix material sorts, viscosity, quantity, fillers and process. The similitude of release rateof SR tablet were evaluated in 4 kinds of pH media with original preparation. Results The release rate of felodipine sustained release tablet which was prepared by HPMC as matrix material .applied by wet granulation with alcohol content of 80％ and granulation time of 40 sec, was similar to original preparation with the hardness between 50 ～ 70 N. F2 functions of release rate in 4 kinds of pH media were all exceed 50. Conclusions Release rate of felodipine sustained release tablet prepared was similar to original preparation.【期刊名称】《药学实践杂志》【年(卷),期】2011(029)002【总页数】5页(P101-104,108)【关键词】非洛地平;缓释片;HPMC;释放度;相似因子法【作者】朱雨秋;郭圣荣【作者单位】上海交通大学药学院,上海,200240;上海爱的发制药有限公司,上海,201702;上海交通大学药学院,上海,200240【正文语种】中文【中图分类】R944.9非洛地平是第二代二氢吡啶类钙拮抗剂，通过抑制小动脉平滑肌细胞外钙的内流和降低外周血管阻力用于治疗高血压；对心肌收缩力和心脏传导无直接作用，故不会引起体位性低血压[1]。
非洛地平的新型合成工艺研究
非洛地平的新型合成工艺研究
钱青;张钦宇;邓莉平
【期刊名称】《绍兴文理学院学报》
【年(卷),期】2012(000)007
【摘要】以2,3-二氯苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸乙酯为起始原料,经过Knoevena gel缩合及Michael反应环合得到非洛地平.研究表明,该路线简单可靠,安全性高,对环境污染小,药物的毒性残留低,后处理工艺高效.
【总页数】5页(P5-8,60)
【作者】钱青;张钦宇;邓莉平
【作者单位】绍兴文理学院化学化工学院,浙江绍兴312000;绍兴文理学院化学化工学院,浙江绍兴312000;绍兴文理学院化学化工学院,浙江绍兴312000
【正文语种】中文
【中图分类】TQ463
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1.新型磷氮阻燃剂的合成及工艺研究 [J], 汪季娟;陈曜扬;杨兰花
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3.新型抗氧化剂3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲酸甲酯的合成工艺研究 [J], 祁燕海;张伟;方鑫;魏文博;陈文龙
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5.一种新型纳米渗吸剂合成与压驱工艺研究 [J], 张军涛;王锰;吴金桥
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不同工艺制得非洛地平固体分散体的溶解度比较研究
不同工艺制得非洛地平固体分散体的溶解度比较研究张鸿;吕行;宋艳玲;张晓光;刘超;董钰婷;时念秋【摘要】目的：应用不同工艺制备非洛地平／PVP VA64固体分散体，通过溶解度的测定，阐明出非洛地平固体分散体制备的最优制备工艺。
