肝癌术后转移复发相关因素的研究进展

塞旦匿堂盈查垫！Ｑ堡箜堑鲞笙１２塑肝癌术后转移复发相关因素的研究进展肝癌切除术后肿瘤转移复发。

尤其是早期转移复发严重影响着手术的疗效，并已成为影响患者预后的关键因素。

肝癌切除术后３年和５年的平均复发率分别高达约５０％和７０％。

目前研究肝癌术后转移复发已成为目前肝癌研究的重点…。

现将近年来肝癌术后转移复发相关因素的研究进展作一综述。

１影响肝癌切除术后复发的临床和病理危险因素一般认为肝癌术后复发的机理有两类：一是单中心复发或肝内播散学说，肝癌术中术后残留在肝内的癌细胞逐渐增长为复发的肿瘤．发生肝内复发和肝内转移；二是非同步多中心复发，即肝癌术后由于肝硬化和其他致癌因素继续存在，再发生新的肝癌。

多发肿瘤可被视为肿瘤已发生肝内转移。

目前国内肝癌治疗共识，２】中对于多发性肝癌．达到根治性肝切除的标准必须是结节少于３个，且局限在肝脏的一段或一叶内。

其他的多发性肝癌切除术均为姑息性肝切除。

多发性肿瘤术后的复发率较单发肿瘤明显增高【¨］。

肿瘤大小是影响肝癌术后复发的重要因素，已被大家公认。

大肝癌术后复发率较小肝癌高。

可能与大肝癌有更多的微小卫星灶和血管侵犯有关［“。

多个研究中心报道Ｌ６］表明肿瘤大小是影响肝癌术后复发的因素。

我们在建立肝癌数据标本库基础上研究发现肿瘤直ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６・５７２５．２０１０．１２．０８０基金项目：广东省科技计划项目（编号：２００６８３６００２００３），广东省医学科研基金项目（编号：Ａ２００７０４２）作者单位：５１００８０广州市．广东省医学科学院，广东省人民医院肝胆外科（郑江华现为吉林大学第一医院肝胆胰外科在读博士）；１３００２１吉林大学第一医院肝胆胰外科（王广义）通信作者：王广义Ｅ－ｍａｉｌ：ｗｇｙｍｄ＠ｓｉｎａ．郑江华王广义径超过５ｃｎｌ是影响肝癌根治性切除术后早期复发的独立危险因素。

原发性肝癌合并门静脉癌栓和（或）腔静脉癌栓、胆管癌栓，如果是门脉主干及一级分支、肝静脉主干及下腔静脉癌栓、总肝管及一级分支，在临床上。

即使作了扩大肝切除．均定义为姑息性切除［２］，也难以保证完整切除肿瘤，术后的肿瘤复发也明显增高。

多个研究［，圳表明肝硬化是肝癌复发的危险因素。

肝硬化影响复发的重要原因是肝硬化是肝癌发生的重要危险因素．活动性的乙肝或丙肝使肝脏反复发生坏死和再生．容易引起基因突变。

肝硬化是肝癌多中心复发的根源之一。

肿瘤切缘的多少是肝癌根治性切除的标准争论的一个焦点。

通常认为肝癌根治性切除即是完整切除肉眼所见肿瘤。

切缘无残癌。

国内外对此有不同的看法。

张博恒等ｆ，］研究发现切缘＜０．５ｃｍ与切缘０．５—２ｃｍ的复发率相似．而切缘＞２ｃｎｌ的复发率明显要低。

Ｙａｓｕａｈｉｒｏ等【Ｉｏ］认为直径＜４ｃｌｌｎ的肿瘤。

其切缘与复发无关。

一旦肿瘤直径＞４Ｃｌｌｌ。

即使切缘距肿瘤１ｔｉｎ亦不足为根治。

Ｐｏｏｎ等【ｕ］研究认为在保证切缘阴性的情况下，也无法保证降低复发率和延长生存期。

围手术期的介入化疗栓塞（ＴＡＣＥ）对肝癌术后复发的影响还有～定的争论。

术前ＴＡＣＥ新辅助治疗，设想通过缩小肿瘤体积、诱导肿瘤坏死、降低术中肿瘤播散、减少术后复发来提高长期存活率。

但对可切除肝癌术前作预防性肝动脉栓塞化疗会推迟患者的手术时机，影响患者肝功能．而且栓塞化疗后肿瘤与周围有较多的粘连，增加手术风险。

Ｍａｔｈｕｒｉｎ等［１２］关于肝癌根治性切除后ＴＡＣＥ辅助治疗的分析显示能提高患者术后生存率及无瘤复发率。

而Ｌａｉ等…】应用随机对照研究发现根治性切除术后的肝动脉化疗组的复发率明显高于对照组（未化疗组）。

目前研究其他与肝癌术后复发相２２３９・综述・关的因素还有：肝癌包膜的完整性；肝癌的分化程度：肝癌的微血管数量；术后肝炎病毒复制的控制情况：术前ＡＦＰ的数值：肝功能的情况；围手术期的输血；术后的生物治疗；术后的靶向治疗等多方面因素。

２影响肝癌切除术后复发的基因分子研究越来越多的研究提示肝癌存在不同的基因分子亚型．其基因分子特征在影响肝癌生物学行为过程中起了关键的作用．应该从基因分子水平来研究肝癌的本质生物学行为特性。

