CYP2C19 基因检测对药物的个体化指导

2006
May, 2008
2007
2008
2009
2010
Trenk et al find CYP2C19 polymorphism is associated with adverse outcomes for patients on clopidogrel followed for one year
Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49:1505–16 Angiolillo DJ et al. Am J Cardiol. 2009;103(suppl):27A–34A
氯吡格雷反应存在多样性，低反应的发生率比较高
早期（2002至2005年间）临床研究报道，氯吡格雷低反应发生比例非常高： 试验 Jaremo 1 Gurble 2 n 18 92 病人 PCI PCI 剂量 300/75 300/75 发生率 28% 31-35%


疫苗
重点在疗养

个体化治疗(Personalized therapy)


根据个体的独特遗传变异, 选择合适药物和治疗方案 开发针对独特遗传变异人群的药物
wenku.baidu.com

参与(Participatory)

病人了解疾病并参与用药选择
我国政府高度重视基因检测
2007年国家卫生部也已明确将个体化用药基因检测项目（包括本检测
December, 2008
Three additional outcome studies, including TRITON-TIMI 38, demonstrate a higher risk of CV events for CYP2C19 poor metabolizers on clopidogrel
质子泵抑制剂
奥美拉唑
omeprazole
兰索拉唑
lansoprazole
泮托拉唑
pantoprazole
雷贝拉唑
Hours after 40 mg omeprazole
rabeprazole
埃索美拉唑
Esomeprazole
20
Eur J Clin Pharmacol (2009)65:55–64
Clobazam
氯巴占
Proguanil
氯胍（抗疟疾药） Cyclophosphamide
环磷酰胺（抗肿瘤药）
注：经CYP2C19代谢的药物数量会随着科研文献的报道不断增加！
CYP2C19不同基因型相关药物反应
19
1.治疗胃酸相关性疾病
CYP2C19*2/*2 X X Mean±95% confidence limits of omeprazole (mg/lL) AUC: 5.3± 2.2 CYP2C19*1/*2 X 1.1 ± 0.6 0.6 ± 0.3 mg.h/L CYP2C19*1/*1
October, 2009 Press Release: MEDCO announces the ―Genotype-Guided Comparison of Clopidogrel and Prasugrel Outcomes Study‖ to enroll > 14,000 patients with ACS
项目）列入临床检测目录，国家食品药品监督管理局也明确将基因检
测诊断试剂产品归为Ⅲ类体外诊断试剂管理。
1、 拉米夫定用药指导的基因检测 2、结核病用药指导的基因检测 3、肠球菌耐万古霉素用药指导的基因 检测
1、 硝酸甘油用药指导的基因检测 2、5-氟尿嘧啶用药指导的基因检测 包括CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、 CYP3A4基因的突变检测等
目前有两种规格：赛洛菲的波立维（75mg）、深圳信立泰的泰嘉（25mg）
氯吡格雷血小板反应多态性
血小板反应多样性 （ Variability Of Response， VPR）：通常指的是同一种抗血小板药物所产生的 不同抗血小板效应： 低反应者 (血小板聚集抑制率下降) 可能会发 生较高的血栓性事件 高反应者 (血小板聚集抑制率升高) 可能引发 高出血风险 氯吡格雷抵抗（clopidogrel resistance,CR）：大 约5-35%患者对氯吡格雷治疗无反应或低反应，导 致严重支架内血栓形成或再发心肌梗死。 CR原因：遗传与非遗传因素。基因多态性、血小 板表面受体异常、血小板反应通路异常、药物吸收 代谢等。
4. Eur Heart J, 2003, 24:193 5. Circulation, 2004, 109:3171
Emerging information established a role for CYP2C19 in clopidogrel response
October, 2006
Hulot et al identify CYP2C19 polymorphisms as major determinant of variability in platelet aggregation in healthy subjects; additional publications later confirm this finding
*1/*3(636GA,681GG )
*2/*2(636GG,681AA)
*3/*3(636AA,681GG) *2/*3(636GA,681GA)
PM
慢
14.2%
第三部分
CYP2C19基因检测与临床药物反应
17
临床上常用的经由CYP2C19代谢的药物
质子泵抑制剂 Omeprazeol 奥美拉唑 Lansoprazole 兰索拉唑 Pantoprazole 泮托拉唑 Rabeprazole 雷贝拉唑 抗抑郁药 Fluoxetine 氟西汀（百忧解） Citalopram 西酞普兰 Escitalopram 艾司西酞普兰 Amitriptyline 阿米替林 Clomiplamine 氯米帕明 Imipramine 丙咪嗪 Moclobemide 吗氯贝胺 Trimipramine 曲米帕明 Etizolam 依替唑仑 抗癫痫类 Valproic acid 丙戊酸 Phenytoin 苯妥英 Phenobarbituone 苯巴比妥 Diazepam 安定 其他 Voriconazole 伏立康唑（抗真菌药） Progesterone 黄体酮（孕激素） Rifampicin 利福平（抗菌药物） Clopidogrel 氯吡格雷 （抗血小板聚集抑制剂） Nelfinavir 那非那韦（抗HIV病毒）
收集病人DNA样本
进行基因分析以决定病人药物反应特性
可行性药物选择
11
第二部分 CYP2C19基因多态性
12
细胞色素P450代谢细胞内药物反应
细胞色素P450(Cyp450s)是改变药物 化学结构以利于排除的酶类。 定位于肠壁、内皮组织、肝和其他组 织的细胞内，有50种以上的基因表达。 cyp450结构，表达和功能的遗传差异 导致药物和营养吸收、清除的不同。 CYP450系统主要有CYP1A2、2A6、2B6、 2C、2D6、2EI和3A等，它们分别占肝脏 P450总量的13%、4%、0.2%、20%、l-2%、 7%和30%。
Oct, 2009 Press Release:
Quest Diagnostics Brings Genetic Testing for Plavix(R) Response to Coronary Stent Patients at Scripps Health; First saliva-based cardiovascular disease test from Quest Diagnostics identifies gene variants implicated in potentially lethal reaction to popular anti-clotting drug
Mueller 3
Kesmarkey 4 Matezky 5 总计
105
226 60 501
PCI
CVD AMI/PCI
600/75
75 300/75
5-11%
31% 25% 5-35%
1. J Intern Med, 2002, 252 (3):233-238 2. Circulation, 2003, 107 (23):2908-13 3. Thromb Haemost, 2003, 89 (5):783-7
伏立康唑
广谱抗真菌药物
a.在PMs血清中伏立 康唑药物浓度是 Ems中的4倍 b.CYP2C19* x /*17 型中Cmax最低
22
J Clin Pharmacol 2009;49:196-204
4.抗血小板聚集药物
氯吡格雷是一种新型噻吩吡啶类衍生物，口服后，经十二指肠部位
吸收。多重耐药基因MDRI（mutidurgre-sistance）或三磷酸腺苷 结合盒蛋白B家族成员I（ABCBI）编码的P-糖蛋白（P-gp）是氯吡 格雷吸收过程中的主要屏障。 氯吡格雷本身是一种无活性的前体药物，只有在肝脏中转化为有活 性的代谢产物后，才可选择性、不可逆地与血小板膜表面ADP受体 （P2Y12）结合，减少ADP结合结合位点，阻断ADP对腺苷酸环化酶 的抑制作用，促进cAMP依赖的舒血管物质磷酸蛋白（VASP）的磷酸 化，抑制纤维蛋白原与血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合及继发的ADP 介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，进而抑制血小板聚集。
13
CYP2C19是P450系统中重要一员
CYP2C19主要表达在肝
组织，在肠壁，特别是 十二指肠，也有显著的 表达。 由490个氨基酸组成的 蛋白 与CYP2C8, 2C9, and 2C18基因一起紧密的定 位于10号染色体
14
CYP2C19 基因型的等位基因变化
15
目前，在已发现的CYP2C19 25个突变等位基因中，至少有10个造
CYP2C19 基因检测 作为药物反应的预测标志物
Genetic Test as Predictive Biomarkers of Drug Response
1
内容
2
第一部分
个体化医疗研究现状
3
药物安全与个体化医疗
―用药的安全有效是中国政府最为关注的民生热点问题之一”； 个体化治疗，个性化用药，一直以来就是国家卫生部，各级医 院赖以追求的治疗模式。
成了酶活性的改变，其中慢代谢型以CYP2C19﹡2、 CYP2C19﹡3为 主，快代谢型以 CYP2C19﹡17为主。 检测﹡2、﹡3两个位点，可覆盖99%以上中国突变人群。
CYP2C19中国人群突变频率
基因型 *1/*1（636GG,681GG） *1/*2(636GG,681GA ) 图示 备注 EM IM 代谢 速度 快 中 中国人频率 (n=283) 42.4% 43.4%
合并用药
患者机体状态、年龄、性 别及良好的顺应性 心、 肝、肾、神经系统 功能等病生理基础 用药史、过敏史、遗传因 素（酶缺陷、酶异常） 药物剂型、给药途径、方 法，使药物在病变部位发 挥治疗作用，PK、PD满足 治疗需求 药物和机体间相互作用、 药物相互作用
合并症 6
器官功能
根据个体的基因型确定药物剂量
UM
EM
IM
PM
BaiO 4P型个体化医学
个体化医学是根据个体对特定疾病的易感性的基因变异而施行的 早期预警、预防和一旦发病后根据药物相关基因的变异实行个体 化药物治疗。