方法以共聚维酮（ PVP VA64）为聚合物载体，通过4种制备工艺（共沉淀法、微波淬冷法、冷冻干燥法及喷雾干燥法）制备非洛地平／PVP VA64固体分散体。
考察其在水及PBS （ pH 6．8）两种介质中的平衡溶解度。
结果原形药物及物理混合物中药物溶解度较低（＜0．4 mg／L）。
微波-淬冷技术产生的药物溶解度最大（＞1．4 mg／L），明显高于其他3种方法。
结论微波-淬冷技术显著地改善了非洛地平的溶解度，更适合用于非洛地平固体分散体的制备及产业化应用。
%Objective To optimized the preparation technology for felodipine solid dispersions by determining its sol-ubility.Methods Solid dispersions were prepared based on polymer carrier of copovidone ( PVP VA64) using four preparation methods ( coprecipitation method , microwave-quenching cooling method , freeze drying method and spray drying method ) .Equilibrium solubility was measured in the water and PBS ( pH 6 .8 ) .Results Pure drug and physical mixtures caused the relatively low solubility (<0.4mg/L).Microwave-quench cooling technology resulted in the highest solubility (>1.4 mg/L),which was superior to other threemethods .Conclusion Microwave-quench cooling technology improved the solubility of felodipine obviously ,and is more suitable for preparing felodipine solid dispersions in industrialized application .【期刊名称】《吉林医药学院学报》【年(卷),期】2017(038)001【总页数】4页(P32-35)【关键词】固体分散体;非洛地平;BCSⅡ类药物;制备工艺;溶解度【作者】张鸿;吕行;宋艳玲;张晓光;刘超;董钰婷;时念秋【作者单位】吉林医药学院 2013级药物制剂班，吉林吉林 132013;吉林医药学院2012级药学本科班，吉林吉林 132013;吉林医药学院 2013级药物制剂班，吉林吉林 132013;吉林医药学院 2013级药物制剂班，吉林吉林 132013;吉林医药学院 2012级药学本科班，吉林吉林 132013;吉林医药学院 2012级药物制剂班，吉林吉林 132013;吉林医药学院药学院药剂学教研室，吉林吉林 132013【正文语种】中文【中图分类】R94非洛地平(felodipine)为4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧基甲乙酯，是一种选择性二氢吡啶类钙离子通道阻断剂。
非洛地平缓释微丸的制备
ＡＢＳ ＡＣＴ： ＴＲ ＯＫＩ ＣＴ Ｖ Ｅ Ｉ Ｅ Ｔｏ ｐ ｅ ａ ｅ Ｆ ｌ ｄ ｐ ｎ ｕ ｔ ｉ ｅ — ｌ ａ ｅ Ｐ ｌ ｔ ． ＥＴ ｒ ｐ ｒ ｅｏ ｉ ｉ ｅ Ｓ ｓ ａｎ ｄ Ｒｅ ｅ ｓ ｅ ｌ ｓ Ｍ ｅ ＨＯＤＳ Ｆｅｏ ｉ ｉ ｅＳ ｓ ａ ｎ ｄ ｒ ｌａ ｅ Ｐ ｌ ｌｄ ｐ ｎ ｕ ｔ ｉｅ － ｅ ｅ ｓ ｅ —
