治疗局部晚期基底细胞癌新药磷酸索_省略_idegibphosphate_陈本川

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度无关。 体外试验表明索尼德吉不是 P糖蛋白 ABABCC2 （ MRP2， cMOAT ） 或 ABCG2 （ BCRP ） 的 底 CB1、 物。 2．3．3 消除 根据群体药动学模型分析， 索尼德吉消除 半衰期（ t 1 / 2 ） 约 28 d。上述 6 例男性健康受试者单次口
14 磷酸索尼德吉后， 其血中放射性达峰时间 Tmax 为 服 C14 2 h（ 2 ～ 4 h ） 、 血浆放射性 Tmax 为 3 h （ 3 ～ 8 h ） 、 血浆 C14 磷酸索尼德吉放射性 Tmax 为 2 h （ 2 ～ 4 h ） 和 C磷酸索 尼德吉 水 解 代 谢 物 M4860 放 射 性 Tmax 为 60 h （ 48 ～
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（ 0．15±0．03） μg·mL ； C磷酸索尼德吉的水解代谢物 M48Cmax 为 0．01±＜0．01 μg·mL－1 。 2．3． 2
－1 17 L。 分布 表观稳态分布容积（ Vss·F ） 约 9， 14 上述 6 例男性健康受试者单次口服 C磷酸索尼德吉 －1 血 浆 索 尼 德 吉 表 观 总 清 除 率 （ CL · F ） 93． 4 ± 后， －1 29．7 L·h －1 ， 表观稳态分布容积（ Vss ·F ） 33．9±7．1 L， －1 表观终末端分布容积（ Vz ·F ） 40 900±8 500 L。在体 索尼德吉与人血浆蛋白结合率 ＞97% ， 且结合率与浓 外，
14 索尼德吉原形药。上述 6 例男性健康受试者单次口服 C磷酸索尼德吉后， 血浆和尿中检测到酰基葡萄糖醛酸
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该试验研究在多中心、 开标进行， 纳入晚期固体肿瘤成人患者 103 例， 其中髓母细胞瘤 （ medulloblastoma） 73 例， laBCC 和 mBCC 合计 30 例， po， qd 的 MTD 和 主要目 的 是 评 价 磷 酸 索 尼 德 吉， DLT； 次要目的是评价其安全性、 药效学和抗肿瘤活 性。在剂量递增期， 所有患者服用单一剂量， 在7 d 药 动学磨合期内， 能达到磷酸索尼德吉药动学特征 ， 一旦 qd 服药方案测定了 MTD， 其余的患者继续服药， 确保
BCC 发病率以每年约 10% 的速率上升。晚期 BCC 目前的治疗选择非常有限 。 诺华制药公司 （ Novartis ） 研发的 sonidegib phosphate（ 暂译名： 磷酸索尼德吉） 于 2015 年 7 月 24 日获得美国食品药品管理局 （ FDA ） 批准上市， 商品名 Odomzo ， 2015 年 8 月 20 日在欧盟获准上市。该药将为局部晚期 BCC 患者提供新的非侵入性治疗方案 ， 为该病患者带来希望。 该文对磷酸索尼德吉的非临床和临床药理毒理学 、 临床研究、 适应证、 剂型、 剂量与用法、 用药注意事项、 不良反应及知识 产权状态和国内外研究进展等进行介绍 。 关键词 DOI sonidegib phosphate； 索尼德吉， 磷酸； 癌， 基底细胞 R979．1； R739．5 文献标识码 A 文章编号 1004－0781（ 2016） 03－ Ⅰ －05 中图分类号
医药导报 2016 年 3 月第 35 卷第 3 期
·Ⅰ·
·世界新药信息． ·
治疗局部晚期基底细胞癌新药 磷酸索尼德吉 （ sonidegib phosphate）
陈本川 编译
（ 湖北丽益科技有限公司， 武汉
摘 要
430205）
基底细胞癌（ BCC） 是常见皮肤癌， 占所有非黑色素瘤病例的 80% ， 该病晚期能严重损毁外形并危及生命 。
士（ 硕士） ， 主要研究方 向： 药 物 化 学、 药 物 信 息 调 研。 电 话： 027－81628599， Email： chbch36@ 163．com。
·Ⅱ· Cmax 呈几何均数增加（ 7．4 ～ 7．8 倍） 。6 例男性健康受试者 单次口服 C磷酸索尼德吉， 含 74 kBq， 相当于 2．0 μCi 的 用液相色谱串联质谱（ LC －MS / MS） 检测， 血 放射性强度， 中放射性 Cmax 为（ 0．16±0．05） μg·mL ； 血浆放射性 Cmax
（ m47e） 的代谢物。m47e 较稳定， 不再发生水解和异构 14 化。从 6 例口服 C磷酸索尼德吉受试者收集样品， 检测 16， 120 和504 h 时， 其体内浓度及放射性强度， 于 4， 血浆 77． 7， 23． 3 和 磷 酸 索 尼 德 吉 浓 度 分 别 为 264． 0， 12．8 pmol·mL－1 ； 血浆 AUC0-504h 放射性占 AUCall 总量的 36．4%。收集 0～144， 144～504 及 0～504 h 尿液， 未测定磷 144～504 酸索尼德吉含量占总剂量的百分数； 收集 0～144， 及 0～504 h 粪便， 其中磷酸索尼德吉含量分别占总剂量 0．3% 和 88．7%。合并尿和粪， 的 88．4%， 其磷酸索尼德吉 16， 120 和 504 h 时， 含量占总剂量的 88．7%。4， 血浆磷酸 12． 1， 16． 2 和 索尼 德 吉 及 其 代 谢 物 浓 度 分 别 为 9． 7， －1 －1 4．1 pmol·mL ； AUCall 为 5 520 h·pmol·mL ， AUC0-504h