预警(Predictive)

疾病概率史-DNA序列 定期体检和血液蛋白参数检测

预防(Preventive)

生活方式的改变和避免危险因素
4
药物安全与个体化医疗
因药物不良反 应住院的病人 250万/每年 直接 死亡 20万 25-30%的药 物代谢基因 为慢代谢型
药物代谢可能特别慢，造成 代谢产物堆积或有效活性浓 度不足等不良反应
5
合理用药影响因素
身高、体重
遗传结构与基 因型
环境因素 食物/ 吸烟 /
性别
年龄 老年、儿 童、新生 儿 病程
用于病毒、细菌用药指导的基因检测
用于化学药物用药指导的基因检测 P450家族代谢酶基因的基因突变检测
9
4.用药指导的分子生物学检验 • 化学药物用药指导的基因检测
•
• •
CYP2C19基因多态性检测
CYP2C9和VKORC1基因多态性检测 MTHFR（C677T）基因检测
临床基因分析流程
疾病的诊断
2.神经类药物
癫痫和抑郁症 相关精神科药 物，包括： 氟西汀 丙咪嗪 安定 西酞普兰 苯妥英 苯巴比妥 氯米帕明 丙戊酸等
21
中国汉族健康男性细胞色素P450酶2C19遗传多态性对艾司西酞普 兰在人体内代谢的影响. 北京大学第六医院 杨琴 等
3.抗真菌药物
Voriconazole