药品杂质分析指导原则
附录 ⅩⅩ F 药品杂质分析指导原则---中国药典
附录ⅩⅩ F 药品杂质分析指导原则本附录为药品质量标准中化学合成或半合成的有机原料药及其制剂杂质分析的指导原则，供药品研究、生产、质量标准起草和修订参考。
任何影响药品纯度的物质均称为杂质。
药品质量标准中的杂质系指在按照经国家有关药品监督管理部门依法审查批准的规定工艺和规定原辅料生产的药品中，由其生产工艺或原辅料带入的杂质，或在贮存过程中产生的杂质。
药品质量标准中的杂质不包括变更生产工艺或变更原辅料而产生的新的杂质，也不包括掺入或污染的外来物质。
药品生产企业变更生产工艺或原辅料，并由此带进新的杂质对原质量标准的修订，均应依法向有关药品监督管理部门申报批准。
药品中不得掺入或污染药品或其组分以外的外来物质。
对于假劣药品，必要时应根据各具体情况，可采用非法定分析方法予以检测。
1．杂质的分类及其在药品质量标准中的项目名称按化学类别和特性，杂质可分为：有机杂质、无机杂质、有机挥发性杂质。
按其来源，杂质可分为：有关物质（包括化学反应的前体、中间体、副产物和降解产物等）、其他杂质和外来物质等。
按结构关系，杂质又可分为：其他甾体、其他生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物等。
按其毒性，杂质又可分为毒性杂质和普通杂质等。
普通杂质即为在存在量下无显著不良生物作用的杂质，而毒性杂质为具强烈不良生物作用的杂质。
由于杂质的分类方法甚多，所以，药品质量标准中检查项下杂质的项目名称，应根据国家药典会编写的《国家药品标准工作手册》的要求进行规范。
如有机杂质的项目名称可参考下列原则选用。
（1）检查对象明确为某一物质时，就以该杂质的化学名作为项目名称，如磷酸可待因中的“吗啡”，氯贝丁酯中的“对氯酚”，盐酸苯海索中的“哌啶苯丙酮”，盐酸林可霉素中的“林可霉素B”以及胰蛋白酶中的“糜蛋白酶”等。
如果该杂质的化学名太长，又无通用的简称，可参考螺内酯项下的“巯基化合物”、肾上腺素中的“酮体”、盐酸地芬尼多中的“烯化合物”等，选用相宜的项目名称。
【中文版】Q3D(R2)元素杂质指导原则
人用药品注册技术要求国际协调会ICH协调指导原则元素杂质指导原则Q3D(R2)最终版2022年4月26日通过根据ICH进程，本指导原则由相应的ICH专家工作组提出，并提交给监管机构征求过意见。
在ICH进程第4阶段，最终草案推荐给ICH监管机构采用。
Q3D (R2)文件历史法律声明：本文件受到版权保护，除了ICH标志以外，可以持公共许可证使用、翻印、合并至其他著作中、改编、调整、翻译或传播，前提是文件中的ICH 版权在任何时候均被承认。
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ICH协调指导原则元素杂质指导原则Q3D(R2)ICH协调指导原则目录1. 前言 (1)2. 范围 (1)3. 潜在元素杂质的安全性评估 (2)3.1 口服、注射和吸入给药途径的元素杂质的安全性评估原则 (2)3.2 其他给药途径 (3)3.3 元素杂质水平高于既定PDE值的论证 (3)3.4 注射剂 (4)4. 元素分类 (4)5. 元素杂质的风险评估和控制 (6)5.1 总则 (6)5.2 元素杂质的潜在来源 (6)5.3 潜在元素杂质的识别 (7)5.4 风险评估建议考虑的元素 (9)5.5 评估 (9)5.6 风险评估过程总结 (10)5.7 生物制品的特殊考虑 (11)6. 元素杂质的控制 (11)7. PDE值与浓度限度的相互转换 (12)8. 形态和其他考虑 (14)9. 分析方法 (14)10. 生命周期管理 (14)词汇表 (16)参考文献 (21)附录1：建立暴露限度的方法 (22)附录2：元素杂质的既定PDE值 (26)附录3：各元素的安全性评估 (28)附录4：举例 (84)附录5：皮肤和透皮给药途径的元素杂质的限度 (91)元素杂质指导原则Q3D（R2）1. 前言药品中的元素杂质有多种来源；它们可能是在合成中有意添加的催化剂的残留，也可能是实际存在的杂质（如：与生产设备或包装系统相互作用产生的杂质或药品各个组分中存在的杂质）。
