镇痛药

镇痛药疼痛是作用于身体的伤害刺激在脑内的反映，是机体的一种保护机能。

许多疾病都导致疼痛，这不仅使病人痛苦，严重的会引起血压降低，呼吸衰竭，甚至危及生命。

镇痛药可使疼痛减轻或消除。

其作用机制是作用于阿片受体，抑制痛觉中枢。

并产生其它中枢神经方面的作用，如麻醉作用和呼吸抑制作用等，故称为麻醉性镇痛药。

它们常具有成瘾性和耐受性。

由于这类药物的滥用给社会造成较大的危害，大部分属于国家“麻醉药物管理条例”进行管制的药物。

另一类常用于镇痛的药物是非甾体抗炎药，其作用机制是抑制前列腺素的生物合成过程。

临床上主要用于外周性的钝痛，如：肌肉痛，关节痛，牙痛等的止痛。

非甾体抗炎药与镇痛药有很大的区别，不易产生耐受性及成瘾性。

镇痛药可依来源不同，分为吗啡生物碱、半合成镇痛药和合成镇痛药。

第一节 镇痛药的分类 一、吗啡生物碱来源于天然植物的吗啡，是最早使用的镇痛药，也是至今最常用的镇痛药之一。

*盐酸吗啡化学名为17-甲基-3-羟基-4，5α-环氧-7，8-二脱氢吗啡喃-6α-醇盐酸盐三水合物。

从植物罂粟(papaver somniferum )的浆果浓缩物即阿片中可提取得到粗品吗啡，经精制后成盐酸盐，供作药用。

本品为白色、有丝光的针状结晶或结晶性粉末；无臭；遇光易变质。

本品在水中溶解，在乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中几乎不溶。

吗啡结构具有部分氢化菲环的母核，由五个稠杂环组成的刚性分子，具有5个手性碳原子(C 5, C 6, C 9, C 13, C 14)，有旋光性。

天然存在的吗啡为左旋体，水溶液的[α]= -98︒。

吗啡既含有酸性的酚羟基，又有碱性的叔胺基团，为两性药物。

其pKa (HA)，pKa (HB +)分别为9.9，8.0。

吗啡与酸可生成稳定的盐，如盐酸盐，硫酸盐，氢溴酸盐。

临床上常用吗啡的盐酸盐。

吗啡及其盐类的化学性质不稳定，在光照下即能被空气氧化变质，这与吗啡具有苯酚结构有关。

氧化可生成伪吗啡和N-氧化吗啡。

伪吗啡亦称双吗啡，是吗啡的二聚物，毒性增大。

故本品应避光，密封保存。

H吗啡 伪吗啡 N-氧化吗啡吗啡盐类水溶液的稳定性与溶液的pH 值有关：在酸性溶液中较为稳定，而在中性或碱性溶液中则易被氧化。

故在配制吗啡注射液时，通常调整pH 值在3～5左右。

此外，由于吗啡的氧化反应为自由基反应，空气中的氧、日光和紫外线照射或铁离子均可促进此反应。

故其注射液除调pH外，还可充氮气，或加入焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和EDTA-2Na等作稳定剂。

吗啡作用于阿片受体，产生镇痛，镇咳，镇静作用。

临床上主要用于抑制剧烈疼痛，亦用于麻醉前给药。

本品为成瘾性麻醉药，须按国家法令进行管理。

*吗啡的化学结构特征3-酚羟基：具弱酸性，易氧化6-醇羟基：中性，易脱水醚桥键：中性，对酸不稳定，易失水N-CH3：碱性，可用于成盐7,8-双键：可用于还原成饱和环二、半合成镇痛药吗啡的镇痛作用很强，但易成瘾，并有抑制呼吸中枢的副作用。

