颗粒剂、片剂、胶囊剂存在的问题及解决方法

颗粒剂、片剂、胶囊剂存在的问题及解决方法

颗粒剂、片剂、胶囊剂存在的问题及解决方法

本文作者为北京中医药大学生药系研究生王建辉

一．颗粒剂

中药颗粒剂也称中药冲剂，指药材的提取物加适量赋型剂或部分药材细粉制成干燥顺粒或块状的内服药剂。是在汤剂和糖浆剂的基础上发展起来的一种新剂型，一般按溶解性分为可溶性冲剂、混悬性冲剂和泡腾冲剂。它保持了汤剂作用迅速，又克服了汤剂临用时煎煮不便的缺点，且口感好、体积小、服用、贮藏、运输方便。但容易吸潮，由于工艺原因造成颗粒不均，色泽不均，它直接影响着顺粒剂质量和外观，现主要讨论一下色泽不均问题：

1．如直接制粒时，稠浸肴与药粉及辅料棍合不均匀，浸膏不能均匀地湿润辅料，这时会出现色泽不一现象，为解决这一问题，经过多次实验证明，首先要把药粉及辅料充分混合均匀，再加稠浸青混合均匀，制粒时如色泽不均可加适量浓度乙醉调整，如再不均匀，制粒时把湿颗粒再次过筛，即可得外观颜色一致颗粒。

2．如要二次制粒是将浸青和药粉、辅料拌膏干燥粉碎的药粉进行制粒，制出的湿颗粒由于加乙醇浓度的不同，有时会出现大颗粒，烘干后颗粒大，整粒后颗粒不均匀。解决这一方法是在湿粒未干时进行整粒.然后均匀喷洒些乙醇闷上后再烘干。颗粒大，色泽深是由于乙醇浓度低、量大造成的。如注意到以上几点可使颗粒均匀。

3．制备颗粒剂所用药粉或辅料粒度过大，可使颗粒色泽不一，解决方法是将药粉、辅料过筛，通常为100目筛为宜，这样可有效解决这一问题。

此外，由于原材料不同，药材质量、产地、采时、用药部位等方面可影响每批质量及外观，所以要尽可能保持原材料一致，不要轻易更换进药产地等方面。在提取过程中每批要按同一处方投入(在没有特殊情况下)，浸泡时间、加水量、温度、每批浓缩出的相对密度和体积都要保持一致。所用辅料量每批要一致，否则也会出现颜色深浅不同的现象。

二．片剂

随着中国几千年历史的发展,尤其是近年来中药及其制剂的广泛使用中药已成为独具特色的治病良药。但是,中药片剂在生产中也存在着不少问题，现对这些问题及其解决方法作一综述。

1 生产工艺

糖衣片的常规打光方法是在闷锅结束后,打蜡粉加入片子中(每万片用量3~5g),开动糖衣锅打光,一般需15min完成。但生产时,常因一些因素掌握不好而导致打光困难,甚至被迫停止。报道可改用“布袋－糖衣锅”法打光,该法只需5~10min,且应用广泛。生产复方冬凌草含片,老工艺是将冬凌草提取液经减压浓缩到稠膏状后,直接与其他浸膏混合置烘箱中高温烘干，新工艺将提取液经减压浓缩至稠膏状后,溶解在乙醇中,制粒前喷入干粉中,制粒后在鼓风机中低温烘干。通过对比发现,采用新工艺制得的含片中冬凌草甲素含量比老工艺制得者高,临床疗效更显著。

