肝癌规范化病理诊断
肝癌的诊断
肝癌的诊断北京地坛医院李文东肝癌早期没有症状，病人不会主动到医院就诊，给早期诊断带来困难。
虽然在病情发展后能产生症状，但常见的症状是肝区疼痛、食欲下降、消瘦、乏力、腹胀、腹泻、黄疸等，与慢性肝炎、肝硬化类等类似。
况且肝癌大多发生在慢性肝炎、肝硬化的基础上，所以很难依靠这些症状来诊断肝癌。
即使摸到肿块或有黄疸、腹水，有时也难以与结肠癌、胰腺癌区别开来。
所以诊断肝癌必须借助于各种特殊检查。
一、肝癌的定性诊断1. 病理组织和病理细胞学检查在各种检查中，病理组织学检查对肿瘤的定性诊断最有价值。
除了因取材不当导致假阳性外，病理组织学检查的结果是绝对可信的。
肝癌的定性诊断在过去很长的一段时间曾也主要依靠病理组织学检查。
取得肝癌活组织的方法为肝穿刺。
为取材准确，多在腹腔镜明视下或超声引导下穿刺。
病理组织和病理细胞学检查对肝癌的定性诊断固然十分可靠，但属于侵入性操作，而且有并发出血或肿瘤沿针道播散的风险，医生和病人都会有所顾忌，故仅在非侵入性检查无法定性时才予考虑。
2. 肝癌标志物检查肝癌标志物是由肝癌或宿主产生的针对肝癌的较为特异的物质，如抗原、酶、特殊的蛋白质等。
肝癌标志物检查为非侵入性操作，可反复进行动态观察，对肝癌的定性诊断极有价值，也是肝癌定性诊断的主要手段。
常用的肝癌标志物如下：⑴甲胎蛋白（AFP）AFP是在众多的肝癌标志物中对肝癌诊断价值最高的一个。
如能达到400µg/L以上，持续存在4周以上并能排除个别假阳性情况的，甚至即可据此诊断肝癌。
AFP在肝癌的早期，甚至在肝癌的症状出现之前8个月，便可出现阳性结果。
所以AFP可以用于肝癌的早期诊断，包括对于肝癌手术切除后复发的早期诊断。
由于AFP在一定量（如＞400µg/L）、一定持续时间（如＞4周）的前提下对肝癌的诊断有较高的特异性，所以可用于肝癌的鉴别诊断。
AFP检测已成为诊断肝癌的基本的和必备的检查项目。
尽管AFP对于诊断肝癌有较高的特异性，但AFP在肝癌中的阳性率却只有60%-70%。
最新：肝癌专业质量控制指标(2023年版)
最新：肝癌专业质量控制指标(2023年版)一、肝细胞癌患者首次治疗前临床中国肝癌分期诊断率(CA<NLC-01)1.定义：首次治疗前完成临床中国肝癌分期诊断的肝细胞癌患者数占接受首次治疗的肝细胞癌患者总数的比例。
2.计算公式：肝细胞癌患者首次治疗前临床中国肝癌分期诊断率二(首次治疗前完成临床中国肝癌分期诊断的肝细胞癌患者数/同期接受首次治疗的肝细胞癌患者总数)×100%3.意义：治疗前全面评价病情是规范化治疗的基础。
4.说明：(1)首次治疗指针对肿瘤开展的手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等治疗，不包括为明确诊断或病情而采取的穿刺、活检、检查等诊疗措施。
下同。
(2)分期方法参见国家卫生健康委发布的《原发性肝癌诊疗指南(2022版仇下同。
二、肝细胞癌患者首次治疗前临床中国肝癌分期检查策略符合率(CA-CNLC-02)1.定义：首次治疗前完成临床中国肝癌分期检查评估符合策略的肝细胞癌患者数占接受首次治疗的肝细胞癌患者总数的比例。
2.计算公式：肝细胞癌患者首次治疗前临床中国肝癌分期检查策略符合率=（首次治疗前完成临床中国肝癌分期检查评估符合策略的肝细胞癌患者数;同期接受首次治疗的肝细胞癌患者总数）×100%3.意义：反映评估病情的规范性。