摘要 ： 目的 完成。结果
制 备 非 洛 地 平缓 释 微 丸 。 方 法 采 用 离心造 粒 法 ， 离心 造 粒 机 内通 过 制 备 母 核 、 备 舍 药微 丸 、 在 制 包衣 ３步
释 放 度 符 合 缓 释 要 求 ， 艺 重 现 性 好 。 结 论 离心造 粒 法 可 用 于制 备 非 洛地 平缓 释 微 丸 。 工
合 位点 ， 阻 断 血管 平 滑 肌 和 人 工 培 养 的兔 心 房 细 胞 的 电 压 可
可见 分光 光 度 计 （ 京 第 二 光 学 仪 器 厂 ） 准 检 验 筛 （ 乡 市 北 标 新
新 源 机 械 有 限公 司 ） 。
非洛地平原 料药 （ 苏 联 环药业 股 份有 限公 司 ， 号 ： 江 批 ＴＮ ０ ５ ３９ 、 晶 纤 维 素 （ 阜 天 利 药 用 辅 料 有 限 公 司 ） ２０００）微 曲 ；
ｌ ｔ ｒ ｅ ｒ ｄ ｂ ｅ ｒｆ ｇａ ａ ｅ ｓ ｗｅ ｅｐｒ ｐａ ｅ ｙ ｃ ｎｔｉｕ ｌｇｒ ｎｕｌｔｏｎ ｗｉｈ ｓ ｅ ｏｒ ｌ ｄ ｎ ｕｇ ａｎ ｏ ｉ ｇ ｐｅｌ ｔ．ＲＥＳＵＬＴＳ Ｔ ｈ ｐ ｌｅ ｓ ｍ ｅ ｉｈ ａ ｉ ｔ ｅ ｄ ｃ ｅ，ｏａ ｉ ｇ ｇｒ ｄ ｃ ｔｎ ｌｅ ｓ ｅ ｅｌ ｔ ｔｗ ｔ
辅 料 有 限 公 司 ） ｕ ｒｇｔＲ Ｅ ｄａ ｉ Ｌ一３ Ｄ（ 国 罗 姆 公 司 ） 其 他 试 ０ 德 ；
非洛地平的合成
非洛地平的合成李公春;王利叶;王腾飞;田源【摘要】Felodipine is second generation 1,4-dihydropyridine calcium antagonist.It is widely used drug for the treatment ofhypertension.Felodipine was synthesized by 2,3-dichlorobenzaldehyde,ethyl acetoacetate and methyl β-aminocrotonate through one step.Felodipine was characterized with IR.%非洛地平是第二代1,4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂,是治疗高血压的药物.以甲醇为溶剂,以2,3-二氯苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和β-氨基巴豆酸甲酯为原料,进行三组分反应,一步法合成了非洛地平,对产物结构用红外光谱进行了表征.【期刊名称】《化学工程师》【年(卷),期】2017(031)006【总页数】3页(P67-68,72)【关键词】非洛地平;1,4-二氢吡啶;合成【作者】李公春;王利叶;王腾飞;田源【作者单位】许昌学院化学化工学院化学生物传感与检测重点实验室,河南许昌461000;河南豫辰药业股份有限公司,河南许昌461000;许昌学院化学化工学院化学生物传感与检测重点实验室,河南许昌461000;许昌学院化学化工学院化学生物传感与检测重点实验室,河南许昌461000【正文语种】中文【中图分类】R914.5非洛地平（felodipine）化学名称为4-（2,3-二氯苯基）-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸甲基乙基酯，是瑞士Astra公司研发的第二代二氢吡啶类钙通道阻滞剂类型的抗高血压药物，具有选择性地舒张外周小动脉的高度活性和减弱收缩力的作用，于1988年上市。
该药主要用于治疗高血压、缺血性心脏病、心绞痛等疾病，并且对医治心衰症状的效果极佳[1-3]。
一种非洛地平的制备方法[发明专利]
![一种非洛地平的制备方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/71bc8b653d1ec5da50e2524de518964bcf84d2bb.png)
