原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)
071对原料药制备工艺与结构确证研究中常见问题的解答
发布日期20050602栏目化药药物评价>>化药质量控制标题对原料药制备工艺与结构确证研究中常见问题的解答作者黄晓龙部门正文内容审评四部黄晓龙摘要：本文对原料药制备工艺与结构确证研究中经常遇到的问题进行了解答，以供各方参考。
关键词：原料药、制备工艺、结构确证、问题解答在日常的审评与咨询工作中，经常碰到一些有关原料药制备工艺与结构确证方面的问题。
考虑到这些问题在目前具有一定的代表性，我认为有必要将我个人对这些问题的理解写出来与大家分享，也希望听到大家对这些问题的看法，以不断丰富我们对药品技术评价的认识。
问题1：化学合成药的每步反应产物是否都需进行必要的结构确证？这是必须的还是建议？最终产物进行结构确证时有对照品或标准图谱，而中间体一般没有，如对中间体进行结构确证，需做光谱分析中的哪些能说明问题？答：在打通合成路线的阶段，为验证每步反应是否成功，研发人员需根据对每一步反应熟悉掌握的程度及文献资料的充足程度，对反应得到的中间体进行必要的结构确证。
在此所说的“必要的结构确证”是指我们要根据该步反应的目的与产物的结构选择针对性强的结构确证方法，例如，某步反应是将原料中的羟基氧化成羰基，则在验证该反应是否成功时，只需做一个红外图谱，即可达到目的。
这一结构确证的步骤无论从理论上还是实际操作中都是必须的，但注册申报资料中并没有明确要求报送，除非是为了辅助说明原料药的结构或其它原因。
至于哪些分析能说明问题，需根据该中间体结构特征、文献资料、反应的目的等情况选择针对性强的分析方法。
问题2：我们正在搞一个3类化学药品，有3个手性中心，8个异构体。
要对中间体（包括手性原料）、终产品两者结合进行综合控制，研究工作难度大、复杂。
请问：要做哪些最基本的工作，才能确保申报资料顺利通过审评？答：首先我想对提问的目的做一下修正：我们做研究的目的不是为了顺利通过审评，而应着眼于如何保证拟上市药品的安全有效、质量可控。
就这一药品而言，由于是国外已上市的3类药，在确定目标化合物时，首先应注意调研清楚国外上市的药品的立体结构，即确定需仿制这8个立体异构体中的哪一个。
强降解试验的具体做法
发布日期20060311栏目化药药物评价>>化药质量控制标题浅谈强制降解试验作者黄晓龙部门正文内容审评四部黄晓龙摘要：本文简要介绍了强制降解试验的定义、目的与常规的考察项目及试验条件，为规范这方面的研究提供参考。
关键词：强制降解试验目的考察项目试验条件强制降解试验是指将原料药或制剂置于比较剧烈的试验条件下，考察其稳定性的一系列试验。
一般而言，该试验的目的主要有以下两方面：一是通过考察药品在一系列剧烈条件下的稳定性，了解该药品内在的稳定特性及其降解途径与降解产物。
例如，通过高温降解试验，可以了解所考察的药品在高温条件下是否稳定；如果不稳定，大致在何种条件下不稳定，该药品又是通过何种降解途径得到何种降解产物。
其二，这些试验也能在一定程度上对有关物质分析方法用于检查降解产物的专属性进行验证。
对于创新药，由于对其各方面的性质均不够了解，因此，通过设计比较完整的强制降解试验，可以比较全面地了解其稳定特性，从而为制剂处方、工艺的设计，以及产品储存条件的确定等提供有益的参考。
所以对于创新药而言，通过强制降解试验来了解药物的稳定特性就显得尤为重要。
对于仿制药而言，如果已有充分的文献资料对该药物的稳定特性及其降解途径与降解产物进行比较全面的阐述，则没有必要再通过强制降解试验来重复了解这些背景知识。
此时，强制降解试验的目的主要就是为了验证降解产物分析方法的专属性。
并且，由于国内在进行有关物质研究时，一般不对各有关物质进行定性研究，也无相应的杂质对照品，所以在对有关物质的分析方法进行验证时，很难用杂质对照品对方法的专属性、检测限等进行验证。
故作为对有关物质分析方法验证的一种补充，国内在制定相关指导原则时，要求对原料药及制剂进行必要的强制降解试验，以考察分析方法的可靠性。
经查阅国内外相关的指导原则，均未对强制降解试验的具体项目与试验条件作明确的规定。
国内的部分研发单位在进行该项研究时，由于未充分理解该项试验的目的，所做的研究根本达不到强制降解试验的要求。
药品中有关物质分析方法验证的可接受标准简介 药审中心 黄晓龙
1．准确度
该指标主要是通过回收率来反映。验证时一般要求根据有关物质的定量限与质量标准中该杂质的限度分别配制三个浓度的供试品溶液各三份（例如某杂质的限度为 0.2%，则可分别配制该杂质浓度为0.1％、0.2％和0.3％的杂质溶液），分别测定其含量，将实测值与理论值比较，计算回收率，并计算9个回收率数据的相对标准差（RSD）。
可接受的标准为：回归线的相关系数（R）不得小于0.990，Y轴截距应在100％响应值的25％以内，响应因子的相对标准差应不大于10%。
3．精密度
1）重复性