4.说明临床中国肝癌分期检查策略至少包括上腹部增强MRI或增强CT÷腹部彩超+胸部CT o三、肝内胆管癌患者首次治疗前临床TNM分期诊断率（CA<NLC-03）1.定义：首次治疗前完成临床TNM分期诊断的肝内胆管癌患者数占接受首次治疗的肝内胆管癌患者总数的比例。
2.计算公式：肝内胆管癌患者首次治疗前临床TNM分期诊断率二（首次治疗前完成临床TNM分期诊断的肝内胆管癌患者数/同期接受首次治疗的肝内胆管癌患者总数）×100%3.意义：治疗前全面评价病情是规范化治疗的基础。
四、肝内胆管癌患者首次治疗前临床TNM分期检查策略符合冢CACNLC-04)1.定义：首次治疗前完成临床TNM分期检查评估符合策略的肝内胆管癌患者数占接受首次治疗的肝内胆管癌患者总数的比例。
肝癌的病理分级标准
肝癌的病理分级标准全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：肝癌是一种常见的恶性肿瘤，由于其发病隐匿、进展迅速等特点，使得其治疗难度较大，预后较差。
对于肝癌的病理分级标准的制定和执行至关重要，可以帮助医生更准确地判断肝癌的严重程度，从而更有针对性地选择治疗方案。
肝癌的病理分级标准主要包括肉眼形态、组织学特征和分化程度等方面的评估。
在实际工作中，常采用两种主要分级系统，即Edmondson分级和WHO分级。
这两种方法在评估肝癌的组织学特征和分化程度时各有特点，可以相辅相成，提高病理诊断的准确性。
Edmondson分级是一种较为传统的肝癌分级方法，主要根据肝癌细胞的分化情况来进行分级评估。
按照细胞的异型性和器官化程度分为四个级别，分别为I、II、III和IV级。
I级代表高度分化，细胞形态较正常细胞类似，边界清晰；II级代表中度分化，细胞形态略有不规则，核分裂像增多；III级为低度分化，细胞形态破坏，异型严重；IV级为高度不分化，细胞形态极度异常，核分裂像增多。
这种分级方法简单直观，易于实施，但由于是主观评价，存在一定的局限性。
与之相比，WHO分级采用更为严谨的标准对肝癌的组织学特征和分化程度进行评估。
根据不同的病理特征，将肝癌分为四级，分别为I、II、III和IV级。
I级代表良性或恶性肿瘤，II级代表低级别恶性肿瘤，III级代表高级别恶性肿瘤，IV级代表高度不分化的恶性肿瘤。
这种分级方法更加客观和科学，有助于提高病理诊断的准确性，对于指导临床治疗具有较高的意义。
除了以上的两种主要分级系统外，还有一些其他补充性的评价指标，如核分裂指数、肿瘤浸润深度、淋巴结转移等，可以进一步完善对肝癌病理学特征的评估。
通过综合分析这些指标的结果，可以更加全面地了解肝癌的病理特征，帮助临床医生选择最合适的治疗方案。
肝癌的病理分级标准对于肝癌的早期诊断、治疗方案选择和预后评估等方面具有重要的意义。
正确地评估肝癌的病理学特征，可以提高肝癌的治疗效果和预后，有助于帮助患者尽早康复。
2024原发性肝癌的诊断及分期
2024原发性肝癌的诊断及分期原发性肝癌主要包括肝细胞癌(HcC)、肝内胆管癌(ICc)和混合型肝细胞癌-胆管癌(CHCC-CCA)三种不同病理学类型，三者在发病机制、生物学行为、病理组织学、治疗方法以及预后等方面差异较大，其中HCC占75%~85%、ICC占10%~15%.本文中的〃肝癌〃仅指HCC。
肝癌的病理学诊断原发性肝癌：统指起源于肝细胞和肝内胆管上皮细胞的恶性肿瘤，主要包［舌HCuICCcHCC-CCA oHCC:是指肝细胞发生的恶性肿瘤。
