卤代反应课件
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第一章 卤化反应优秀课件
第一章 卤化反应
第一章 卤化反应
Halogenation Reaction
2013/09
反应
卤化反应的应用
1、人造血
2、杀虫剂-米勒1939年发现并合成了高效有机杀虫剂DDT, 于1948年获得诺贝尔生理与医学奖
3、冷冻剂：氟里昂CF2Cl2
4、发泡剂
5.、药物
DDT
如：氟尿嘧啶注射液
【适应症】：本品的抗瘤谱较广，主要用于治疗 消化道肿瘤，或较大剂量氟尿嘧啶治疗绒毛膜上 皮癌。亦常用于治疗乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宫 颈癌、膀胱癌及皮肤癌等。
(2)亲电取代
① 芳烃的卤取代反应： ➢ 芳烃氢原子被卤素原子取代的反应，
属于最常见的芳烃亲电取代。
σ-络合物
然后很快失去一个质子或L-，恢复到稳定 的芳环结构，完成亲电卤取代反应。
2. 亲核反应：亲核取代
醇羟基的卤置换反应、 羧羟基的卤置换反应、 卤化物的卤素交换反应 磺酸酯的卤置换反应 反应历程： ➢ 单分子亲核取代反应(SN1) ➢ 双分子亲核取代反应(SN2)
OCH2CH2N
C2H5 C2H5
·HCl
I
胺碘酮盐酸盐
定义：
有机化合物分子中引入卤素原子(X)， 建立碳—卤键的反应称卤化反应。
用途：
➢ 制备具有特定活性的含卤有机药物 ➢ 制备官能团转化的中间体 ➢ 提高反应选择性，引入卤素原子作为保
护基、阻断基等，提高合成反应中的化 学或区域选择性
第一节 卤化反应机理
卤化反应的机理类型:
亲电加成 不饱和烃的卤加成反应 亲电取代 芳烃和羰基α位的卤取代反应 亲核取代 卤置换反应 自由基反应 饱和烃、苄位和烯丙位的卤取
代反应、某些不饱和烃的卤加 成反应等
第一章 卤化反应
Halogenation Reaction
2013/09
反应
卤化反应的应用
1、人造血
2、杀虫剂-米勒1939年发现并合成了高效有机杀虫剂DDT, 于1948年获得诺贝尔生理与医学奖
3、冷冻剂：氟里昂CF2Cl2
4、发泡剂
5.、药物
DDT
如：氟尿嘧啶注射液
【适应症】：本品的抗瘤谱较广，主要用于治疗 消化道肿瘤，或较大剂量氟尿嘧啶治疗绒毛膜上 皮癌。亦常用于治疗乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宫 颈癌、膀胱癌及皮肤癌等。
(2)亲电取代
① 芳烃的卤取代反应： ➢ 芳烃氢原子被卤素原子取代的反应，
属于最常见的芳烃亲电取代。
σ-络合物
然后很快失去一个质子或L-，恢复到稳定 的芳环结构，完成亲电卤取代反应。
2. 亲核反应：亲核取代
醇羟基的卤置换反应、 羧羟基的卤置换反应、 卤化物的卤素交换反应 磺酸酯的卤置换反应 反应历程： ➢ 单分子亲核取代反应(SN1) ➢ 双分子亲核取代反应(SN2)
OCH2CH2N
C2H5 C2H5
·HCl
I
胺碘酮盐酸盐
定义：
有机化合物分子中引入卤素原子(X)， 建立碳—卤键的反应称卤化反应。
用途：
➢ 制备具有特定活性的含卤有机药物 ➢ 制备官能团转化的中间体 ➢ 提高反应选择性，引入卤素原子作为保
护基、阻断基等，提高合成反应中的化 学或区域选择性
第一节 卤化反应机理
卤化反应的机理类型:
亲电加成 不饱和烃的卤加成反应 亲电取代 芳烃和羰基α位的卤取代反应 亲核取代 卤置换反应 自由基反应 饱和烃、苄位和烯丙位的卤取
代反应、某些不饱和烃的卤加 成反应等
卤代反应2011
卤化03