仿制药申请原料药杂质研究指导原则
药物标准研究的几个重要指导原则
杂质的合理控制
第一，对比分析法 仿制药（ANDA）中原料药的杂质可采用相同的分析方 法（如HPLC研究方法），与FDA已批准的同品种进行 对比研究。一般情况下，已批准同品种应选择参比产 品（RLD）。 如果无法获得RLD药物，也可与具有相同给药途径的 药物进行对比研究（如片剂与胶囊比较）。 建议用具有可比性的样品（如样品的留样时间要一致 ）进行稳定性研究，以获得有意义的杂质对比研究结 果。如果原料药杂质水平与FDA已批准的同品种的杂 质水平相当，那么可以认为该杂质得到合理控制。
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药物标准研究的几个重要指导原则
杂质的合理控制
第二，科学文献和主要代谢物法 如果已定性杂质的水平得到科学文献的充分论证， 那么该杂质的限度就无需进一步论证。 如果某杂质本身也是原料药在体内的主要代谢物， 通常也认为该杂质已得到合理控制。 第三，遗传毒性研究法 考虑到遗传毒性试验既费时间又代价不菲，此法一 般是在前两种方法都无法对杂质合理研究论证才采 取的方法。 这项研究可以采用含拟控制杂质的制剂或原料药， 也可以使用分离得到的杂质直接进行研究。
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药物标准研究的几个重要指导原则
制剂
研究对象：合成过程中和降解途径引入的潜在副产 物，以预测原料药中可能产生的杂质 原料药质量标准是否纳入某个杂质,考虑： ---药物开发过程中各批次产品杂质谱 ---用预期商业化工艺生产的各批次产品杂质谱 质量标准杂质目录应包括： 已知特定杂质－结构可能已知，也可是未知 含量超过鉴定限度的特定未知杂质 对结构未明确杂质，需要清楚地陈诉杂质水平建立 过程中所用的方法以及所作的假设。使用恰当的定 性分析描述方法（如：未定性杂质A，结构未明确，相对保留时间
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药物标准研究的几个重要指导原则
药物分析-药物中一般杂质的检查
单质硫，加入维生素C还原Fe3+为Fe2+，消 除干扰。
（二）第二法 炽灼后的硫代乙பைடு நூலகம்胺法
适用于含芳环、杂环，及难溶于水、稀酸 及乙醇的有机药物。
1. 原理：重金属可能会芳环、杂环形成较
牢固的价键，需先将供试品炽灼破坏，残渣加 硝酸进一步破坏，蒸干。加盐酸转化为易溶于 水的氯化物，再依一法检查。
放置10min 溶液
+标准NaCl +水
对 照 溶液
供
供 试 品
+ AgNO3 +水
试 品 溶液
暗处放置 5min后比 较
1. 遵循平行操作原则
仪器的配对性;对照品与供试品的同步操作
2. 正确的取样
3. 正确的比色、比浊方法 4. 检查结果不符合规定或在限度边缘
时应对供试管和对照管各复查二份
一、氯化物的检查
适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物。
原理：硫代乙酰胺在弱酸性条件下水解，产 生硫化氢，与重金属离子生成黄色到棕黑色 的硫化物混悬液，与一定量标准铅溶液经同 法处理后所呈颜色比较，判断供试品中重金 属是否符合限量规定。
CH3CSNH2 + H2O pH3C.5H3CONH2 + H2S 合格 ≤
H2S + Pb2+
2. 操作方法
样品：S置坩埚中 500～600℃炽灼残渣 残渣 HNO3、 HCl、 氯化物 H2O NH3H2O调节至pH7.0左右 pH3.5缓冲液2.0ml 依一法检查