寻找无成瘾性的镇痛药一直是药物化学家的目标。

吗啡分子中有一些易进行化学修饰的部位，例如3位，6位的羟基，7、8位间的双键和17位氮上的取代基等。

人们在上述的位置上对吗啡进行结构改造。

另外，以蒂巴因为原料，也得到一些半合成的6，14乙撑基桥的有特色的镇痛药物。

代表药物见下表：*盐酸纳洛酮H 2化学名为17-烯丙基-4，5α-环氧基-3，14-二羟基吗啡喃-6-酮盐酸盐二水合物。

本品水溶液为酸性，pH 为3.0～4.5，游离酚羟基遇三氯化铁试液显淡蓝紫色。

当吗啡类药物氮原子上的甲基被烯丙基，环丙烷甲基或环丁烷甲基等3－5个碳的取代基取代后，一般镇痛作用减弱，成为阿片受体拮抗剂或拮抗性镇痛药。

纳络酮17位氮原子上为烯丙基取代，是阿片受体的纯拮抗剂，对阿片受体拮抗作用的强度依次为µ > k >δ受体。

纳络酮是研究吗啡受体的重要工具药物。

在临床上主要用作吗啡过量的解毒剂。

三、合成镇痛药合成镇痛药按化学结构类型主要可分为：吗啡喃类、苯吗喃类、哌啶类和氨基酮类。

1、吗啡喃类吗啡的结构中去掉E 环称为吗啡喃，左啡诺（Levorphanol ）镇痛作用比吗啡增强4倍，而且由于亲脂性加大，作用时间可维持8小时。

布托啡诺（Butorphanol ）是阿片μ受体拮抗剂，同时是k 受体激动剂，成瘾性小。

这种具有激动-拮抗双重作用的药物，被称为部分激动剂。

H 3左啡诺*酒石酸布托啡诺ButorphanolTartrateH OH OHOO OHOH ,化学名为(-)-17-(环丁基甲基)-吗啡喃-3，14二醇酒石酸氢盐。

本品为白色粉末，易溶于水和稀酸。

需密闭保存，注射液要避光保存。

本品用于中度和重度疼痛患者的镇痛，也作为麻醉的辅助用药，肌肉注射后10分钟开始显效，可持续到3～4小时。

药理作用类似喷他佐辛，长期使用本品可导致吗啡类药物的依赖性，但本品被滥用的可能性较小。

2、苯吗喃类吗啡喃进一步除去C环称苯吗喃类，但在C环断裂处保留小的烃基作为C环的残基，使立体构型与吗啡更相似。

这类结构的显著特点是氮原子上甲基衍生物的镇痛作用通过k 受体激动剂介导，大多对μ受体有拮抗作用，成瘾性低，也属于具有激动-拮抗双重作用的拮抗性镇痛药。

喷他佐辛（Pentazocine，镇痛新）是第一个非麻醉性镇痛药，成瘾性很小。

它的类似物还有非那佐辛（Phenazocine），镇痛作用约为吗啡的10倍，并有肌肉松弛的作用，成瘾性很小。

在苯环上引入对氟苯酮得到氟镇痛新（ID-1229），镇痛作用强于非那佐辛。

HH非那佐辛氟镇痛新*盐酸喷他佐辛H3化学名为(±)1，2，3，4，5，6-六氢-6，11-二甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2，6-亚甲基-3-苯并吖辛因-8-醇盐酸盐，又名盐酸镇痛新。