亲电加成（大多数不饱和烃的卤加成反应） 亲电取代（芳烃和羰基α位的卤取代反应）
卤化反应机理
亲核取代（醇羟基、羧羟基和其他官能团 的卤置换反应） 自由基反应（饱和烃、苄位和烯丙位的卤 取代反应、某些不饱和烃的卤加成反应、 羧基和重氮基的卤置换反应）
卤化04
卤化反应的类型
不饱和烃的卤加成反应
CH2(COOC2H5)2 Br2/CCl4 1h BrCH(COOC2H5)2 75%
Halogenation of 1,3-dicarbonyl compounds
羰基的卤取代17
醇酚醚卤置换01
第四节 醇、酚、醚的卤置换反应
醇的卤置换反应 酚的卤置换反应 醚的卤置换反应
一、 醇的卤置换反应
醇酚醚卤置换03
卤化氢（氢卤酸）置换
可逆平衡反应 羟基的活性顺序：叔>仲>伯，苄位和烯丙位也很活泼 活性大的叔、苄位反应倾向于SN1机理，其他为SN2 卤化氢的活性顺序：HI>HBr>HCl>HF
卤化亚砜置换
醇酚醚卤置换04
亚硫酰卤（氯化亚砜、溴化亚砜）与醇反应生成卤代烷和 二氧化硫与卤化氢，易分离，在醇的卤化中应用较广 。 醇与氯化亚砜作用先是生成氯代亚硫酸酯和氯化氢，接 着氯代亚硫酸酯发生分解。
烃类的卤取代08
NO2 Cl2O/(CF3SO2)2O 0 /POCl3 Cl
CH3 Br N
+
NO2
CH3 NO2 Br
O Br conc.H2SO4 rt 3.5h O N H O N
O NO2
+
H N N N H
Br
98% COOH
O
O
COOH
第四课 卤化反应.ppt
响因素 8 用于羧酸羟基的卤置换反应的卤化剂的种类、特点及使用条
件
10
第一节 不饱和烃的卤加成反应
11
概述
• 加卤素
CC
X2
• 卤内酯化
CC XX
X2=Cl2, Br2
• 加卤化氢
CH3CH=CH2
CC
HX
CC
HX
无过氧化物 CH3CHBrCH3
过氧化物 CH3CH2CH2Br
HX=HCl, HBr, HI
O O
C C C + X2 或
NX O O
CCC +X 或 N
X
30
O
125℃,2h
140～160℃ 6～10h
若苄位有卤素等 吸电子取代基， 自由基的稳定性 降低，使卤取代 不容易发生，除 非提高卤素浓度、 反应稳定或改用 活性更高的 卤 化剂。
反之呢？
31
对于开链烯烃，烯键ɑ－位亚甲基一般比ɑ －位甲基容易卤代。
σ-络 合 物
H
X
X+-X-
X -H+
H
σ-络 合 物
E + H+
卤化剂：X2、N-卤代酰胺、HOX、t-BuOCl、Cl2O以及XX’等。
37
二、芳烃卤代反应（亲电取代）
例
CH3
+
Cl2/Fe 2mol
CH3
CH3
Cl +
CH3
Cl
Cl
Br2/Fe
Cl
CH3
CH3
Br
+
Br
38
常用lewis酸做催化剂：
OH
O CH2OCCH3
CO OH
件
10
第一节 不饱和烃的卤加成反应
11
概述
• 加卤素
CC
X2
• 卤内酯化
CC XX
X2=Cl2, Br2
• 加卤化氢
CH3CH=CH2
CC
HX
CC
HX
无过氧化物 CH3CHBrCH3
过氧化物 CH3CH2CH2Br
HX=HCl, HBr, HI
O O
C C C + X2 或
NX O O
CCC +X 或 N
X
30
O
125℃,2h
140～160℃ 6～10h
若苄位有卤素等 吸电子取代基， 自由基的稳定性 降低，使卤取代 不容易发生，除 非提高卤素浓度、 反应稳定或改用 活性更高的 卤 化剂。
反之呢？
31
对于开链烯烃，烯键ɑ－位亚甲基一般比ɑ －位甲基容易卤代。
σ-络 合 物
H
X
X+-X-
X -H+
H
σ-络 合 物
E + H+