配制6份杂质浓度（一般为0.1%）相同的供试品溶液，由一个分析人员在尽可能相同的条件下进行测试，所得6份供试液含量的相对标准差应不大于15%。
2）中间精密度
配制6份杂质浓度（一般为0.1%）相同的供试品溶液，分别由两个分析人员使用不同的仪器与试剂进行测试，所得12个含量数据的相对标准差应不大于20%。
4．专属性
可接受的标准为：空白对照应无干扰，该杂质峰与其它峰应能完全分离，分离度不得小于2.0。
5．检测限
杂质峰与噪音峰信号的强度比应不得小于3。
该项目的可接受的标准为：各浓度下的平均回收率均应在80%-120%之间，如杂质的浓度为定量限，则该浓度下的平均回收率可放宽至70%-130%，相般通过线性回归方程的形式来表示。具体的验证方法为：
在定量限至一定的浓度范围内配制6份浓度不同的供试液，分别测定该杂质峰的面积，计算相应的含量。以含量为横坐标（X），峰面积为纵坐标（Y），进行线性回归分析。
8、系统适应性
液相分析方法进行方法学验证时各项指标的可接受标准
液相分析方法进行方法学验证时各项指标的可接受标准This model paper was revised by the Standardization Office on December 10, 2020液相分析方法进行方法学验证时，各项指标的可接受标准审评四部黄晓龙1、有关物质药品中的有关物质泛指在药品的生产与储存过程中产生的工艺杂质或降解产物。
由于这些有关物质的存在会影响到药品的纯度，进而可能会产生毒副作用，所以有关物质的控制是药品研发的一个重要方面，也是我们在药品审评中一直重点关注的要点之一。
而要对有关物质进行严格的控制，就离不开专属性强、灵敏度高的分析方法,这就涉及到分析方法的筛选与验证。
从现有的申报资料看，药品研发单位已基本上意识到分析方法验证的重要性，但是对验证时各具体指标是否可行尚没有一个明确的可接受标准，从而难以对验证结果进行评判。
为解决这一问题，本文结合国外一些大型药品研发企业在此方面的要求，提出了在对有关物质检查方法进行验证时的可接受标准，供国内的药品研发单位在进行研究时参考。
1．准确度该指标主要是通过回收率来反映。
验证时一般要求根据有关物质的定量限与质量标准中该杂质的限度分别配制三个浓度的供试品溶液各三份（例如某杂质的限度为%，则可分别配制该杂质浓度为％、％和％的杂质溶液），分别测定其含量,将实测值与理论值比较，计算回收率，并计算9个回收率数据的相对标准差（RSD）。
该项目的可接受的标准为：各浓度下的平均回收率均应在80%-120%之间，如杂质的浓度为定量限，则该浓度下的平均回收率可放宽至70%-130%，相对标准差应不大于10%。
2．线性线性一般通过线性回归方程的形式来表示。
具体的验证方法为：在定量限至一定的浓度范围内配制6份浓度不同的供试液，分别测定该杂质峰的面积，计算相应的含量。
以含量为横坐标（X），峰面积为纵坐标（Y），进行线性回归分析。
可接受的标准为：回归线的相关系数（R）不得小于，Y轴截距应在100％响应值的25％以内，响应因子的相对标准差应不大于10%。
药品研发与CTD格式申报资料-CDE黄晓龙
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4.研究的系统性
• 研究缺乏系统性 加强学科间的沟通与协调。如杂质限度的确 定应综合药学、毒理与临床研究的结果。 工艺研究 杂质分析 限度 稳定性
毒理
CDE SFDA
临床
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5.自我评价与完善
• 缺乏自我评价意识、不能及时纠偏与完 善研究工作 • 应设立关键控制点，强化研发过程中的 自我评价 • 自我评价不能一厢情愿，应客观：从治 疗需求、患者与评价者的角度进行
CDE SFDA
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二、CTD格式申报资料
（一）背景介绍 1.国外背景情况 2.国内起草背景 （二）重点解读 1.资料结构与特点 2.关键点
CDE SFDA
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（一）背景介绍
1.国外背景情况
（1）FDA对仿制药申报资料的要求
（2）加拿大对申报资料的要求 （3）ICH的CTD格式申报资料要求
CDE SFDA
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（一）背景介绍
1.国外背景情况
CDE SFDA
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（1）FDA对仿制药申报资料的要求
• 基于问题的审评模式 • 模板实例 • 该模式的特点 汇总了仿制药研发的各关键点与关键问题 • 采用该模式的益处 对申办人：指导研发、规范申报资料 对审评者：保证审评质量、提高效率