2 崩解

片剂崩解迟缓是影响片剂质量的主要因素之一。据报道片剂崩解迟缓主要是受主药!赋形剂和生产过程的影响[3]"最佳解决办法是:加入崩解作用较强的崩解剂,如2%~5%羟甲基淀粉钠;在保证片剂成品质量的前提下,可按一定比例与崩解良好的颗粒混合均匀压片;先加入一定量的崩解剂,然后再与崩解良好的颗粒混合"另外,改进制粒方法也可改善片剂的崩解性能，如紫花杜鹃片(浸膏在颗粒中占80%)分别用混合机与喷雾制粒,两种片剂的崩解时限分别为60,20~30min;感冒清片(浸膏在颗粒中占40%)用上述两方法制粒,两种片剂的崩解时限分别为55,23min。结果表明,改用喷雾制粒压片,崩解时限明显缩短,产品质量提高。

3 包衣

在气温较高的条件下，片芯易失水，且由于受热膨胀，导致片子的爆裂。一般认为，糖衣片所发生的龟裂砚象主要是包衣层中搪层和有色搪层水份挥发引起的，然面过份干燥还会析出糖的结晶，而形成龟裂，所以当羞片水份在30％-50％时，包衣温度在50℃以下干操，不会导致片芯的膨胀，低温放置也不会龟裂。由于包衣时衣层的厚度、颜色不均匀等原因造成片面花斑、片面高低不平、光亮度差异等外观质量问题也很常见。处理方法是将返工片去蜡后包上一层薄粉层,然后上糖层、色层,再打光(此法对片重为0.25g以下的合适);或者将要处理的药片置包衣锅内吹热使之升温,然后用加热的无色浆液滚动摩擦数分钟后,吹热

风进行干燥,如此4~6次即可将蜡遮盖,使颜色变浅,片面更平,再上若干遍色浆,即可打光。包糖衣时素片要压得好，且压好的素片也不能直接包糖衣,一定要全部放入石灰缸(或干燥器)中吸潮,24h后再行包衣。中药片剂在包糖衣过程中经常出现烂片现象。解决的办法是用倍量浓度的明胶包隔离层,待片子表面均匀润湿后,立即加足量滑石粉,使片子表面完全覆盖并吸收多余水分,然后重复1次,在低温下(75℃左右)将片子烘干,这样制得的素片在包衣时不会出现烂片。一些富含油性及纤维性较强的全粉末或半粉末中药片剂,常因硬度不够在包糖衣过程中,特别是在包第一层时碎裂。解决的办法:用小型糖衣锅包,并且用50%~55%的糖浆包第一层粉层,当第一层粉层包好后,后面的操作就不会发生碎裂。

4 辅料

有的片剂中含生药较多,用提取浸膏与15%的淀粉浆制粒、压片,但片剂硬度不够,包衣过程中常出现掉硅、裂片、脱帽等现象。实验表明,用3%的羟丙基甲基纤维素(HPMC)乙醇溶液代替15%的淀粉浆,制粒、压片,使素片质量得到明显提高。新型药用辅料粉末状纤维素同目前常用的玉米淀粉及微晶纤维素等相比,具有性能优良,性质稳定,应用广泛,使用安全等特点,尤其对于不同类型中药片剂均有较好的改善崩解及溶出作用。实验表明,葛根浸膏片随着羟甲基淀粉钠用量的增加,崩解时间缩短,葛根素的溶出加快,药物吸收好,提高了生物利用度。对甲壳素在中药片剂中的崩解性能考察表明,以甲壳素为崩解剂制备肝炎宁和穿心莲浸膏片,并与以淀粉!CMC－Na、L－HPC及微晶纤维素为崩解剂的片剂进行比较,甲壳素的崩解性能最好。聚羧乙烯具有良好的可压性和粘合性,可解决某些中药片剂的松片!裂片等问题,如在丹参浸膏粉中添加聚羧乙烯制片,片剂硬度随聚羧乙烯用量增加而增大,素片包衣成膜性明显改善,使原本难以进行薄膜包衣的中药浸膏片能够进行薄膜包衣。

5 溶出

近年来,许多报道反映,不同厂家生产的同一品种中药片剂,甚至同一厂家生产的不同批号的中药片剂的溶出速率存在极显著差异。改进中药片剂溶出速率方面的措施,如添加促进崩解,有助溶、增溶作用的辅料。在盐酸黄连素片中分别加入羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素,结果两种片剂的溶出度参数间差异极显著,羧甲基淀粉钠明显优于低取代羟丙基纤维素。