对照：空坩埚 H2SO4、 HNO3、 HCl 、 NH3H2O、 H2O 标准Pb（N O3）2溶液 pH3.5缓冲液2. 0ml 依一法检查
药物中的杂质分析-杂质的来源和分类
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 药物中的杂质分析-杂质的来源和分类药物中的杂质分析- - 杂质的来源和分类为了保证 APIs 及制剂的质量，必须在工艺开发、优化和工艺转化中必须仔细监控杂质。
法规和国际指导原则更加关注原料药中杂质的分离、鉴定和控制。
在本文的第一节，作者以具体实例列举了不同类型杂质和不同来源杂质的情况。
Definitionand sources of impurities 杂质的定义和来源不纯物可定义为目标成分与外来物的混合物或本身劣质的物质。
往往是最终的制备工艺对原料药的成本具有重大影响。
产量、物理特性、化学纯度是 API 生产、制剂处方、制剂生产中需要重点考虑的地方。
作为新药申请的一部分，申请人必须向 FDA 提交原料药和制剂的生产和过程控制。
如果生产批次不符合纯度和杂质质量标准要求，制造商必须进行返工，这不但会消耗原料药和其他资源，还会耽误其他批次原料药的生产，代价很高。
杂质的来源和类型可以通过原料药的生产工艺流程图来进行分析。
杂质的形成与生产工艺的每个阶段相互关联，如图 1 所示。
简而言之，任何影响原料药或成品纯度的物质都被可认为是杂质。
1/ 11杂质有各种来源，通常包括：起始原料（S）、中间体，倒数第二步中间体、副产物、转化产品、相互作用产物，有关物质、降解产物和互变异构体。
Startingmaterial(s) 起始物料图图 1 1 ：s APIs 和成品杂质形成路径的示意图监管机构一直期望对用于生产 APIs 的起始物料中的杂质进行控制(1)。
API的起始物料可以是原料、中间体、或用于生产 API 及作为 API 重要结构部分的 API。
API的起始物料通常有确定的化学性质和结构(2)。
9102 药品杂质分析指导原则
对于立体异构体杂质的检测广泛采用手性色谱法和高效毛细管电泳法等。手性高效液相色谱法，包括手性固定相法和手性流动相添加剂法（直接法）、手性试剂衍生化法（间接法），其中手性固定相法由于其一般不需衍生化、定量分析准确性高、操作简便等特点，在手性药物的杂质检测中应用较多，缺点是每种固定相的适用对象有限制，需根据药物的结构特征选择合适的手性柱。对于立体异构体杂质检查方法的验证，立体专属性（选择性）和手性转化是实验考察的重点；通常立体异构体杂质的出峰顺序在前，而母体药物在后，有利于两者的分离和提高检测灵敏度。另外，由于手性色谱法不能直接反映手性药物的光学活性，需要与旋光度或比旋度测定相互补充，以有效控制手性药物的质量。
9102药品杂质分析指导原则
来源：四部分类：通则页码：377
9102药品杂质分析指导原则
本原则用于指导药品质量标准中化学合成或半合成的有机原料药及其制剂的杂质分析，并供药品研究、生产、质量标准起草和修订参考。
任何影响药品纯度的物质均称为杂质。药品质量标准中的杂质系指在按照经国家有关药品监督管理部门依法审查批准的规定工艺和规定原辅料生产的药品中，由其生产工艺或原辅料带入的杂质，或在贮存过程中产生的杂质。药品质量标准中的杂质不包括变更生产工艺或变更原辅料而产生的新的杂质，也不包括掺入或污染的外来物质。药品生产企业变更生产工艺或原辅料，并由此带进新的杂质对原质量标准的修订，均应依法向有关药品监督管理部门申报批准。药品中不得掺入或污染药品或其组分以外的外来物质。对于假劣药品，必要时应根据各具体情况，可采用非法定分析方法予以检测。
化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则(试行)
化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（试行）一、概述自2018年7月在缬沙坦原料药中检出N-亚硝基二甲胺（NDMA）以来，陆续在其他沙坦类原料药中检出了各类亚硝胺杂质，如NDMA、N-亚硝基二乙胺(NDEA)等。