卤化剂：X2、N-卤代酰胺、HOX、t-BuOCl、Cl2O以及XX’等。
37
二、芳烃卤代反应（亲电取代）
例
CH3
+
Cl2/Fe 2mol
CH3
CH3
Cl +
CH3
Cl
Cl
Br2/Fe
Cl
CH3
CH3
Br
+
Br
38
常用lewis酸做催化剂：
OH
O CH2OCCH3
CO OH
第四章-卤化反应讲解课件
·
(3)电子转移法
33
n 链的传递
RH + X · → R ·+
R ·+ X2 → RX + X · 或 RH + X · → RX + H ·
H ·+ X2 → HX + X ·
n 链的终止
器壁或填料
2X ·
X2
R ·+ X · → RX
X ·+ O2 → O2X · X→· O2 + X2
R ·+ O2 → RO2 · →X · RX + O2
n 氯化深度
19
n 混合作用
在连续反应时，由于反应器型式选择不当、传质不 均匀，使反应生成的产物未能及时离开，又返回反应区 域促进连串反应的进行，这种现象叫做反混作用。
图 氯苯的生产工艺
20
n 氯化温度
表 苯氯化反应温度与k2/k1的关系
T， ℃
18
25
k2/ k1
0.107
0.118
30 0.123
C-C,C-H,H-H ：330~418.6KJ/mol(500~650℃) Cl-Cl,Br-Br,I-I,O-O,N-N,C-N=N-C:<250KJ/mol(50~100 ℃)
60~100C 32
(2)光离解法
E=hν=h
Cl2 ，Br2 ，I2
400~
500nm hν
Cl ·，Br ·，I
7
转化为其它化合物
亲核置换
δ+
n －X(－Cl)
－NH2 ,－OH,－F,－OR,－OAr
8
4.1.3 卤化试剂
n 卤素单质： Cl2 ,Br2 ,I2 n 卤化氢＋氧化剂：
卤化反应PPT课件
用N-卤代酰胺作为卤化剂。
例6：
I2/K IO 3
C H 3-C H = C H 2
C H 3-C H -C H 2I
O H
93%
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43
例7：
I2/AcOAg/Et2O
H
OAc I H
80%
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44
③ 双键上具有吸电子基的烯烃的自由基卤加成反应
C lC H = C C l26C 0~ l2 7 /0 h o v CC l2C H -C C l3 -HCl
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13
第一节 卤化反应机理 第二节 不饱和烃的卤加成反应 第三节 烃类的卤取代反应 第四节 羰基化合物的卤取代反应 第五节 醇、酚和醚的卤置换反应 第六节 羧酸的卤置换反应 第七节 其他官能团化合物的卤置换反应
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14
•不饱和烃的卤加成反应 •卤取代反应 •卤置换反应 •卤化反应中的重排
3,5-pyridinedicarboxylic acid dimethylester
吡啶
羧酸 精选ppt课件最新
二 甲 酯7
O
NO2
COOCH3
O
N CH3
硝苯地平代谢产物
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8
H汉a奇ntzsch吡啶合成(1882)
两个分子的-羰基羧酸酯和 一分子的醛及一分子的氨缩合， 得到二氢吡啶衍生物，用亚硝酸 氧化得到吡啶衍生物，这个反应 称为Hantzsch吡啶合成。
