生理学第七版校对版-内分泌

第十一章内分泌内分泌系统是除神经系统外机体内又一大调节系统，它以分泌各种激素的体液性调节方式发布调节信息，全面调控与个体生存密切相关的基础功能，如维持组织细胞的新陈代谢，调节生长、发育、生殖等过程。

内分泌系统与神经系统功能活动相辅相成，共同调节和维持机体的内环境稳态。

第一节内分泌与激素一、内分泌与内分泌系统(一)内分泌内分泌(endocrine)是指内分泌细胞将所产生的激素直接分泌到体液中，并以体液为媒介对靶细胞产生效应的一种分泌形式。

内分泌细胞集中的腺体统称内分泌腺，内分泌腺体的分泌作用过程则不需要类似外分泌腺的导管结构，因此也称无管腺。

经典的内分泌概念是描述某些细胞所分泌的激素，借助血液实现其作用的一种方式，这些细胞统称内分泌细胞(endocrine cells)。

随着科学研究发展和人们认识的深化，内分泌和激素的概念也在不断延伸和完善。

经典概念认为，激素主要通过内分泌方式经血液循环向远隔部位传输信息，完成细胞之间的长距细胞通讯，因此也称远距分泌(telecrine)或自分泌(hemocrine)。

但现代研究发现，充当“远程信使”不再是激素传输调节信息的唯一途径，还存在旁分泌(paracrine)、神经分泌(neurocrine)、自分泌(autocrine)甚至内在分泌(intracrine)和腔分泌(solinocrine)等短距细胞通讯方式(图11-1、表11-1)。

目前认为，激素(hormone)是内分泌腺或器官组织的内分泌细胞所分泌，以体液为媒介，在细胞之间递送调节信息的高效能生物活性物质。

这一概念更加概括并强化了激素等作为化学信息物质的基本属性，回到了当初将激素视作“化学信使”的本意上。

另外，从细胞通讯的角度看，激素与其他非内分泌细胞所分泌的化学信使物质，如神经元释放的神经递质，免疫细胞分泌的细胞因子等在调节机体功能活动中的作用性质，并元本质差异，它们之间的界限也并不像过去所认识的那样绝对。