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数增加， 活胎数降低。此外， 在一项为期 6 个月的重复 给药 大 鼠 毒 理 学 研 究 中，给 予 磷 酸 索 尼 德 吉 10 mg·kg －1 ， 按药时曲线下面积 （ AUC ） 计算， 约为人 用推荐剂量 （ 200 mg ） 接触药量 ≥2 倍， 对雌性大鼠生 殖器官有影响， 导致大鼠子宫和卵巢萎缩。 给予雄性 －1 －1 大鼠磷酸索尼德吉最高测试剂量至20 mg·kg ·d ， 对其生育力无不良影响。 1．3 动 物 毒 理 学 性 质 饲 喂 大 鼠 磷 酸 索 尼 德 吉 10 mg·kg －1 ·d －1 ， 按 AUC 计算， 约为人用推荐剂量 ≥2 倍， 为期 13 周或更长服药时间， 出现肌酸激酶显著增 加， 全身颤抖。 2 2．1 临床药理毒理学 作用机制 索尼德吉是 Hedgehog 信号通路抑制 药， 通过与穿膜蛋白 Smoothened 结合， 抑制 Hedgehog
人用推荐剂量的 1．3 倍， 能导致大鼠生育力缺乏； 给予 －1 －1 按 BSA 计算约为人推 磷酸索尼德吉 2 mg·kg ·d ， 荐剂量的 0．12 倍， 雌性大鼠妊娠数减少， 早期再吸收
收稿日期 作者简介 2015－10－25 修回日期 2015－12－26 陈本川（ 1936－ ） ， 男， 福建厦门人， 研究员， 副博
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在体外人染色体畸变试验及体内大鼠骨髓微 突变作用， 核试验中， 该药也无致染色体断裂或细胞遗传毒性。 1．2 对生育能力的影响 对雌性大鼠给予磷酸索尼 －1 －1 按体表面积（ BSA ） 计算约为 德吉≥20 mg·kg ·d ，
给予磷酸索尼德吉 800 mg， po， qd， 不延长 QTc 间期。 吸收 BCC 患者空腹单次给予磷酸索尼德吉 100～3 000 mg， 达峰浓度中位时间 （ t max ） 2 ～ 4 h。剂量 200～400 mg， AUC 和药物浓度峰值（ Cmax ） 增加与剂量成 AUC 和 Cmax 增加低于剂量增加的 正比， 而剂量＞400 mg， 正比例。服药 4 个月后， 达到稳态， 此时的蓄积量为 19 －1 qd， 倍。口服 200 mg， 稳态 Cmax 均数为 1 030 ng·mL ， AUC0-24h 为 22 μg · h · m－1 ，药 浓 谷 值 （ Cmin ） 为 890 ng·mL－1 。进食高脂肪餐（ 约 1．0 kcal， 其中 50%来自 脂肪） ， 增加索尼德吉对人体的药物接触量， 其 AUCinf 和
， 2015 年 8 月 20 日获得欧盟批准
上市。该药将为局部晚期 BCC 患者提供新的非侵入性 治疗手段， 也为该类患者带来新希望。 1 1．1 非临床药理毒理学 致癌与致突变 目前尚未见针对索尼德吉的致癌 性研究， 体外细菌回复突变试验 （ Ames） 发现该药无致
信号传导。 2．2 药1 药动学
－1 14 为（ 0．20±0．05） μg·mL ； 血浆 C磷酸索尼德吉 Cmax 为 －1 14
Herald of Medicine Vol. 35 No. 3 March 2016 144 ～ 504 及 放射性占 AUCall 总量的 13．6%； 收集 0 ～ 144， 0～504 h 尿液， 其中磷酸索尼德吉及其代谢物排泄物的总 ＜0．1%及 0．1%； 收集 0～144， 144～ 量为服药剂量的＜0．1%、 504 及 0～504 h 粪便， 其中磷酸索尼德吉及其代谢物排泄 0．1%和 0．9%。合并 物的总量分别占服药总剂量的 0．8%， 磷酸索尼德吉及其代谢物的总量为服药剂量的 尿和粪， 1．0%； 4， 16， 120 和 504 h 时， 磷酸索尼德吉及其全部代谢 162， 87．7 和 4．2 pmol · mL－1 ； 物累计总浓度分别为 341， AUCall 为40 600 h·pmol·mL－1 ， AUC0-504h 放射性占 AUCall 144 ～ 504 及 0 ～ 504 h 尿液， 总量的 100%； 收集 0 ～ 144， 磷 酸索尼德吉及全部代谢物排泄物的总量为服药剂量的 0．5%， 0．7%和 1．2%； 收集 0 ～ 144， 144 ～ 504 及 0 ～ 504 h 粪 磷酸索尼德吉及其全部代谢物排泄物的总量为服药 便， 1．6%和 92．0%； 合并尿和粪， 磷酸索尼德吉 剂量的 90．4%， 及其全部代谢物排泄物的总量为服药剂量的 93．2%。 3 临床研究 对局部晚期基底细胞癌 （ laBCC ） 和转移性基底细 胞癌（ mBCC ） 患者分别进行的一项剂量递增的 Ⅰ 期临 床 试 验 中， 评价了磷酸索尼德吉的最大耐受剂量 （ maximum tolerated dose， MTD ） 、 剂量限制性毒性 （ doselimiting toxicity， DLT） 、 安全性、 耐受性和初步抗 肿瘤活性。 另一项 Ⅱ 期临床试验 NCT01327053 进行 多中心、 双盲及多队列研究， 评价了磷酸 了单一剂量、 ［1， 45 ］ 。 索尼德吉的安全性和有效性 3．1 3．1．1 剂量递增Ⅰ期临床试验 试验设计