本品为白色或微褐色粉末，无臭，味微苦。

喷他佐辛属苯吗喃三环化合物，是一个非成瘾性的阿片类的合成镇痛药。

结构中2，6，11三个碳为手性碳，具旋光性，左旋体的镇痛活性强于右旋体20余倍。

临床上用消旋体，其6位，11位甲基处于顺式。

本品口服后自胃肠道吸收，由于首过效应，其生物利用度低。

经肝脏氧化代谢失活，氧化部分在氮上的侧链，代谢产物及镇痛新的葡萄糖苷，经尿排出。

喷他佐辛为阿片受体部分激动剂，作用于κ型受体，大剂量时有拮抗吗啡的作用。

临床上主要用于镇痛，镇痛强度为吗啡的1/3。

优点是副作用小，成瘾性小。

本品用于口服，注射时用喷他佐辛的乳酸盐。

3、哌啶类本类药物可以看作是吗啡结构中仅保留A环和D环的类似物。

哌替啶（Pethidine）是第一个合成类镇痛药，镇痛作用相当吗啡的l/6～1/8，成瘾性也显著降低。

在哌啶环的3位引入甲基，得到一对光学异构体阿法罗定（α-Prodine）和倍他罗定（β-Prodine）。

当哌替啶结构中哌啶环上的氮-甲基以较大的基团取代时，可使镇痛作用增强，例如匹米诺定（Piminodine，去痛定）。

在苯基和哌啶之间插入氮原子，使原来的酯成为酰胺，得到4-苯胺基哌啶类，镇痛作用更强，其中芬太尼（Fentanyl）镇痛作用比吗啡强80倍。

在芬太尼哌啶环4位引入小的烷基或烷氧基团，1位引入杂环，可得到活性更强的药物，如：舒芬太尼（Sufentanil）和阿芬太尼（Alfentanil）。

N CH 33N CH 33OCH 3ONNH阿法罗定 倍他罗定 匹米诺定N CH 3NO OC H 3SNN O CH 3NN NN OCH 3NN OCH 3O CH 3芬太尼 舒芬太尼 阿芬太尼 *盐酸哌替啶NO CH 3OCH 3化学名为1-甲基-4苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐。

又名度冷丁。

本品为白色结晶性粉末，味微苦。

mp. 186～190℃。

易吸潮，遇光易变质，故应密闭保存。

本品易溶于水或乙醇，溶解于氯仿，几乎不溶于乙醚。

水溶液pH 4.5～5.5。

pKa 8.7。

盐酸哌替啶水溶液用碳酸钠试液碱化后，可析出油滴状的哌替啶，放置后渐凝为黄色或淡黄色的固体，mp. 30～31℃。

本品结构中含有酯键，但由于苯基空间位阻的影响，水解的倾向性较小。

哌替啶口服给药受首过效应影响，生物利用度约为50%，故采用注射给药。

本品在肝脏代谢，主要为水解和N-去甲基化产物如哌替啶酸，去甲哌替啶和去甲哌替啶酸，并与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄。

去甲哌替啶的镇痛活性仅为哌替啶的一半，而惊厥作用则大两倍。

NOH OCH 3NHOCH 3ONH OHO哌替啶酸 去甲哌替啶 去甲哌替啶酸哌替啶为阿片μ受体激动剂，镇痛活性仅为吗啡的1/10，且成瘾性弱，不良反应减少。

但本品起效快，作用时间短，常用于分娩疼痛的止痛，对新生儿呼吸抑制作用的影响也较小，本品还具有解痉作用。

*枸橼酸芬太尼NCH 3NOH OH OH OHO OO化学名为N-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基]-N-苯基-丙酰胺枸橼酸盐。

芬太尼系哌替啶结构改造得到的镇痛药，其镇痛机理与吗啡相似。

本品的镇痛效力强，成瘾性亦强。

本品的镇痛作用出现较快，持续时间短。

可用于麻醉前给药及诱导麻醉，在各种手术中作为辅助用药与全麻药合用。

芬太尼主要在肝脏代谢，代谢产物及约10%的原形药物经肾由尿排出。

一般不良反应可出现低血压、眩晕、视觉模糊、恶心、呕吐等。

枸橼酸芬太尼的合成路线见下：4、氨基酮类本类药物又称苯基丙胺类，无吗啡类药物通常具有的哌啶环，是一种开链的，高度柔性分子。

代表药物为美沙酮（Methadone ）和右丙氧芬（Dextropropoxyphene ） *盐酸美沙酮NCH 3CH 3CH 3O CH 3化学名为4，4-二苯基-6-(二甲氨基)-3-庚酮盐酸盐。

本品为无色结晶或白色结晶性粉末，溶于水，易溶于乙醇，几乎不溶于乙醚。

mp. 230～234℃。

本品游离碱的pKa （HB +）为8.3，1%的水溶液pH 为4.5～6.5。

本品的水溶液不稳定，在光照下变色。

本品的6位碳为手性碳，其左旋体[α]D 25-145°，镇痛活性大于右旋体。

临床使用外CH 2CH 2NH 2CH 2CH 2NCH 2CH 2COOCH 3CH 2CH 2COOCH3CH 3ONa CH 2CH 2N O COOCH 3O N CH 2CH 2(8-77)(8-78)(8-79)N N CH 2CH 2H 2/Ni(CH 3CH 2CO)2O NH N CH 2CH 2N CH 2CH 2COCH 2CH 3C CH 2COOH COOH 2HO N CH 2CH 2COCH 2CH 3C CH 2COOHCOOH 2COOHHO (8-82)(8-81)(8-80)消旋体。

美沙酮在体内主要代谢途径是N-氧化、N-去甲基化、苯环羟化及羰基还原等。

代谢产物仍具镇痛作用且作用时间较长。