不推荐使用〃肝细胞肝癌”或“肝细胞性肝癌”的病理诊断名称。
ICC:是指肝内胆管分支衬覆上皮细胞发生的恶，的中瘤,以腺癌最为多见。
组织学上可以分为：①大胆管型：起源于肝小叶隔胆管以上至邻近肝门区之间较大的胆管，腺管口径大而不规则；②小胆管型：起源于肝小叶隔胆管及其以下的小胆管或细胆管，腺管口径小而较规则，或可呈管腔闭合的实性细条索状。
有研究显示，上述两种亚型ICC的生物学行为和基因表型特点也有所不同，小胆管型患者的临床预后好于大胆管型。
关于HCC和ICC的分子分型的临床和病理学意义多处在研究和论证阶段,但近年来有研究显示，EB病毒相关的ICC具有特殊的临床病理、免疫微环境及分子特征，预后较好并对免疫检查点治疗有较好的获益，有望成为新的亚型；而丙糖磷酸异构酶1在ICC组织中高表达是评估术后复发风险的有用指标等。
2019版《WHO消化系统肿瘤组织学分类》已不推荐对ICC使用“胆管细胞癌(Cholangiocellularcarcinoma和ChOlangiOIoCelIUlarcarcinoma)”的病理诊断名称。
ICC的大体取材和镜下检查要求主要参照HCC ocHCC-CCA:是指在同一个肿瘤结节内同时出现HCC和ICC两种组织成分，不包括碰撞癌。
虽然有学者建议以两种肿瘤成分占比分别≥30%作为cHCC-CCA的病理诊断标准，但是目前还没有国际统一的cHCC-CCA中HCC和ICC两种肿瘤成分比例的病理诊断标准。
《原发性肝癌诊疗指南》解读
指南中明确了原发性肝癌的诊疗流程，包括筛查、诊断、分期、治疗和预后评 估等环节。对于早期肝癌，推荐以手术切除为主；对于中晚期患者，则以综合 治疗为主，包括局部消融治疗、肝动脉栓塞化疗、全身化疗等。
2、分期
指南中采用了巴塞罗那分期（BCLC）标准，根据肿瘤大小、数目、肝功能等情 况，将肝癌分为早期、中期和晚期。早期患者具有手术切除的可能；中期患者 以综合治疗为主；晚期患者则以改善生活质量为目标，进行对症支持治疗。
四、应用实践在实际应用中，我们应如何遵循《原发性肝癌诊疗指南》的建议 呢？以下是一些应用实践的案例。
1、患者张先生在体检时发现AFP升高，进一步检查显示肝脏存在占位性病变。 根据《原发性肝癌诊疗指南》的建议，我们首先为张先生进行了全面的影像学 检查，包括CT、MRI和血管造影等，以确定病变的性质和分期。根据检查结果， 我们判断张先生处于肝癌早期，适宜进行手术切除治疗。在制定了详细的治疗 方案后，我们成功地为张先生实施了手术，并在术后进行了相应的康复治疗。
参考内容
基本内容
原发性肝癌是一种常见的恶性肿瘤，随着病情的发展，患者可能会出现肝区疼 痛、食欲不振、乏力等症状。为了提高肝癌的诊断准确性和治疗效果，近年来 《原发性肝癌诊疗指南》进行了更新和修订。本次演示将介绍指南更新的背景 和目的，并通过解读为读者提供新的视角。
引言
原发性肝癌的发病率逐年上升，成为全球范围内的重大卫生问题。肝癌的治疗 方式包括手术、化疗、免疫治疗等，但治疗效果不尽相同。指南的更新是为了 更好地指导临床实践，提高肝癌的诊断和治疗水平，从而改善患者的生存质量。
3、治疗方式
根据指南，肝癌的治疗方式包括手术切除、肝移植、局部消融治疗、肝动脉栓 塞化疗、全身化疗等。对于可手术切除的早期肝癌，手术切除是首选治疗方式； 对于不能手术切除的中晚期患者，则可选择肝移植、局部消融治疗或肝动脉栓 塞化疗等。在全身化疗方面，指南推荐使用多吉美、乐伐替尼等靶向药物和免 疫治疗药物。