CDE SFDA
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CDE SFDA
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CDE SFDA
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国内外质量标准杂质检查项对比
质量 标准 来源 分 析 方 法 洗脱 方式 检测 波长 定量 方法 特定杂质 限 度 非特 定 杂质 0.1% 总杂 质
相互促进：指导原则可以指导后续的研 究工作；后续的研究工作反过来又可丰 富与进一步完善已有的指导原则。
新鲜出炉 20120705中国仿制药审评策略的基本考虑--黄晓龙
中国仿制药审评策略的基本考虑药品审评中心药品审评中心::黄晓龙2012752012.7.5北京大学1CDE SFDA 2012-07-09目录一、药品审评中心简介、药品审评中心简介二、我国仿制药审评的现状、我国仿制药审评的现状三、审评的策略与措施四、总结2CDE SFDA 2012-07-09一药品审评中心简介一、药品审评中心简介•职能1、是国家食品药品监督管理局药品注册技术审评机构负责对药品注册申请进行技术审评构，负责对药品注册申请进行技术审评。
2、参与起草药品注册管理相关法律法规、部门规章和规范性文件参与制定我国药品技术审规范和规范性文件；参与制定我国药品技术审评规范并组织实施。
3、受国家局委托，组织协调省级药品审评部门对部分注册申请事项进行技术审评，并进行质量监督和技术指导。
4、承办国家局交办的其他事项。
3、承办国家局交办的其他事项CDE SFDA 2012-07-09组织机构4CDE SFDA 2012-07-09各部门人与能各部门人员与职能•中心人员编制数：120人•化学药药学审评一部（9人）：负责一、二三类新药的药学审评二、三类新药的药学审评•化学药药学审评二部（17人）：负责四、五类新药、仿制药、补充申请的药学审评、仿制药BE 资料的审评5CDE SFDA 2012-07-09二、我国仿制药审评的现状（一）法规体系（二）指导原则与技术要求（三）仿制药申报概况（四）仿制药审评现状（五）存在的突出问题6CDE SFDA 2012-07-09（）法规体系（一）法规体系1984920颁布2001228•《药品管理法药品管理法》》1984.9.20颁布，2001.2.28修订•《药品管理法实施条例药品管理法实施条例》》2002.8.4颁布•《药品注册管理办法药品注册管理办法》》2007.7.10颁布2008523•《药品注册现场核查管理规定药品注册现场核查管理规定》》2008.5.23颁布•《药品特别审批程序药品特别审批程序》》2005.11.18颁布布•《药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范》》2003.6.4颁布•《药物非临床研究质量管理规范药物非临床研究质量管理规范》》2003.6.4颁布7CDE SFDA 2012-07-09法规界定的职能•省局负责对申报资料进行形式审查、对研制情况和原始资料进行现场核查、对生产现场动态检查，省药检所负责药品检验。
方法学可接受限度-黄晓龙
有关物质分析方法验证的可接受标准简介CDE 黄晓龙摘要：本文介绍了在对有关物质检查所用的分析方法进行方法学验证时，各项指标的可接受标准，以利于判断该分析方法的可行性。
关键词：有关物质检查分析方法验证可接收标准药品中的有关物质泛指在药品的生产与储存过程中产生的工艺杂质或降解产物。
由于这些有关物质的存在会影响到药品的纯度，进而可能会产生毒副作用，所以有关物质的控制是药品研发的一个重要方面，也是我们在药品审评中一直重点关注的要点之一。
而要对有关物质进行严格的控制，就离不开专属性强、灵敏度高的分析方法，这就涉及到分析方法的筛选与验证。
从现有的申报资料看，药品研发单位已基本上意识到分析方法验证的重要性，但是对验证时各具体指标是否可行尚没有一个明确的可接受标准，从而难以对验证结果进行评判。
为解决这一问题，本文结合国外一些大型药品研发企业在此方面的要求，提出了在对有关物质检查方法进行验证时的可接受标准，供国内的药品研发单位在进行研究时参考。
1．准确度该指标主要是通过回收率来反映。
验证时一般要求根据有关物质的定量限与质量标准中该杂质的限度分别配制三个浓度的供试品溶液各三份（例如某杂质的限度为0.2%，则可分别配制该杂质浓度为0.1％、0.2％和0.3％的杂质溶液），分别测定其含量，将实测值与理论值比较，计算回收率，并计算9个回收率数据的相对标准差（RSD）。
该项目的可接受的标准为：各浓度下的平均回收率均应在80%-120%之间，如杂质的浓度为定量限，则该浓度下的平均回收率可放宽至70%-130%，相对标准差应不大于10%。
2．线性线性一般通过线性回归方程的形式来表示。