(二)内分泌系统内分泌系统(endocrine system)由经典的内分泌腺与分布在功能器官组织中的内分泌细胞共同组成，是发布信息调控机体功能的系统。

来源于垂体、甲状腺、甲状旁腺、胰岛、肾上腺、性腺等经典内分泌腺的激素种类很有限，而来源于具有特定功能器官组织的激素却达百余种。

如消化道黏膜以及胎盘等部位都含有“专职”的内分泌细胞；脑、心、肝、肾等器官的一些细胞除自身的特定功能外，还兼有内分泌功能。

如心肌主要通过收缩实现心脏泵血功能，但还能生成调节血容量的肽类激素等(表11-2)。

内分泌系统通过激素发挥调节作用。

激素对机体整体功能的调节作用可大致归纳为以下几方面：①整合机体稳态。

激素参与水电解质平衡、酸碱平衡、体温、血压等调节过程，还直接参与应激反应等，与神经系统、免疫系统协调、互补，全面整合机体功能，适应环境变化。

②调节新陈代谢。

多数激素都参与调节组织细胞的物质代谢和能量代谢，维持机体的营养和能量平衡，为机体的各种生命活动奠定基础。

③维持生长发育。

促进全身组织细胞的生长、增殖、分化和成熟，参与细胞凋亡过程等，确保并影响各系统器官的正常生长发育和功能活动。

④维持生殖过程。

维持生殖器官的正常发育成熟和生殖的全过程，维持生殖细胞的生成直到妊娠和哺乳过程，以保证个体生命的绵延和种系的繁衍。

二、激素的化学性质激素有多种分子形式，其化学性质直接决定激素对靶细胞的作用机制。

根据激素化学结构可分为胺类、多肽和蛋白质类以及脂类激素三类(图11-2)。

(一)胺类激素胺类激素(amine hormones)多为氨基酸的衍生物。

属于儿茶酚胺的肾上腺素与去甲肾上腺素等由酪氨酸修饰而成；甲状腺激素为由甲状腺球蛋白裂解下的含碘酪氨酸缩合物；褪黑素是以色氨酸作为合成原料合成的。

儿茶酚胺一类的激素具有亲水性，水溶性强，在血液中主要以游离形式运输，并且在膜受体的介导下发挥作用。

同属于胺类激素的甲状腺激素则很特殊，其脂溶性强，在血液中99％以上与血浆蛋白质结合而运输。

甲状腺激素可通过扩散或转运系统直接与细胞核内受体结合产生调节作用。

(二)多肽和蛋白质类激素多肽和蛋白质类激素(polypeptide and protein hormones)的分子量有很大差异，从最小的三肽分子到近200个氨基酸残基组成的多肽链。

这类激素种类繁多，且分布广泛。

多肽和蛋白质类激素都是亲水激素(hydrophilic hormones)，水溶性强，分子量大，在血液中主要以游离形式存在和运输。

这类激素主要与靶细胞的膜受体结合，通过启动细胞内信号转导系统引起细胞生物效应，而它们自身通常并不进入细胞内。

下丘脑、垂体、甲状旁腺、胰岛、胃肠道等部位分泌的激素大多属于此类。

(三)脂类激素脂类激素(lipid hormones)指以脂质为原料修饰合成的激素。

，1．类固醇激素类固醇激素(steroid hormones)的共同前体都是胆固醇，故名。

固醇激素中具有生物活性的6个家族典型代表分别是孕酮、烃崮削、皮质醇、睾酮、雌二醇和胆钙化醇等。

前五种主要由肾上腺皮质和性腺所合成与分泌，它们均含有17碳的环戊烷多氢菲母核的四环结构和侧链分支。

由于结构的相似性，这些激素除自身特有的作用外，可有部分交叉。

类固醇激素分子量小(约300kD)，属于亲脂激素(lipophilic hormones)，95％以上与相应的运载蛋白结合，以便在血液中运输。

此类激素主要通过直接穿越靶细胞膜，与位于胞质或核内的受体结合而起生物学效应。

胆钙化醇(cholecalciferol)即维生素D3，是在体内由皮肤、肝和肾等器官联合作用形成的胆固醇衍生物，其环戊烷多氢菲四环结构中的B环被打开，也称固醇激素(sterolhormones)，其作用特征和方式等都与类固醇激素相似。

2．廿烷酸廿烷酸类(eicosanoids)激素包括由花生四烯酸(arachidonic asid)转化而形成的前列腺素族(prostaglandins，PGs)、血栓素类(thromboxanes，TXs)和白细胞三烯类(1eukotrienes，LTs)等。

体内几乎所有组织细胞都能生成这类物质，它们均可作为短程信使广泛参与细胞活动的调节。

这类物质既可通过膜受体也可通过胞内受体转导信息。

三、激素的细胞作用机制(一)靶细胞的激素受体目前已明确，激素对靶细胞作用的实质就是通过与相应受体结合，“启动”靶细胞内一系列信号转导程序，最终改变细胞的活动状态，引起该细胞固有的生物效应。

依据激素的作用机制，可将激素分成I组与Ⅱ组两大组群。

I组和Ⅱ组激素分别经胞内受体和膜受体中介实现调节作用(表11-3)。

但在细胞膜上也发现存在类固醇激素的膜受体，其结构和功能与相应的细胞内受体均不同。

(二)细胞膜受体介导的激素作用机制细胞膜受体介导的激素作用机制是建立在Sutherland于1965年提出的“第二信使学说”基础上的。

第二信使学说认为：①携带调节信息的激素作为“第一信使”先与靶细胞膜上的特异受体结合；②激素与受体结合后，激活细胞内腺苷酸环化酶；⑧在Mg2+存在的条件下，腺苷酸环化酶催化ATP转变成cAMP；④cAMP作为“第二信使”，继续使胞质中无活性的蛋白激酶等功能蛋白质逐级活化，最终引起细胞的生物效应。

