非甾体抗炎药的镇痛作用机理
非甾体抗炎药的疗效和安全性[整理]
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非甾体抗炎药的疗效和安全性一、非甾体抗炎药的疗效NSID选择性抑制不同COX类型，将产生不同疗效。
NSID药物可依据以上机制可将其分为四类。
1、非甾体抗炎药解热、镇痛、抗炎的作用机制非甾体类抗炎药通过抑制环氧化酶(COX)，阻断花生四烯酸合成前列腺素(PG)，而产生抗炎、解热、镇痛等治疗作用。
二十世纪90年代对非甾体抗炎药(NSIDs)的研究有了新的突破，发现COX有两种同功异构体，即COX-1和COX-2。
COX-1存在于正常组织中，在生理状态下可刺激花生四烯酸产生血栓素、前列腺素E2 (PGE2)和前列环素I2(PGI2)，起到保护胃肠道、肾脏、血小板和血管内皮细胞的作用，因此也称为结构酶。
COX-2则是一种由细胞因子诱导而产生的COX，在炎性刺激下生成，它介导花生四烯酸转化产生的PGE和PGI, 是原炎性前列腺素，具有很强的致炎、致痛作用。
COX-2在正常生理状态下不表达，一旦受到致炎因子刺激后，可迅速大量表达，因此称诱导酶。
然而，随着对COX异构体理论的不断认识，人们逐渐发现初期的COX异构体理论存在偏差，COX-1也参与了炎症反应，而COX-2也具有重要的生理功能。
2、非甾体抗炎药的种类根据临床对COX1和COX2的选择性不同，将NSID分为4类，( 1 ) 特异性抑制COX1的NSID：只针对COX1而对COX-2无作用，现公认小剂量阿司匹林属此类；（2）非特异性抑制COX的NSID：传统NSID，非选择性抑制COX1和COX2，如奈普生、双氯芬酸、芬必得等。
他们既有较强的抗炎镇痛作用，也有较明显的胃肠道副作用；（3）选择性抑制COX 的NSID，如美洛昔康、尼美舒利、奈丁美酮和依托度酸，在治疗剂量时对COX 2的抑制作用明显强于COX1，用人全血法测定这类药物对COX 2的选择性比对COX1大20倍以内。
胃肠道的不良反应较少;但当大剂量时，也会抑制COX1，并产生较明显的胃肠道不良反应；（4）特异性抑制COX 2的NSID，目前主要是指塞来昔布和罗非昔布。
新版非甾体抗炎药
抗炎药：
甾体抗炎药（ steroid anti-inflammatory drugs， SAIDs，糖皮质激素类）
非 甾 体 抗 炎 药 （ non-teroid anti-inflammatory drugs，NSAIDs），兼解热镇痛（乙酰水杨酸类） 机制：抑制环氧酶（cyclooxygenase, COX）——
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解热镇痛抗炎药临床药理学特点
n 起效快；缓解疼痛；减轻炎症和肿胀； 改善功能等
n 不能根治原发病；不能防止疾病发展； 停药后可能迅速出现“反跳”甚至症状 再现等
n 不是病因性治疗药
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第一节 非选择性环氧酶抑制药
一、水杨酸类 水杨酸钠、乙酰水杨酸钠等。水杨酸钠因刺激性太大，仅供 外用。 阿司匹林（aspirin，乙酰水杨酸, acetylsalicylic acid）
前列腺素（prostaglandin, PGS）的合成。
3
4
1. 炎症
损伤因子 细胞因子IL-1
/IL-6/IL-8/TNF COX2
PGs
5
二、镇痛作用 ：中等强度的镇痛作用，无成瘾性 。主要 作用部位是在外周。
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2．疼痛 损伤或炎症等→释放致痛物质（缓激肽、组胺、5-HT、 PG等） PG: 致痛作用弱，增敏缓激肽致痛强。 解热镇痛药：主要作用外周，抑制PG合成，
缓解炎症疼痛效果好。
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正常体温：370C —下丘脑体温调节中枢（产、散热）
3. 发热：感染、损伤、炎症等 → 细胞因子 IL-1,6、干 扰素、 TNF等生成，进入中枢→使下丘脑PG 合成、释放↑ →产热↑，体温调定点上升→发 热。
药物解热：对脑内直接注入PG引起发热无效，通过抑 制PG合成，解热。
执业药师辅导-药物化学《非甾体抗炎药》复习要点和考点解析