具体的验证方法为：在定量限至一定的浓度范围内配制6份浓度不同的供试液，分别测定该杂质峰的面积，计算相应的含量。
以含量为横坐标（X），峰面积为纵坐标（Y），进行线性回归分析。
可接受的标准为：回归线的相关系数（R）不得小于0.990，Y轴截距应在100％响应值的25％以内，响应因子的相对标准差应不大于10%。
原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)
3
原料药质量控制体系
前言
物料控制 包材控制
生产过程控制
终产品控制
工艺参数
环境控制
过程控制
中间体控制
4
二、原料药生产工艺资料要求解读
3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1 生产商 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 3.2.S.2.3 物料控制 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 3.2.S.2.5 工艺验证和评价 3.2.S.2.6 生产工艺的开发
关键工艺参数微小的改变即可对后续工艺和产品质量产生
明显影响。
——需在理论分析的基础上通过研究确定
18
3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制
关键步骤：
在3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制中需提供全部的
工艺步骤（关键/非关键），本模块重点阐述关键工
艺步骤。
列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化
终产品
（化学名称，分子式）
精制 终产品（粗品）
（化学名称，分子式）
步骤5
中间
（化学名
质控点4
8 质控
（2）工艺描述
3.2.S.2 生产信息
以注册批为代表，列明各反应物料的投料量、工 艺参数及收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺 参数以及中间体的质控指标。 关注： 工艺描述中给出的工艺应与生产现场检查的工艺 一致，并与生产工艺规程和批生产记录的样稿一致 工艺描述应详细，应能使本专业的技术人员根据 申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得 符合标准的产品
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原料药质量控制体系
前言
物料控制 包材控制
生产过程控制
终产品控制
工艺参数
环境控制
过程控制
中间体控制
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二、原料药生产工艺资料要求解读
3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1 生产商 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 3.2.S.2.3 物料控制 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 3.2.S.2.5 工艺验证和评价 3.2.S.2.6 生产工艺的开发
关注：起始原料中杂质的去向及对后续反应与 终产品的影响
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起始原料（续）
终产品
（化学名称，分子式）
精制 终产品（粗品）
（化学名称，分子式）
步骤5
中间
（化学名
质控点4
8 质控
（2）工艺描述
3.2.S.2 生产信息
以注册批为代表，列明各反应物料的投料量、工 艺参数及收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺 参数以及中间体的质控指标。 关注： ➢ 工艺描述中给出的工艺应与生产现场检查的工艺 一致，并与生产工艺规程和批生产记录的样稿一致 ➢ 工艺描述应详细，应能使本专业的技术人员根据 申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得 符合标准的产品
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3.2.S.2 生产信息
起始原料（续）
➢ 起始原料的质控标准——限度的合理性 三批SM的含量实测结果皆在98%以上，标准限度定为 95%，依据不充分。 ☺ 某SM中含有10%的杂质A，研究结果显示其存在对后 续反应无影响，终产品中无杂质A及其他＞0.1%的杂质 存在，SM标准中杂质A的限度定为＜10%。
N H
S
质控点1 O
N
N CO2tBu
中间体1