④ 卤加成的重排反应 （见例4）
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34
例3： 1 Me C16H30
2
10 9 8
Br2/AcOH
3
药物合成反应第一章卤化反应-PPT课件
反应机理
在亲电取代卤化反应中，卤 素离子首先与芳香环上的电 子云密度较高的区域结合， 形成正碳离子中间体。随后 ，正碳离子中间体发生重排 和消除质子，最终形成卤代 芳香烃。
影响因素
亲电取代卤化的反应速度和 选择性受多种因素的影响， 包括底物结构、反应条件（ 如温度、催化剂、溶剂等） 、卤素原子的性质等。
药物合成反应第一章卤化反应ppt课件
目录
• 卤化反应简介 • 亲电取代卤化 • 亲核取代卤化 • 自由基卤化 • 其他卤化方式
01
卤化反应简介
卤化反应的定义
卤化反应
在有机化学中，卤化反应通常指 的是将氢原子替换为卤素（如氟 、氯、溴、碘）的反应。
卤化反应的分类
根据卤素和氢原子的取代位置， 卤化反应可以分为芳香族取代、 脂肪族取代和乙烯基取代等类型 。
非芳香族化合物的亲电取代卤化
01
非芳香族化合物的亲电取代卤化
对于非芳香族化合物，亲电取代卤化反应通常发生在具有电子富集基团
的碳-氢键上。这些基团可以是醇、醚、硫醇等。
02 03
反应机理
在非芳香族化合物的亲电取代卤化反应中，卤素离子首先与具有电子富 集基团的碳-氢键结合，形成正碳离子中间体。随后，正碳离子中间体 发生重排和消除质子，最终形成卤代烃。
HI>HBr>HCl。
溶剂和酸碱度
选择合适的溶剂和调整酸碱度 可以促进或抑制亲核取代卤化
的反应。
温度和压力
温度和压力也是影响亲核取代 卤化反应的重要因素。
04
自由基卤化
芳香族化合物的自由基卤化
总结词
芳香族化合物的自由基卤化是卤化反应的一种重要类型，主 要通过卤素与芳香族化合物发生自由基取代反应来实现。
《卤化反应》PPT课件 (2)
H3C
H3C
Cl CH3
HBr H3C C CH
H3C C CH2 HBr H3C Br
Br C CH3 Br
§1.1.4 不饱和烃的硼氢化－卤解反应
H3C
C H
H3C H
C
B2H6
C
H
H
H
H
C BH2 H
2C H
H C
H
H
H Br2/THF/MeONa
CC H
H
3B
HC H
Br
CH H
顺式加成机理、反马氏规则。
CH2
Br2 CCl4/r.t,
+ Ph3C CH CH2 Br
Ph2CH CH CH2 Br
Br
Ph
+
C CH CH2 Br
+
C HC CH2 Br
卤素对炔烃的加成
对卤素的加成来说．炔烃的反应活性比烯 烃小得多。炔烃的溴加成反应一般为亲电加成机理， 主要得到反式二溴烯烃。
§1.1.2 次卤酸(酯)、卤代酰胺的反应 1. 次卤酸（酯）。 机理:
第一章 卤化 反应
有机化合物分子中引入卤原子的反应称 为卤化反应。
卤化反应是借卤化剂的作用来完成的。 卤 化 剂：
X2、HX、SO2X2、PX3、PX5、N－卤代酰胺、HO X、ROX等。
卤素的反应活性：F2＞Cl2＞Br2
卤化反应在药物合成中的应用 ◆ 制备药物中间体
有机化合物分子中引入卤素后，其理化性 质发生一定的变化。常使有机分子具有极性或极性 增加，反应活性增强，容易被其它原子或基团所置 换，生成多种衍生物。卤化反应在药物合成中起着 承上启下的“桥梁”作用，是合成药物及其中间体 的重要反应之一。
卤代化合物的合成PPT课件
Lewis酸催化
Org. Syn. Coll. Vol 1973, 5, 478.