肿瘤细胞的粘附分子在肿瘤侵袭和转移中起着极为重要的作用。

癌细胞从原发瘤中分离与肿瘤细胞同质粘附降低有关：在瘤栓的形成及肿瘤细胞进出血管以及其与血管内皮的粘附均与粘附分子表达改变有关。

Ｅｎｄｏ等［１４］发现ａ，’．ｃａｔｅｎｉｎ表达的降低和Ｂ．ｃａｔｅｎｉｎ的表达增高引起肝癌的生存率下降。

细胞外基质降解与肝癌的复发和转移也密切相关．在肿瘤侵袭和转移过程中，肿瘤细胞穿过基底膜并侵入周围组织。

因此对细胞外基质的降解是其关键步骤之一。

基质金属蛋白酶ＭＭＰｓ是迄今发现的与肿瘤侵袭转移关系最为密切的蛋白水解酶［州“．基质金属蛋白酶组织抑制因子ＴＩＭＰｓ对ＭＭＰｓ降解细胞外基质有明显的抑制作用，ＭＭＰ．２、ＭＭＰ．９和１ｒＩＭＰ．１、ＴＩＭＰ．２在肝癌组织中的表达和肝癌的复发和转移明显相关。

肝癌的生长和转移也依赖肿瘤微血管的生成．外周血血管内皮生长因子（ｖａ￥ｅｔｌｌａｒｅｎｄｏｔｈｃｌｉＭｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）是反映肿瘤患者的血管生成水平和肿瘤进展的可靠指标，也是肝癌侵袭性、肝癌患者术后复发和无病生存率的独立预后的指标【＂］。

目前研究发现还有其它如ＣＫｌ９、Ｐ９７、Ｒａｆ、骨桥蛋白、谷氨酰胺合成酶等多个基因分子表达也和肝癌的复发转移密切相关。

当前的研究大多为单因素研究模式．每次都集中研究一个或少数几个基因、蛋白的表达情况，无法全面了解整个基因组、蛋白组多个基因、蛋白的变化．而肝癌复发转移是一个多步骤、多因素相互作用的复杂过程，包括肿瘤细胞黏附、细胞外基质降解、细胞迁移、细胞增殖、肿瘤血管形成等。

仅凭一个或少数几个基因、蛋白的表达情况很难确切反映肝癌转移的分子生物学特征．所以至今仍无一个指标能在临床上用于肝癌转移复发的诊断、预测。

目前人类基因组计划（ＨＧＰ）的顺利实施。

比较基因组杂交技术、ｃＤＮＡ微阵列（ｍｉｃｒｏａｒｒａｙｓ）等高通量新技术的发展，具有快速、平行、高效、高通量地分析生物信息的特点，彻底改变了传统的单基因研究模式．使全基因组范围内研究肿瘤复发过程中多基因改变的模式及其调控机制成为可能。

Ｑｉｎ等［１８Ｊ应用比较基因组杂交技术（ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅｇｅｎｏｍｉｃｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ，ＣＧＨ）比较研究了１０对原发性肝细胞癌及其转移灶的染色体改变，发现转移灶中各染色体异常的比例略高于原发灶，其中转移灶中８ｐ缺失率明显高于原发灶。

长期随访肝癌患者后发现．肝癌组织中染色体８ｐ杂合性缺失与肿瘤肝内转移、ＴＮＭ分期、根治术后５年总体生存率和无病生存率等密切相关。

复旦大学肝癌研究所与美国国立癌症研究所（ＮＣＩ）合作Ｄ９］采用基因芯片技术在全基因组范围内比较４０例不伴与伴有肝内转移（癌栓或肝内播散）的肝癌之间的基因表达谱的差异。

在９１８０个基因中发现１５３个基因表达差异有统计学意义．且这些差异与肿瘤大小、肿瘤有无包膜、肝硬变程度、性别、年龄等临床病理因素无关。

而仅与是否伴有转移有关。

随后利用筛选出的１５３个有显著性差异的基因群和基因芯片分析软件．建立了一个以基因表型为基础的肝癌转移分子预测模型。

该模型不但准确将２０例标本进行了分类．且正确预测了２０例新的待测标本中的１８例，预测准确率达９０％。

提示这一模型可能在肝癌尚未出现转移前就进行预测。

Ｉｉｚｕｋａ等［驯也用基因芯片技术研究了３３例根治性切除肝癌组织标本的基因表达谱，建立了一个由１２个差异基因组成的预测系统．此预测系统预测了２７例新待测肝癌组织标本，预测准确率达９３％。

这对肝癌转移的早期预测诊断和及时防治具有非常重要的意义。

我们利用ＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘＨｕｍａｎＧｅｏｍｅＵ１３３ｐｌｕｓ２．０基因表达谱芯片在人类全基因组范围内检测、比较肝癌根治术后早期复发和非早期复发肝癌患者（各ｌＯ例）肿瘤组织基因表达谱的差异．结果发现两组患者比较共有１６４６个基因表达存在差异，进一步研究发现早期复发组较非早期复发组明显上调有５３个已知功能的基因．主要为细胞黏附运动相关基因、转录调节相关基因、细胞代谢相关基因等。

早期复发组较非早期复发组明显下调的有５１个已知功能的基因。

主要为信号转导相关基因、细胞凋亡周期相关基因等。

下一步我们将对这些敏感基因功能学的进一步深入分析．将有可能阐释肝癌早期复发的确切分子机制．筛选到与肝癌早期复发密切相关的分子靶标．为肝癌的生物治疗提供新的靶点和思路。

以此为基础可以建立一组与肝癌早期复发密切相关的分子标签，将肝癌基于高复发的生物学特性，进行更准确的分子学分类分型。

目前基因芯片等技术还处于开始阶段，相信随着分子生物学技术的进步，大样本，多中心的研究不断深入。

对肝癌发生、发展及复发转移的相关机制认识加深，一个系统完善的肝癌早期复发预警、监测系统终将建立，从而及早预测高危人群，并进行有效干预，有助于提高肝癌个体化诊疗水平、改善患者预后。

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