（化学名称，分子式）
步骤2
质控点2
中间体2
（化学名称，分子式）
CHO
R
NH2
SM2
（化学名称，分子式）
Et2N
NH2
N, N-二乙基乙二胺，C6H16N2
步骤3
CH N
R
NH2
中间体3
（化学名称，分子式）
NEt2
步骤1：ZnBr2，CH2Cl2 / 50~60℃，2~3h 步骤2：Pd/C-H2，甲苯 / 室温，1.5MPa，10~12h 步骤3：甲苯，NMP/ 加热回流 4~6h
9
3.2.S.2 生产信息
举例： 某药物生产需经过5步反应，工艺描述如下： 步骤1：***的烃基化反应（或***的制备）
成分 SM1 溴乙酸叔丁酯 ZnCl2 二氯甲烷
用量 75kg（***mol） 60L （***mol）
1kg 200L
10
举例（续）：
3.2.S.2 生产信息
500L的反应釜（重要设备需说明材质和型号） 中加入200L二氯甲烷，搅拌条件下加入75kg的SM1 和 60L 的 溴 乙 酸 叔 丁 酯 ， 再 加 入 1kg 的 ZnCl2 ， 50 ～ 60℃ 条 件 下 搅 拌 反 应 2 ～ 3h ， 锚 式 搅 拌 桨 ， 转 速 200rpm；HPLC法检测反应终点，当起始原料SM1 的剩余量小于1%时视为反应完全。反应完毕，反应 液在90℃条件下浓缩至***L，冷却至** ℃析晶，得 到约90kg中间体1，收率范围为***%～***%。经检 验，中间体1质量符合其内控标准后，用于下步反应。
原料药生产工艺及特性鉴定 资料要求解读
药品审评中心：黄晓龙 2011-08-03
1
目录
一、前言 二、原料药生产工艺资料要求解读 三、特性鉴定资料要求解读 四、存在的问题 五、结语
2
一、前 言
❖CTD格式与附件2格式的主要区别 格式不同 理念不同：系统全面的质控理念
❖如何在申报资料中体现这一理念？ 进行系统全面的研发：重视生产工艺的大
应包括如下信息：
➢ 各起始原料、中间体、终产品的化学名称或代号、化学 结构式、分子式和分子量，如有立体化学结构，应标明 立体构型
➢ 各步骤所用溶剂、催化剂、试剂等 ➢ 各步骤的操作参数（如温度、时间、压力、pH值等） ➢ 各步骤的过程控制点
7
O N
Br
CO2tBu
溴乙酸叔丁酯 ，C6H11BrO2
12
3.2.S.2.3 物料控制
3.2.S.2 生产信息
按照工艺流程图中的工序，列表给出生产中用到的所有 物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明 所使用的步骤
—— 明确标准（项目、检测方法和限度） —— 提供必要的方法学验证资料（主要指起始物料）
物料控制信息表
物料名称 质量标准 生产商
14
起始原料（续）
3.2.S.2 生产信息
❖ 研究建立合理的质控标准，重点关注杂质控制，
保证不同批次起始原料的质量一致性 ➢ 起始原料的质控标准——项目的针对性（应
结合起始原料的工艺进行分析控制）
- 起始原料中的杂质可能被带入终产品，如芳 香化合物的位置异构体，需设置位置异构体杂质控 制项目
- 手性起始原料，需设置光学纯度控制项目
使用步骤
A
USP31
******
步骤1
B
CP2010版 ******
步骤1
E
企业标准 ******
步骤2
G
……
……
步骤3
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3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.3 物料控制（续）
起始原料（SM）—— GMP监管的起点
❖ 起始原料的质量直接关系到终产品质量和工艺稳定性 ➢ 终产品中杂质种类复杂，杂质含量超标 ➢ 后续反应的投料比例不符，副产物增加，收率降低 ➢ 反应异常，甚至无法进行，如： - 催化毒物的存在使催化剂中毒 - 水分含量高使格氏反应不能正常进行 - ……
5
3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制
（1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图 （2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作 （3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术
参数 （4）批量范围：说明大生产的拟定批量范围
6
3.2.S.2 生产信息
（1）工艺流程图（Flow Chart）
11
3.2.S.2 生产信息
（3）生产设备 列表给出主要和特殊设备的型号及技术参数
关注：需与生产现场检查所用工艺信息表中的信息 一致 （4）批量范围
说明大生产的拟定批量范围 关注：注册批和拟定大生产批之间批量的差距 例如：某药物注册批量为40kg，商业化生产每批次 的拟定批量范围为30kg~130kg。