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810281987.7(22)申请日 2018.04.02(71)申请人 常州瑞明药业有限公司地址 213000 江苏省常州市新北区春江镇龙江北路1558号(72)发明人 史卫明 王小亮 (51)Int.Cl.C07D 211/90(2006.01)(54)发明名称一种非洛地平的制备方法(57)摘要本发明公开了一种非洛地平的制备方法，包括如下步骤：将2，3-二氯苯甲醛、β-氨基巴豆酸乙酯、乙酰乙酸甲酯作为原料一并放入反应容器，并加入催化剂，开始加热，缓慢升温后保持反应温度稳定，待反应时间达到之后，趁热加入无水乙醇，冷却后得到非洛地平精品。
本发明所使用的原料、溶剂和催化剂均为市售品，价格便宜，成本低。
不使用有毒或危险的试剂，生产安全性高。
合成路线较短，总体收率高。
各步骤操作简单，便于工业化。
不产生废水，溶剂回收后可以套用。
权利要求书1页 说明书6页 附图3页CN 108840819 A 2018.11.20C N 108840819A1.一种非洛地平的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将2，3-二氯苯甲醛、β-氨基巴豆酸乙酯、乙酰乙酸甲酯作为原料一并放入反应容器，并加入催化剂，开始加热，缓慢升温后保持反应温度稳定，待反应时间达到之后，趁热加入无水乙醇，冷却后得到非洛地平精品；所述各反应原料的组分为：2，3-二氯苯甲醛：1.0β-氨基巴豆酸乙酯：0.4-1.2，乙酰乙酸甲酯：0.6-1.2，催化剂：0.04-0.08，无水乙醇：1.5-3.5，上述组分配比为重量份数。
2.根据权利要求1所述的一种非洛地平的制备方法，其特征在于：所述反应温度为50-100℃。
3.根据权利要求2所述的一种非洛地平的制备方法，其特征在于：所述反应温度为70-80℃。
4.根据权利要求1所述的一种非洛地平的制备方法，其特征在于：所述反应时间为5-20h。
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１ ３ ２ ３一二 氯亚苄 基 乙酰 乙酸 甲酯 （ 式 Ⅳ ） ． ， 通 的制 备
１３ １ 方 法 １ ．．
在 ５０ｍＬ反应 瓶 中加入 甲基 叔丁基 醚 １８ｍ 室温 搅 拌条 件 下依 次 加 人 ２ （ ． １ｔ １２３一二氯 ０ ０ Ｌ， ０ｇ Ｏ １ ｏ） ， ｏ
收 稿 日期 ：０ ２—０ ０ ２１ ２— ３
第３ ２卷 第 ７期
２１ ０ ２年 ３月
绍
兴
文
理
学
院
学
报
Ｖ０． ２ Ｎｏ ７ １３ ．
Ｍａ ． Ｏ１ ｒ２ ２
Ｊ ０ＵＲ ＮＡＬ ＯＦ Ｓ ＨＡＯＸＩ Ｉ ＲＳ Ｔ ＮＧ ＵＮ ＶＥ Ｉ Ｙ
非 洛 地 平 的新 型合 成工 艺研 究
钱 青 张钦 宇 邓莉平
绍兴 ３ ２ ０ ） １０ ０
非洛地 平 的化学 名为 ２６一二 甲基 一 ， ４一（ ， ２３一二 氯 苯基 ）一１４一二 氢 一３ ５一吡 啶 二 甲酸 甲乙酯 ， ， ， 目前共 有 ５种非 洛地平 的制备方 法见诸 于 国 内外 的文 献报 道 【 ． ２ 文献 ［ ］ 】 ３ 的方 法合 成 路线 繁 琐 ， 制备 周期
长， 总收率低 ； 而文献［ ］ ４ 的方法中采用大量浓硫酸作催化剂 ， 造成严重酸污染 ， 同时没有 中间体提纯步
骤 ， 致终产 品 中杂质 非 常高 ， 于精 制 ； 利 Ｅ ０ ７９ 用 苯 作分 水剂 ， 作 为一 类 溶剂 对 药 品有 毒性 导 难 专 Ｐ０ ２３采 苯
残 留隐患 ， 这是严格禁止的， 且对操作者有危害 ； 陈芬儿等 的方法所选试剂无 水氯化锌极易吸收水 ， 对
中图分类号 ： ３ 文献标识码 ： Ａ 文章编号 ：０ ８－ ９ Ｘ（０ ２ ０ ０ ０ １０ ２ ３ ２ １ ）７— ０５—０ ４