原发性肝癌诊疗规范(2019年版)
肝癌ห้องสมุดไป่ตู้断路线图
肝癌分期
中国肝癌临床分期及治疗路线图
肝癌治疗领域的特点是多种治疗方法、多个学科共存，而以治疗 手段的分科诊疗体制与实现有序规范的肝癌治疗之间存在一定矛 盾。因此，肝癌诊疗须加强重视多学科诊疗团队 （Multidisciplinary team，MDT）的模式，特别是对疑难复杂 病例的诊治，从而避免单科治疗的局限性，促进学科交流。肝癌 治疗方法包括肝切除术、肝移植术、局部消融治疗、TACE、放射 治疗、全身治疗等多种手段，合理治疗方法的选择需要有高级别 循证医学证据的支持，但也需要同时考虑地区经济水平的差异。
脑或肾上腺转移所致疼痛、梗阻或出血等症状。 （4）部分肿瘤放疗后缩小或降期可获得手术切除机会；外放疗也可用于肝癌肝移植术前桥接治疗或窄切缘
切除术后辅助治疗。 （5）肝肿瘤照射剂量：立体定向放疗一般推荐≥30～60Gy/3～6次，常规分割放疗一般为50～75Gy，照射
剂量与病人生存密切相关。 （6）正常组织的耐受剂量必须考虑：放疗分割方式、肝功能Child-Pugh分级、正常肝（肝脏-肿瘤）体积、
（1）局部消融治疗适用于CNLC Ia期及部分Ib期肝癌（即单个肿瘤、直径≤5cm；或2～3个肿瘤、最大直径 ≤3cm）；无血管、胆管和邻近器官侵犯以及远处转移，肝功能分级Child-Pugh A级或B级者，可获得根治 性的治疗效果。对于不能手术切除的直径3～7cm的单发肿瘤或多发肿瘤，可联合TACE。不推荐消融根治性 治疗的病人，给予术后索拉非尼辅助治疗。
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原发性肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤 致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康
最新原发性肝癌诊疗指南2022(最全版)
最新原发性肝癌诊疗指南2022(最全版)最新的2022年原发性肝癌诊疗指南是最全面的版本。
原发性肝癌在我国是第四个最常见的恶性肿瘤，也是第二个致死的肿瘤病因，对我国人民的生命和健康造成了严重威胁。
原发性肝癌主要包括肝细胞癌、肝内胆管癌和混合型肝细胞癌-胆管癌三种病理学类型，其中肝细胞癌占了75%~85%、肝内胆管癌占了10%~15%。
本指南中的“肝癌”仅指肝细胞癌。
筛查和诊断方面，肝脏超声显像联合血清AFP是肝癌早期筛查的首选方法，建议高危人群至少每隔6个月进行1次检查。
对于血清AFP筛查异常者，动态增强CT和多参数MRI扫描是明确诊断的首选影像学检查方法。
肝癌影像学诊断的主要依据是“快进快出”的强化方式。
肝脏多参数MRI检查是肝癌临床诊断、分期和疗效评价的优选影像技术。
PET-CT扫描有助于对肝癌进行分期及疗效评价。
对于血清AFP阴性人群，可借助PIVKAⅡ、miRNA检测试剂盒、AFP-L3和GALAD模型进行早期诊断。
对于具有典型肝癌影像学特征的肝脏占位性病变，符合肝癌临床诊断标准的患者，通常不需要以诊断为目的的肝病灶穿刺活检。
在病理学诊断方面，肝癌切除标本的规范化处理和及时送检对保持组织和细胞的完整及获得正确病理学诊断十分重要。