6 松片

松片是片剂生产过程中常见的实际问题，因中药品种繁多，成分复杂，且各品种的特性各异，松片问题则更为突出，现将其克服方法简述如下：

6．1提高药材的粉碎度，使原生药粉末的粒度在100目至120目之间，这样就可较好地克服生药原粉的弹性，解决松片的问题。

6．2适当调整生药粉末与浸膏的比例

6．3选用粘合力较强的粘合剂，选用粘合力较强的枯合剂，如淀粉明胶浆、炼蜜等，并在不影响崩解度的情况下，适当增加粘合剂的用量。

6．4中药制粒后，颗粒中细粉不可太多，当细粉超过30%时，即出现松片和裂片，因为压片时细粉阻碍了颗粒中气体的逸出，留在片内，一旦压力消失，气体膨胀，即产生松片和裂片。此时，补救的办法是用80目筛筛取部分细粉，重新制粒压片。

6．5增加颗粒的流动性，一些中药片剂，由于颗粒疏松，流动性不好，填充于模孔中的颗粒量不足而引起松片，此时，可增加润滑剂的用量或几种润滑剂配合使用，以增加颗粒的流动性，或加人少量氢氧化铝和微粉硅胶等助流剂克服松片。

三、胶囊剂

胶囊剂由于具有可掩盖药物的苦味、臭味及美观、易服、崩解快、溶出度高、吸收好、生物利用度高、可定时定量释放药物与可多种途径给药等优点，已经越来越受到医家的推崇和患者的喜爱。随着用途的广泛，用量的增大，其质量问题也越来越受到人们的关注。