非洛地 平 是一种 １４一 氢 吡啶类 降压 药 物 中的代 表 性 药 物． ， 二 随着 人 们生 活 的 改善 和 饮食 结 构 的变 化 ， 来越 多 的人患上 了包 括高 血压在 内的心血 管疾 病 ， 高血 压这 个 被称 作人 类 健康 的“ 形杀 手 ” 已 越 而 无 ，
・
作者简介 ： 钱
青 （ ９ ８一） 女 ， 江绍兴人 ， １６ ， 浙 讲师
６
绍兴文理学院学报 （ 自然 科 学 ）
第３ ２卷
０
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Ｏ
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堕金星座
分 水剂， 化剂 催
ＣＨ０
通式 Ｉ Ｉ
通 式 Ⅲ
人 融 。
通 式 Ｖ 无 水 乙醇／ 酸 稀
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通 式 Ⅳ 图 １合 成 路 线
通式 Ｉ
苯 甲醛 （ 式 Ｉ ，．５ｇ哌 啶 ，． 乙酸 ，０ｇ ０ １ ｏ） 通 Ｉ ０ ６ ） ０ ５ｇ冰 ２ （ ．７ｍ １ 乙酰 乙酸 甲酯 （ 式 Ｉ ） 升 温 加 热 至 ６ 通 Ｉ ． Ｉ Ｏ～ ６ ℃ 回流 ， ２ 开始分 水． 回流 开始计 时反 应 １ 停止 加热 ， 从 ０ ｈ后 冷却 至室 温． 水洗 至 ｐ Ｈ值为 ７ 无 水硫 酸钠 干 ， 燥后 将滤液 减压蒸 出甲基 叔 丁基醚 （ 回收 ）残 留物 降至室 温后 加异 丙醇 ２ Ｌ搅 拌 ， Ｏ 冰水 浴 中搅 拌 ， ５ｍ 于 ℃ 充分 析 出． 过滤 ， 滤饼用 少量异 丙醇 漂洗后 真空 干燥 得 淡黄 色 固体 物 质苄 叉 （ 通式 Ⅳ ） ７２ｇ ０ １ １ 。 ２ ． （ ．０ｍｏ） 收率 ９ ．％． ０６
境的污染， 操作简便 ， 安全性高 ， 原料价廉易得 ， 产物非洛地平含量高 ， 毒性残留低．
１ 实 验 部 分
１ １ 合 成路 线 ．
合成 路线 见 图 １ ．
１ ２ 仪 器和试 剂 ．
实验仪器有 ： 红外 光谱仪 （ 型号 ： ｉ ｌ Ｅ Ｕ ７／ ７／ ７ ） 质谱分析 仪 （ Ｎｃ ｅ Ｎ Ｘ Ｓ４ ０ ６０ ８０ ； ｏｔ 型号 ：ｏｌ Ｍ Ｊ Ｓ—Ｈ ｅＪ Ｘ １０ ； １ ） 核磁 共振 仪 （ 型号 ：ａｉ ｏａ一 ０ ） Ｖ ｒｎＩ ｖ ４ ０ ． ａ ｎ 试剂 有 ： ， 二 氯 苯 甲醛 、 ２ ３一 乙酰乙酸 甲酯 、 ３一氨基 巴豆 酸 乙酯 ， 甲基叔 丁基 醚 、 甲基环 己烷 、 啶 一冰 吡 醋酸 、 无水 硫 酸钠 、 丙 醇 、 异 无水 乙醇 、５ 乙醇 ． 用试剂 均 为 Ａ ９％ 所 Ｒ或 Ｃ ． Ｐ
经成为全球范围的重大公共卫生问题． 为攻克这一世界难题 ， 人们进行 了深入的研究并研发 了各种药物． 在所 有类别 的抗 高血压 药 物 中 ， 二氢 吡啶类 钙拮抗 剂疗 效最 显 著． 为二 氢吡 啶类抗 高血 压药 物重要代 表 作 的非 洛地平 ， 凭借 其 降压效果 明显 、 良反应 少 的优点 ， 为理 想 的抗 高血 压药 物 … ． 不 成
（ 绍兴文理学 院
化学化工学院 ， 浙江
摘
要 ： ２３ 二氯苯 甲醛 、 以 ，一 乙酰乙酸 甲酯和 ３ 氨基 巴豆酸 乙酯为起始原料 ， 一 经过 Ｋ ｏｖｎ ｌ ｎｅｅａ ｅ缩合及 Ｍｃａｌ ｇ ｉ ｅ反应 环合 ｈ
得到非洛地平． 研究表 明， 该路 线简单 可靠 ， 安全性高 ， 对环境污染ｄ ， ｘ药物 的毒性残 留低 ， 后处理工艺高效 ． 关键词 ： 非洛地平 ； 乙酰乙酸７ ； ｎｅｅａｇｌ ＿ Ｋ ｏｖｎ ｅ缩合 ； ｃａｌ ＿ ￣ Ｍｉ ｅ 反应环合 ｈ
一
二氯 苯 甲醛 和乙酰 乙酸 甲酯为起 始原 料 ， 经过 Ｋ ｏｖｎ ｅ缩 合 得 到苄叉 中间体 ， 叉 和 ３一氨 基 巴豆 ｎｅｅａｇｌ 苄
酸乙酯 经过 Ｍｃａｌ ｉｈｅ反应 环合 得 到非 洛地平 ． 已有 的方法 相 比 ， 和 本方 法采 用环 保 型试 剂大 大 降低 了对 环