第三十章非甾体抗炎药解热镇痛药临床用途非甾类抗炎（抗炎和抗风湿）作用机制：环氧酶抑制剂（COX），抑制前列腺素合成长期使用，由于抑制了对胃黏膜具有保护作用的前列腺素的合成，导致胃肠道溃疡出血。
环氧酶两个亚型（COX-1和COX-2）其中COX-2是导致炎症的亚型选择性抑制COX-2可避免胃肠道的副作用第一节解热镇痛药临床作用：可以降低发热者的体温。
仅对头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛和神经痛等慢性钝痛有较好作用，对创伤性剧痛和内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效。
一般也不出现吗啡类药物所引起的耐受性和成瘾性。
其中大多数药物还兼有抗炎作用。
按化学结构不同，可以分为三类1.水杨酸类（阿司匹林、贝诺酯、赖氨匹林）2.乙酰苯胺类（对乙酰氨基酚）3.吡唑酮类（安乃近）一、水杨酸类（一）阿司匹林（又名乙酰水杨酸）考点：1.结构及性质：（1）分子中含有羧基而呈弱酸性，在氢氧化钠NaOH或碳酸钠Na2CO3溶液中溶解。
（2）分子中具有酯键可水解，遇湿气即缓慢水解产生水杨酸，水杨酸由于含有酚羟基，在空气中久置，易被氧化成一系列醌型有色物质，使阿司匹林变色。
考点2.机制：环氧化酶（COX）的不可逆抑制剂，阻断前列腺素致热、致炎物质的合成，可解热、镇痛、抗炎。
3.其它用途：可减少血小板血栓素A2的生成，起到抑制血小板凝聚和防止血栓形成的作用。
近来发现，还具有预防结肠癌的作用。
4.毒性及副作用：（水杨酸类共性）长期大量用药易出现胃肠道出血或溃疡、可逆性耳聋、过敏和肝、肾功能损害。
（二）贝诺酯考点：1.结构是阿司匹林和对乙酰氨基酚的酯化产物，是前药，体内水解生成两者起作用。
2.作用机制：同阿司匹林及对乙酰氨基酚，通过抑制前列腺素的合成产生镇痛抗炎和解热作用。
3.代谢：生成水杨酸和对乙酰氨基酚。
作用时间较阿司匹林及对乙酰氨基酚长。
以水杨酸及对乙酰氨基酚的代谢产物自尿排出。
（三）赖氨匹林考点：1.结构为阿司匹林和赖氨酸形成的复盐。
2.性质：遇湿、热及光不稳定。
药物化学 第八章 非甾类抗炎药
白三烯的作用
• 白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、痛风渗出液内具有 较高的浓度。它能促进白细胞溶酶体酶的释放，导致炎症的
扩大与加剧。LTB4是目前所知的最强的白细胞趋化剂。在过
敏反应时所发现的慢反应物质（SRS-A），主要是LTC4 和 LTD4的混合物。它们对许多过敏性炎症的发生起重要作用。 因此抑制5-脂氧化酶的活性，控制白三烯的生物合成，可治疗 过敏和炎症等疾病。
P-262
一、苯胺类 (Anilines)
发展 乙酰苯胺(Acetanilide) ，1886年发现，具有很强的解热镇痛作 用，称“退热冰”并在临床上使用。后因其毒性太大，可导致 出现高铁血红蛋白和黄疸，已停用。人们认为乙酰苯胺体内代 谢得到对氨基酚，毒性较大。 非那西丁： 1887年，长期服用可致癌，已停用。 用于发热、头痛、神经痛和痛经等。
解热镇痛药
非特异性致炎物质和抗原
PG合成增加
协同作用
组织胺、缓激肽、5-HT等释放
扩张血管、毛细血管通透性 增加 、痛觉增敏
扩张血管、毛细血管通透性 增加、渗出致痛
炎症 （红斑、水肿、发热、疼痛 ）
镇痛作用特点
• 适用于中等程度的疼痛如牙痛、头痛、肌肉 痛等慢性钝痛 • 无效：创伤引起剧痛，内脏平滑肌绞痛 • 无欣快现象，无呼吸抑制作用 • 长期使用一般不产生耐受性和依赖性
抑制环氧合酶活性，使体内前列腺素的生物合成减少。前列
腺素（prostaglandins, PGs）
• 麻醉性镇痛药：
作用于中枢（全麻）或外周神经（局麻），阻断神经的传导， 使意识、感觉、反射暂时消失。
• 阿片样镇痛药：
作用于中枢神经系统，通过对痛觉中枢的选择性抑制作用，使 疼痛减轻或消除，不干扰神经冲动的传导，不影响意识、触觉 及视觉等。
布洛芬 作用机理
布洛芬作用机理
布洛芬是一种常见的非甾体类抗炎药（NSAIDs），常用于缓解疼痛和炎症，如头痛、关节痛、牙痛、痛经等，也可用于感冒、流感等引起的发热。
布洛芬的作用机理主要涉及到抑制环氧化酶（COX）的活性。
COX 是一种酶，它能够将花生四烯酸转化为前列腺素、血栓素等炎症介质。
这些炎症介质在炎症反应中起着重要的作用，能够引起疼痛、发热和炎症。
布洛芬通过抑制 COX 的活性，减少前列腺素和血栓素的生成，从而减轻疼痛和炎症。
它对 COX-1 和 COX-2 的抑制作用不同，对 COX-1 的抑制作用较强，而对 COX-2 的抑制作用较弱。