肝癌标本取材应遵循“7点”基线取材的规范，有利于获得具有代表性的肝癌病理生物学特征信息。
肝癌病理学诊断报告内容应规范全面，特别重视对肝癌预后有重要影响的因素——MVI 的诊断和病理学分级评估。
最后，结合肝癌发生的高危因素、影像学特征及血清学分子标志物，依照路线图的步骤对肝癌进行临床诊断。
典型的肝癌表现为动脉期病灶强化明显，门静脉和（或）延迟期强化下降，呈“快进快出”强化方式。
不典型表现则缺乏动脉期病灶强化或门静脉和延迟期强化无下降或下降不明显，甚至强化稍有增加等。
诊断肝癌常采用多参数MRI、CT动态增强扫描、超声造影和肝细胞特异性对比剂钆塞酸二钠增强MRI等方法。
2011肝癌规范化治疗的最新解读(针对MDT)
原发性肝癌诊疗规范(2011年版)
肝癌多学科综合治疗模式的建议 6.对于单个肿瘤直径<5cm或肿瘤数目2-3个、肿瘤最大 直径≤3cm的患者 对于拒绝手术的病人，或伴发心脏、肺等重要脏器 疾病或麻醉禁忌征等不适合手术的病人也可考虑进 行放射治疗。 对于不能耐受或不适宜其它抗癌治疗措施的患者， 若符合UCSF标准，则可考虑进行肝移植治疗。
原发性肝癌诊疗规范解读 (2011年版)
原发性肝癌诊疗规范(2011年版)
肝癌诊断流程
慢性肝病和/或肝硬化患者(AFP+US）/6m
发现结节
直径>1cm 直径<1cm 动态增强影像学检查 ( 多排CT/ MRI扫描 ) 每3个月，复查US等 1-2cm和2种检查均无典型表现 ≥2cm和1种检查具有典型表现 有结节
肝癌多学科综合治疗模式的建议 由于HCC的特殊性，多发生在有慢性肝病或者肝 硬化疾病的基础上，高度恶性和复杂难治，特别强 调多学科规范化的综合治疗； 在此基础上，提倡针对不同的患者或者同一患者的 不同阶段实施个体化治疗。 国内有学者提出，可以依据肝癌患者的体力状况和 ECOG评分系统，分为ECOG为0-2分和3-4分两大 类采取不同的治疗策略。
原发性肝癌诊疗规范(2011年版)
肝癌多学科综合治疗模式的建议 1.Child-Pugh C患者的治疗基本同上。 适当扩大或改良标准，国外有UCSF 标准等；而国 内有多种标准，尚无统一, 对于无大血管侵犯、淋 巴结转移及肝外转移的要求比较一致，但对肿瘤大 小、肿瘤数目等要求不尽相同。 经专家组充分讨论，推荐采用UCSF标准，即单个 肿瘤直径≤6.5 cm，或多发肿瘤数目≤3个且每个肿 瘤直径均≤4.5 cm、所有肿瘤直径总和≤8 cm。
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肝癌规范化病理诊断
肝癌是一种具有高度异质性的恶性肿瘤，规范、精准的病理诊断是影响肝癌整个诊治过程的关键环节，在肝癌诊断、治疗和预后判断等方面有着重要作用。
2015年，中国抗癌协会肝癌专业委员会等7个学会或学组共同推出《原发性肝癌规范化病理诊断指南》（下称「指南」），标志着我国向肝癌规范化病理诊断迈出了重要的一步。
近期，在上海召开的肝脏临床病理诊断高峰论坛上，多位病理学专家结合该指南颁布以来的实践经验，分享了自己对规范化病理诊断的看法和实践体会。
指南的指导意义
西病理科李增山教授认为，2015版指南对规范病理科的实践具有重要意义。
该指南对组织固定、取材、病变特点观察、免疫组化和分子病理等方面提出了规范化的要求，有助于作出准确的病理诊断，指导临床采取适当的治疗措施。