J. Chem. Soc. Perkin. Trans 1, 1976, 416.
第二十六页，课件共60页。
与卤素活性次序相反的例子
Syn. Commun. 1996, 20, 4563
常用氟代试剂：氟化钾、氟化锌、氟化锑、TBAF等
1.5 氨基转化为卤素
Sandmeyer反应
• 制备芳氯或芳溴时，可用氯化亚铜或溴化亚铜在相应的 氢卤酸存在下分解重氮盐。
•制备芳基氟时，使用氟硼酸重氮盐，然后加热分解
• 制备芳碘时，不需加入铜盐，仅需将KI加入重氮盐即可
重氮盐受热易发生爆炸！！
第三十五页，课件共60页。
近期文献
Synthesis, 2007, 2534-2538
• 需先制备羧酸银盐，干燥条件反应。
• 某些羧酸银盐对热不稳定，不易获得纯净干燥的银盐，
限制了其应用。
第三十一页，课件共60页。
改良方法
（1）Suarez改良法和Kochi改良法
Suarez改良法是将羧酸与二醋酸碘苯（PIDA)和单质碘 作用，在紫外光照下反应生成相应的碘代物；
Kochi改良法是用四醋酸铅为氧化剂，与单质碘或卤化锂在紫外 下反应，生成相应卤代烷。
第十一页，课件共60页。
1.1.4 醇与有机磷卤化物的反应
常用试剂：1) 三苯膦卤化物，如Ph3PX2, Ph3P+CX4 ; 2) 亚磷酸三苯酯卤化物, 如(PhO)3PX2、(PhO)3P+RX； 3）PPh3/NXS(NCS、NBS、NIS)
具有活性大，条件温和，副反应少等特点 光学活性的仲醇转化成构型翻转的卤代烃 适用于某些对酸不稳定的醇卤代反应
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S
reflux
CH2Br
71-79% S
CH2CH2CH2CO
NBS/CCl4/hv reflux
CHCH2CH2CO Br
66%
烃类的卤取代03
过氧化物引发剂用量
5-10%
反应溶剂
非极性惰性溶剂----四氯化碳NBS可溶，丁二酰亚胺不溶。
苯、石油醚，不溶于四氯化碳的改用氯仿。反应物为液体的 可不用。
不饱和脂肪烃的卤取代反应（了解）
烯丙位和苄位碳原子上卤取代反应
烃类的卤取代02
烯丙位和苄位氢原子活泼，在较高温度下或存在自由基引 发剂（光照、过氧化物、偶氮二异丁腈）条件下，与卤素、 N-卤代酰胺、次氯酸酯、硫酰卤在非极性惰性溶剂中进行卤 取代。（自由基反应）
CH3
NBS/(PhCOO)2/PhH
σ络合物
烃类的卤取代06
• 亲电试剂一般是自身活化或被催化剂活化的的含卤素化 合物，如卤素/催化剂、BrCl、ICl、t-BuOCl、HOCl、 HOBr、Cl2O、SO2Cl2、CH3CO2Cl、CH3COOBr、 CF3COOBr、NBS和次卤酸酐等。 • 催化剂一般是AlCl3、FeCl3、FeBr3、SnCl4和ZnCl2等 Lewis酸。
卤代内酯化反应是一种重要的化学转变,在有机合成领域,曾 被广泛地应用于从不饱和羧酸、羧酸酯或酰胺出发构建具特 殊结构的内酯。
不对称卤内酯化反应
• 底物控制（ Substrate-controlled)
不饱和烃加成06
• 试剂控制（Reagent-controlled)
不饱和烃加成07
三、不饱和烃和次卤酸（酯）、N-卤代酰胺的 反应
环鎓离子机理 ：溴 碳正离子机理、离子对机理：氯
不饱和烃加成04
立体化学 氯和溴对烯烃的加成反应的立体化学较为复杂，影响因素
包括： • 底物结构：电性效应、空间效应 • 卤素的种类：氯或溴 • 反应溶剂：极性溶剂、非极性溶剂
二、不饱和羧酸的卤内酯化反应
不饱和烃加成05
卤内酯化反应（Halolaconization）：在未受立体障碍的条 件下，当某些不饱和羧酸的双键上形成环状卤正离子时，亲ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ核性羧酸负离子向其进攻而生成卤代五元或六元内酯（五元 环优先）。
常用卤代试剂：