进一步的调查发现，在个别供应商的非沙坦类的药物中（如雷尼替丁），亦有亚硝胺类杂质的检出。
亚硝胺类杂质属于ICH M7（R1）(《评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险》)指南【1】中提及的“关注队列”物质。
根据世界卫生组织公布的致癌物清单【2】，NDMA和NDEA均属于2A类致癌物质；根据国际认可数据库，已有部分亚硝胺类杂质有公开的致癌性数据，如NDMA、NDEA、N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）、N-亚硝基二丁胺（NDBA）等。
为了保证药品的安全和质量可控，实现有效的风险控制，特制定本技术指导原则，旨在为注册申请上市以及已上市化学药品中亚硝胺类杂质的研究和控制提供指导。
药品上市许可持有人/药品生产企业应切实履行药品质量管理的主体责任，对药品的安全和质量进行全生命周期管理，尽可能的避免亚硝胺类杂质的引入，若确不能完全避免的，应充分评估药品中亚硝胺类杂质的风险，并将亚硝胺类杂质水平控制在安全限度以下。
二、亚硝胺类杂质产生的原因根据目前所知，亚硝胺类杂质有多种产生原因【3】，如工艺产生、降解途径和污染引入等。
具体来讲，亚硝胺类杂质可能通过以下途径引入【4】：（一）由工艺引入亚硝胺类杂质的风险目前所知，NDMA、NDEA杂质可能通过亚硝化机理生成。
即在一定条件下，胺类化合物尤其是仲胺，与亚硝酸钠（NaNO2）或其他亚硝化试剂反应产生亚硝胺类杂质。
在同一工艺步骤中使用了能引入仲胺和亚硝化试剂的物料（包括起始物料、溶剂、试剂、催化剂、中间体等），有较高的风险引入亚硝胺类杂质；即使在不同的工艺步骤中分别使用能引入仲胺和亚硝化试剂的物料，也可能会产生亚硝胺类杂质。
原料药杂质研究指导原则
原料药杂质研究指导原则1. 引言嘿，朋友们，今天咱们聊聊一个听起来有点严肃，但其实非常重要的话题——原料药杂质研究指导原则。
你可能会想，“杂质”这词儿听上去有点儿唬人，但别担心，我们会把它拆开，慢慢聊透彻。
其实，杂质就像生活中的小插曲，虽然不一定是你计划中的内容，但它们总会出现，对吧？所以，了解这些杂质，不仅是药品开发的必要步骤，也是保证药品质量的关键所在。
2. 杂质的类型2.1 有机杂质首先，我们得认识一下“有机杂质”。
这些家伙是从原料药的合成过程中跑出来的，像小猫咪一样，虽然可爱，但有时候会让你头疼。
有机杂质通常包括反应中间体、降解产物或者原料的不纯物质。
想象一下，你在厨房做饭，结果调料放多了，出来的菜就变味了，这就有点像有机杂质的情况。
2.2 无机杂质接下来是“无机杂质”，它们就像那些讨厌的灰尘，总是悄悄溜进来。
这类杂质主要来源于原材料、溶剂，甚至是生产设备的污染。
比如说，金属杂质可能是来自于设备的磨损，或者是清洗不彻底留下的“礼物”。
无机杂质虽然没那么“有个性”，但同样不容小觑，长期接触可就麻烦了。
3. 杂质的影响3.1 对药效的影响那么，杂质到底会有什么影响呢？嘿嘿，首先是药效。
想象一下，你喝了一杯牛奶，结果里面混进了盐，味道那叫一个“出奇”！杂质如果在药物中占据了一定比例，可能会改变药物的效果，甚至让它变得不再安全。
就像给你的生活加了不少“调味料”，不好的调味料可就让人不愉快了。
3.2 对安全性的影响再来聊聊安全性。
药物的最终目的当然是治病救人，但如果其中夹杂了一些不该有的东西，那可就有点危险了。
这就像是给自己买了一瓶饮料，结果打开一看，竟然是过期的！这让人怎么能安心呢？所以，进行杂质研究，确保药物安全，真的是大事。
4. 杂质的检测与控制4.1 检测方法接下来，我们得聊聊怎么检测这些小家伙。
常用的检测方法有气相色谱、液相色谱等，听起来很高大上，其实就是把药物中的成分分开来，看看有没有不该出现的东西。