在规范化病理诊断的具体操作中，李增山教授认为需重点关注「7点」基线取材方案、微血管侵犯（MVI）、卫星结节、特殊组织学类型（例如复合型肝细胞-胆管细胞癌、双表型肝细胞癌）和免疫组化等方面。
肝癌规范化取材的五个要点
山东省千佛山医院病理科孙青教授指出，规范化取材为后续正确的病理报告打下了基础。
由于肝癌的外周区域是肿瘤异质性的代表性区域，是高侵袭性细胞群体分布的集中区域，是微血管侵犯和卫星结节形成的高发区域，也是影响转移、复发和预后的高风险区域。
因此，应特别重视在癌与癌旁肝组织交界处取材，以便在相互对照中客观评估肝癌的生物学特性。
在具体取材操作上，主要需注意以下五点：
1、对距肿瘤≤1cm（近癌旁或切缘）和>1cm（远癌旁或切缘）处的肝组织分别取材，以观察肿瘤转移结节、异型增生结节以及肝组织背景病变（肝纤维化和肝硬化）等情况；
2、在肿瘤无出血和坏死的部位至少取材1块，以供分子病理学检查之用，对质地和色泽有差异的肿瘤区域，还应增加取材；
3、切除之后的小标本及淋巴结等应单独放置；
4、对手术切缘、重要血管和胆管切缘用染料或缝线进行标记；
5、尽可能将肿瘤标本在离体30分钟以内切开固定或送达病理科处理。
MVI病理诊断的研究数据
MVI是指显微镜下于内皮细胞衬覆的脉管腔内见到肿瘤细胞实性巢团，当脉管腔内悬浮癌细胞数目≥50个时，即可计为MVI。
MVI不仅是肝癌术后复发风险的重要预测指标，也是临床肝癌术后抗复发治疗的重要病理学指征。
因此，2015版指南首次提出病理报告中应常规诊断MVI，同时建立了MVI病理分级标准：M0，未发现MVI；M1（低危组），≤5个MVI，且发生于近癌旁（≤1cm）肝组织区域；M2（高危组），>5个MVI，或MVI发生于远癌旁（>1cm）肝组织区域。
病理科常规诊断MVI有助于临床医生采取合理的抗复发治疗，例如给予靶向药物索拉非尼等。
那么，在病理科实际检查的肝癌标本中，合并MVI的情况如何呢？郑州大学第一附属医院李珊珊教授介绍了该院的观察结果。
依据病理科的统计数据，原发性肝癌合并MVI的特点主要有：
1、MVI在原发性肝癌中非常常见，不同大小肿瘤合并MVI的比例从 24～100% 不等；
2、随着病灶变大，合并MVI的比例增加，直径超过10cm的肿瘤100%合并MVI（图1）；
3、多结节肝癌比单结节肝癌更常发生MVI，比例分别为71.4%和37.5%。
肝脏癌前病变的病理诊断进展
复旦大学附属中山医院病理科纪元教授介绍了异型增生结节和肝细胞腺瘤（HCA）这两种肝癌癌前病变的病理诊断进展。
HCA是肝细胞发生的良性肿瘤性单克隆病变，好发于年轻女性，肿块可单发或多发。
HCA镜下表现为增生的肝细胞、孤立小动脉、炎症细胞浸润、血窦扩张。
增生的肝细胞可有脂肪变、透明变，偶见假腺样结构。
世界卫生组织（WHO）将HCA分为HNF1α失活型、β-catenin活化型、炎症型和未分类型等4种亚型，其中β-catenin活化型HCA癌变风险增加。
小结
在精准医疗时代，肝癌病理诊断的观念和模式也需要更新，以往肝癌病理诊断更多地是关注肿瘤形态，现在更多地关注肿瘤的生物学行为，例如有无微血管侵犯等。
2015版指南与时俱进，包含了诊断观念的更新和模式的创新，其实施将会在很大程度上提升病理诊断在肝癌诊疗中的作用。
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