1生产过程中可能出现的质量问题及其对策

1.1水分升高

水分升高的原因是生产场所的空气湿度太大或保管不当而使物料或胶囊受潮引起。其对策为：

1.1.1控制操作室的温度在25℃左右，相对湿度在30%～45%的范围内。

1.1.2对吸湿性强的药物加入适宜的抗潮剂。

1.1.3将配好的物料或填充好的胶囊密封保管好。

1.2胶囊瘪头或锁口不到位：胶囊填充机的压力太大易引起胶囊瘪头，压力太

小则会使锁口不到位。对策为调整胶囊填充机的压力，使其符合生产要求。

1.3错位太多

1.3.1按贮存条件保管好胶囊壳，以防止其变形。

1.3.2检查胶囊填充机的顶针是否垂直，如不垂直，应予调正。

1.3.3检查胶囊盘(半自动机)或冲模(全自动机)是否磨损；如过于残旧，则应更换胶囊盘或冲模。

1.4装量差异不合格

1.4.1检查胶囊填充机运作是否正常，如出现故障，应及时排除。

1.4.2检查胶囊填充机的落料位置是否处于最佳位置；否则，调整之。

1.4.3检查胶囊填充机的转速是否处于生产该品种的最佳状态；否则，调整之。

1.4.4检查胶囊填充机的螺杆或冲杆是否磨损；如磨损，更换之。

1.4.5生产中应及时定量加料，以保证装量的稳定性。

1.4.6检查粉末(颗粒)的粒度是否符合工艺要求，如不符合，重新按规定整粒、过筛、混匀。

1.4.7检测粉末(颗粒)是否受潮；如受潮，重新按工艺要求烘干。

1.4.8检查配料工序是否严格按处方投料、按工艺要求生产；否则，采取适当的补救措施。

1.4.9调整处方或工艺，使其符合生产要求。

1.5崩解时限或溶出度不合格

1.5.1选用符合药用要求的胶囊壳。

1.5.2了解原料本身的溶出度或崩解情况，以更好地进行处方配伍。

1.5.3检查配料工序是否按处方和工艺要求生产。

1.5.4调整处方或工艺。

1.6交叉污染

1.6.1更换品种时，彻底清洗生产场所、机械、生产用具。

1.6.2对进入操作室的人和物要进行净化处理。

1.6.3为防止生产原料的污染，必须贮存在与其它物料明显分开的地方。

1.6.4操作室与邻室及外界的静压差应符合GMP的要求。

1.7微生物污染

在生产过程中一经发现药物半成品或成品受微生物污染并造成药物卫生学不合格时，应立即停止该品种、批次的生产，并杜绝进入下一工序。对该生产场所必须进行消毒灭菌，经再验证符合生产要求后方可继续使用。对仅受霉菌污染且微量超标的少量粉末(颗粒)，可用加10%左右乙醇闷透的方法进行灭菌。对受霉菌污染程度大、或受细菌或其它杂菌污染超标的半成品或成品，可用60Co辐照的方式进行灭菌。为防止药物在生产过程中受微生物污染，可采取以下措施进行预防：

1.7.1所用原辅料、胶囊壳卫生学必须符合规定。

1.7.2使用的工具、容器应清洁无异物。

1.7.3定期进行室内消毒灭菌操作。

1.7.4对进入操作室的人和物必须进行净化处理。

1.7.5操作人员应按规定穿戴好工作服、帽、卫生手套，不得用手直接接触药物。

1.7.6生产前用含有乙醇的布擦拭搅拌机、胶囊填充机等机械接触药物的表面。

1.7.7制作好的粉末(颗粒)，填充好的胶囊，经验收合格后，盛装于干净的容器内，密封好加盖保存。

1.7.8每次工作完毕，清洁室内及设备卫生，做到无尘、无污物、无积水，物具堆放整齐。

1.7.9操作室的换气次数、尘粒数、活微生物数应符合GMP要求。

1.7.10凡有传染病者，不得参与药品生产工作。

2贮存过程中可能出现的质量问题及其对策

胶囊剂如果其处方或工艺不太合理、或使用的包装材料不当、或包装不严密、或贮存保管不善、或贮存时间过长，在外界条件(如温度、湿度、日光、空气等)的影响下，或因微生物的作用，在贮存过程中引起药物发生水解、氧化、分解、异构化、聚合、潮解、发霉等变化，在药物分析中会出现外观性状不符合规定、水分超标、崩解时限或溶出度不合格、含量下降、卫生学不符合规定等质量问题。为防止这些问题的发生，可采用以下措施预防：

2.1对易发生变化的药物加入一定量的保存剂或稳定剂。

2.2对易水解的药物，如工艺需用湿法制粒，采用乙醇等非水溶剂为润湿剂。

2.3对光敏感的药物，制备过程要避光操作，避免使用透明或白色胶囊壳填充，选用棕色玻璃瓶包装。

2.4对吸湿性强的药物或水分要求较低的品种，加入适宜的抗潮剂，并采用玻璃瓶或双铝箔包装。

2.5对热特别敏感的药物，采用冷冻干燥等特殊工艺制备，同时产品要低温保存。

2.6使用的赋形剂，稳定剂(表面活性剂，抗氧剂等)，应注意其与主药是否发生相互作用，其酸碱性等性质是否会影响主药的稳定性。

2.7瓶装药品内塞不可用软木塞，以防止胶囊崩解时限或溶出度不合格。

2.8可与塑料发生反应的药物不宜用塑料瓶包装。

2.9按《中国药典》或其它质量标准规定的贮藏条件保管药品。

2.10在药物的有效期或负责期内使用该品种。

2.11制备新产品时，应做物理稳定性试验，预测填充的药物对胶囊壳稳定性的影响。

2.12采用加速实验的方法对处方和工艺进行筛选、预测产品的有效期等。2.13采用留样观察法对产品质量进行跟踪，将结果逐项记录，及时总结，然后制订产品在该条件下的有效期，并为完善处方和工艺提供真实可靠的数据。