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五 杂质检查分析方法和杂质的限度
杂质检查分析方法应专属、灵敏。 杂质检查应尽量采用现代分离分析手段 ，主成分与杂质和降解产物均能分开， 其检测限应满足限度检查的要求，对于 需作定量检查的杂质，方法的定量限应 满足相应的要求。
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五 杂质检查分析方法和杂质的限度
杂质检查分析方法的建立应按药典 的要求作方法验证。在研究时，应采用 几种不同的分离分析方法或不同测试条 件以便比对结果，选择较佳的方法作为 质量标准的检查方法。杂质检查分析方 法的建立，应考虑普遍适用性，所用的 仪器和试材应容易获得。
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二 杂质的分类
由于杂质的分类方法甚多，所以，药品 质量标准中检查项下杂质的项目名称， 应根据国家药典会编写的《国家药品标 准工作手册》的要求进行规范。如有机 杂质的项目名称可参考下列原则选用
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三 杂质在药品质量标准中的项目名称
（1） 检查对象明确为某一物质时，就以该杂 质的化学名作为项目名称，如磷酸可待因中的 “吗啡”，氯贝丁酯中的“对氯酚”，盐酸苯 海索中的“哌啶苯丙酮”，盐酸林可霉素中的 “林可霉素B”以及胰蛋白酶中的“糜蛋白酶” 等。如果该杂质的化学名太长，又无通用的简 称，可参考螺内酯项下的“巯基化合物”、肾 上腺素中的“酮体”、盐酸地芬尼多中的“烯 化合物”等，选用相宜的项目名称。在质量标 准起草说明中应写明已明确杂质的结构式。
药品杂质分 析指导原则
姓 名：周美、柳立伟 指导教师：江帆
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一：杂质
定义：指任何影响药品纯度的物质。药 品质量标准中的杂质系指在按照经国家 有关药品监督管理部门依法审查批准的 规定工艺和规定原辅料生产的药品中， 由其生产工艺或原辅料带入的杂质，或 在贮存过程中产生的杂质，不包括变更 生产工艺或变更原辅料而产生的新的杂 质，也不包括掺入或污染的外来物质。
2、新药研制部门对在合成、纯化和贮存中实际 存在的杂质和潜在的杂质，应采用有效的分离 分析方法进行检测。
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四 质量标准中杂质检查项目的确定
3、对于表观含量在0.1%及其以上的杂质 以及表观含量在0.1%以下的具强烈生物 作用的杂质或毒性杂质，予以定性或确 证其结构。 4、对在稳定性试验中出现的降解产物， 也应按上述要求进行研究。
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三 杂质在药品质量标准中的项目名称
（2） 检查对象不能明确为某一单一物质 而又仅知为某一类物质时，则其项目名 称可采用“其他甾体”、“其他生物碱”、“ 其他氨基酸”、“还原糖”、“脂肪酸”、“芳 香第一胺”、“含氯化合物”、“残留溶剂” 或“有关物质”等。
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三 杂质在药品质量标准中的艺或原辅料， 并由此带进新的杂质对原质量标准的修 订，均应依法向有关药品监督管理部门 申报批准。药品中不得掺入或污染药品 或其组分以外的外来物质。对于假劣药 品，必要时应根据各具体情况，可采用 非法定分析方法予以检测。
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二 杂质的分类
1、按化学类别和特性杂质可分为 （1）有机杂质 （2）无机杂质 （3）有机挥发性杂质 2、按其来源，杂质可分为 （1）有关物质（包括化学反应的前体、中