但也有膜受体介导的反应过程中没有明确的第二信使产生。

膜受体是一类跨膜蛋白质分子，主要有G蛋白耦联受体、酪氨酸激酶受体、酪氨酸激酶结合型受体和鸟苷酸环化酶受体等。

膜受体与表11-3所列Ⅱ组激素结合后，相继通过细胞内不同的信号传递途径产生调节效应(见第二章)。

激素经G蛋白耦联型受体作用途径可产生核外效应和核内效应。

核外效应主要为酶系的系列激活或抑制而调节特定代谢过程，如糖原的分解、脂肪的合成等；核内效应主要是调节基因转录，如通过cAMP反应元件结合蛋白(cAMP response element binding protein，CRFB)介导和调控基因转录，生成新的功能蛋白质等。

激素经酪氨酸激酶受体作用途径激活的信息传递的级联反应，其最终效应表现为对物质代谢以及细胞的生长、增殖和分化等过程的调节。

激素与鸟苷酸环化酶受体结合后，通过细胞内cGMP浓度的变化而产生调节效应。

(三)细胞内受体介导的激素作用机制Jesen和Gorski于1968年提出的基因表达学说(gene expression hypothesis)认为，类固醇激素进入细胞后，先与胞质受体结合形成激素受体复合物，再进入细胞核，即经过两个步骤调节基因转录和表达，改变细胞活动，故此机制又称为“二步作用原理”。

细胞内受体是指位于细胞内(胞质或胞核中)的受体。

目前已知，即使受体位于胞质内，最终也将转入核内发挥作用，因此通常也视为核受体(nuclear receptor)。

核受体属于由激素调控的一大类转录因子，是一个超家族，种类繁多，可分为I、Ⅱ两大类型。

I型核受体也称类固醇激素受体；Ⅱ型核受体包括甲状腺激素受体、维生素D3受体和维甲酸受体等。

核受体多为单肽链结构，含有共同的功能区段：①激素结合域，位于受体的C末端，是与激素结合的片段；②DNA结合域；③转录激活结合域等功能区段。

DNA结合域中存在两段称为“锌指”的特异氨基酸序列片段，是介导激素一受体复合物与DNA特定部位相结合的结构。

受体未与激素结合之前，“锌指”被遮盖，此时受体与DNA的亲和力低。

核受体需要活化后才能与激素结合。

活化实际是对新合成的核受体再加工，如多肽链的卷曲、折叠等，以形成特定活性构象。

参与活化的是称为分子伴娘(molecular chaperones)的蛋白质，如HSP90、HSP70等一类热休克蛋白(heat shock protein)，它们能使受体锚定在胞质中，并遮盖受体上的激素或DNA结合域而不能发挥作用。

与膜受体不同，基础条件下核受体一般都以多聚体形式(核受体-热休克蛋白复合体)存在于胞质内。

以肾上腺皮质激素和性激素等类固醇激素受体为例，当激素穿越细胞膜，进入细胞与核受体结合形成激素一受体复合物时，核受体即与热休克蛋白解离，核受体域内的核转位信号暴露，激素一受体复合物便转入细胞核内，并以二聚体的形式与核内靶基因上的特定片段，即激素反应元件(hormone response element，HRE)结合，通过调节靶基因转录以及所表达的产物引起细胞生物效应(图11-3)。

激素的这种基因效应(genomic effect)需要数十分钟甚至更长时间才能显现。

甲状腺激素受体等不同于类固醇激素受体，活化后的构象稳定并定位在细胞核内，事先不需要与热休克蛋白结合。

激素作用所涉及的细胞信号转导机制十分复杂。

已有实验证实，有些激素可通过多种机制发挥不同的作用。

例如I组的类固醇激素既可通过核受体影响靶细胞DNA的转录过程发挥作用，但也可迅速调节神经细胞的兴奋性，显然是通过膜受体以及离子通道所引起的快速反应(数分甚至数秒)，即类固醇激素的非基因效应(non-genomic effect)。