β-卤醇
• 次卤酸：通常需新鲜制备，包括次氯酸、次溴酸、次碘酸
• 次卤酸酯：常用次卤酸叔丁酯
• N-卤代酰胺：NBA, NCA, NBS, NCS
不饱和烃加成08
加成产物符合马氏定位法则，卤素加成在双键的取代 较少的一端。
不饱和烃加成09
• NBS在含水的DMSO中与烯烃的反应，得高收率、高立体 选择性的对向加成产物（Dalton Reaction）。
• 不饱和烃的硼氢化产物可以卤解为反马氏规则的卤化物， 是合成一般卤化氢加成法难以合成的卤化物的常用方法。 • 具立体和区域选择性。 • 常用硼氢化试剂：B2H6、BH3/THF、BH3/DMS 。
第二节 烃类的卤取代反应
一、 脂肪烃的卤取代反应
饱和脂肪烃的卤取代反应
烃类的卤取代01
• 氢原子的活性小，卤取代反应在高温气相条件下、紫外光 照下、过氧化物存在条件下。 • 卤素活性越大，反应选择性越差。 • N-卤代仲胺(可由N-卤代酰胺与仲胺在温和条件下制得)也 可作为光卤取代反应的卤化剂。反应一般在一定浓度的硫酸中， 在光照或Fe2+存在下进行。 • 在没有立体因素的影响下，对烷烃氢原子活性而言，随碳 自由基的稳定性而定: 叔C-H>仲C-H>伯C-H。
反应温度 视活性而定，提高温度有利于均裂成自由基
CH3
Cl2/PCl5/hv 105-110
Cl2/(PhCOO)2/hv 200
CH2Cl
烃类的卤取代04
CCl3
90% 93%
1molNBS
Br 80%
Br 2molNBS
Br
-2HBr
50%
二、芳烃的卤取代反应
烃类的卤取代05
芳烃的卤取代反应是指在芳环上引入卤素的反应，一般 为芳香族亲电取代机理 。
• 在干燥DMSO中反应，生成α-溴酮。
不饱和烃加成10
四、不饱和烃和卤化氢的加成反应
卤化氢对烯烃的加成一般为亲电加成机理，得到 Markovnikov产物。
CH2 CH CH2
gas HBr AcOH / 0O /12h
CH2 CH CH3 Br
71%
不饱和烃加成11
五、不饱和烃的硼氢化-卤解反应
第一节 不饱和烃的卤加成反应
不饱和烃加成01
反应机理：亲电加成反应
主要卤代试剂：卤素、卤化氢、次卤酸（酯）、N-卤代 酰胺等
不饱和烃和卤素的加成反应 不饱和羧酸的卤内酯化反应 不饱和烃和次卤酸（酯）、N-卤代酰胺的反应 卤化氢对炔烃的加成反应 不饱和烃的硼氢化-卤解反应
不饱和烃加成02
一、不饱和烃和卤素的加成反应
亲核取代（醇羟基、羧羟基和其他官能团 的卤置换反应）
自由基反应（饱和烃、苄位和烯丙位的卤 取代反应、某些不饱和烃的卤加成反应、 羧基和重氮基的卤置换反应）
卤化反应的类型
不饱和烃的卤加成反应 烃类的卤取代反应 羰基化合物的卤取代反应 醇、酚、醚的卤置换反应 羧酸的卤置换反应 其他官能团的卤置换反应
卤化04
卤素对烯烃的加成：烯烃加成生成二卤代烷烃
• 氟与烯烃的加成过于剧烈，产物复杂，实用意义不大。 • 二碘化物对光极为敏感，稳定性差，在药物合成中也不 常用。 • 氯和溴对烯烃的加成在药物合成上较为重要。
反应机理：亲电加成(electrophilic addition, EA )
不饱和烃加成03
亲电试剂（带正电基团）进攻不饱和键引起的加成反应
卤化剂活性： CF3COOBr>>CH3COOBr>CF3COOI>> CH3COOI>Cl2>BrCl>Br2>ICl>I2>HOX
溶剂：
烃类的卤取代07
极性溶剂（常用）：稀醋酸、稀盐酸、氯仿或其他 卤代烃。
非极性溶剂：反应缓慢。四氯化碳
定位规律：
邻对位定位基团：反应快，形成三卤代物
卤代反应
卤化02
卤化反应的目的
在药物分子中引入卤素可改善其药 理活性，制备具有不同生理活性的 含卤素的有机药物
卤化物是药物合成重要的中间体， 可从卤素进行多种官能团转化
提高反应的选择性，卤素原子可作 为保护基等
卤化03
亲电加成（大多数不饱和烃的卤加成反应）
卤化反应机理
亲电取代（芳烃和羰基α位的卤取代反应）