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四 质量标准中杂质检查项目的确定
新药质量标准中的杂质检查项目应包括经 研究和稳定性考察检出的，并在批量生产中出 现的杂质和降解产物，并包括相应的限度，结 构已知和未知的这类杂质属于特定杂质 (specified impurities)。除降解产物和毒性杂质 外，在原料中已控制的杂质，在制剂中一般不 再控制。原料药和制剂中的无机杂质，应根据 其生产工艺、起始原料情况确定检查项目，但 对于毒性无机杂质，应在质量标准中规定其检 查项。
（3） 未知杂质，仅根据检测方法选用项 目名称，如“杂质吸光度”“易氧化物”、“ 易炭化物”、“不挥发物”、“挥发性杂质” 等。
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四 质量标准中杂质检查项目的确定
1、新原料药和新制剂中的杂质，应按国家有 关新药申报要求进行研究，也可参考ICH（人 用药品注册技术要求国际协调会）的文本Q3A （新原料药中的杂质）和Q3B（新制剂中的杂 质）进行研究，并对杂质和降解产物进行安全 性评价。
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四 质量标准中杂质检查项目的确定
共存的异构体和抗生素多组分一般不作为 杂质检查项目，作为共存物质，必要时，在质 量标准中规定其比例，以保证生产用的原料药 与申报注册时的一致性。但当共存物质为毒性 杂质时，该物质就不再认为是共存物质。单一 对映体药物，其可能共存的其他对映体应作为 杂质检查。消旋体药物，当已有其单一对映体 药物的法定质量标准时，应在该消旋体药物的 质量标准中设旋光度检查项目。
间体、副产物和降解产物等）
（2）其他杂质和外来物质
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二 杂质的分类
3、按结构关系，杂质又可分为 (1)其他甾体 (2)其他生物碱 (3)几何异构体 (4)光学异构体和聚合物等
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二 杂质的分类
4、按其毒性，杂质又可分为 （1）毒性杂质 （2）普通杂质等
普通杂质即为在存在量下无显著不良生 物作用的杂质，而毒性杂质为具强烈不 良生物作用的杂质
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五 杂质检查分析方法和杂质的限度
对于特殊试材，应在质量标准中写明。在 杂质分析的研究阶段，可用可能存在的杂质、 强制降解产物，分别或加入主成分中，配制供 试溶液进行色谱分析，调整色谱条件，建立适 用性要求，保证方法专属、灵敏。
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五 杂质检查分析方法和杂质的限度
新药研究中的杂质和降解产物，或 在非新药中发现的新杂质和新降解产物 ，应进行分离纯化制备或合成制备，以 供进行安全性和质量研究。对确实无法 获得的杂质和降解产物，研制部门应在 申报资料和质量标准起草说明中应写明 理由。
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四 质量标准中杂质检查项目的确定
残留溶剂，应根据生产工艺中所用有机溶 剂及其残留情况，确定检查项目。可参考药典 关于残留溶剂的要求，或参考ICH文本Q3C（ 残留溶剂指导原则）。对残留的毒性溶剂，应 规定其检查项目。
在仿制药品的研制和生产中，如发现其杂 质模式与其原始开发药品不同或与已有法定质 量标准规定不同，需增加新的杂质检查项目的 ，应按上述方法进行研究，申报新的质量标准 或对原质量标准进行修订，并报有关药品监督 管理部门审批。