因此，布洛芬在缓解疼痛和炎症的同时，对胃肠道的刺激相对较小。
此外，布洛芬还具有一定的解热作用。
它能够通过影响下丘脑体温调节中枢，使体温调节点下移，从而发挥散热作用，降低体温。
需要注意的是，布洛芬的使用应遵循医生的建议，按照推荐剂量和用药时间使用。
过量使用可能会增加不良反应的风险，如胃肠道不适、出血等。
同时，对于某些人群，如孕妇、哺乳期妇女、老年人等，使用布洛芬可能需要特别注意。
如果你有任何疑虑或不适，应及时咨询医生。
非甾体抗炎药ppt课件
侧链上双键数目用下标的阿拉伯数字表示如PGF2
9-位取代基的立体化学，用α1、β标示，如PGE2α
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COOH
前列烷酸 prostanoic acid
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CH3 PPT学习交流 20
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第一节 非甾体抗炎药的作用机制 二、PGs及相关物质的生物合成和作用
2、前列腺素的生物合成和作用
花生四烯酸(AA)
血栓素(TXs)
TXA2具有提高血管张力和血小板聚集能力。可降低血小 板内cAMP水平，导致炎症发展。
白三烯(LTs)
白三烯能促进白细胞溶酶体酶的释放，导致炎症反应的扩
大与加剧。LTB4是目前所知的最强的白细胞趋化剂。而对
许多过敏炎症的发生起重要作用的是LTC4和LTD4。
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第一节 非甾体抗炎药的作用机制
前列腺素(PGs) 血栓素(TXs) 前列环素(PGI2) 白三烯(LTs)
前列腺素(PGs) 绝大多数结合在细胞膜的磷脂中。
当细胞膜接受某种刺激时PPT(学如习交炎流性刺激)，由磷脂酶A2和磷
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第一节 非甾体抗炎药的作用机制 二、PGs及相关物质的生物合成和作用
释出的AA经两条途径氧化成不同的代谢产物。 环氧合酶(COX)途径合成PGs和TXs 脂氧化酶(LO)途径合成LTs。
第十三章 非甾体抗炎药
（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs）
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非甾体抗炎药（NSAIDs）兼有抗炎、镇痛和解 热作用。
什么是炎症，其发生的机理和顺序又是什么呢？
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2
第一节 非甾体抗炎药的作用机制
吲哚布芬机理
吲哚布芬机理吲哚布芬（Indomethacin）是一种非常常用的非甾体抗炎药（Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug, NSAID）。
它主要通过抑制前列腺素合成来发挥其药理作用。
前列腺素是一类重要的炎症介质，参与了炎症反应的调节和维持。
因此，通过抑制前列腺素的合成，吲哚布芬能够起到抗炎、镇痛和退热的作用。
吲哚布芬的药理机制主要是通过抑制环氧化酶（cyclooxygenase, COX）来发挥其作用。
环氧化酶是转化花生四烯酸为前列腺素的关键酶。
吲哚布芬主要抑制COX-1和COX-2两个亚型，其中COX-1是常见的形式，广泛分布于人体各个组织中，而COX-2则主要在炎症组织中表达。
COX-1参与了正常生理过程中的前列腺素合成，包括维持胃黏膜的完整性、肾脏血流的调节等；而COX-2则主要参与了炎症反应中的前列腺素合成。
吲哚布芬通过抑制这两个酶的活性，降低了前列腺素的合成，从而发挥抗炎作用。
吲哚布芬对COX的抑制作用是可逆的，它通过与酶的活性部位结合，阻断了底物的结合和催化反应的进行。
吲哚布芬能够与COX结合的位置包括底物结合位点和催化位点。
通过与底物结合位点的亲和力较高，吲哚布芬能够竞争性地与花生四烯酸竞争结合，从而阻断了反应的进行。
此外，吲哚布芬还能与催化位点的酶结合，进一步抑制了酶的活性。
除了抑制COX，吲哚布芬还通过其他机制发挥其作用。
例如，它能够抑制炎症细胞的趋化和粘附，减少炎症细胞的浸润。
此外，吲哚布芬还能够抑制炎症细胞产生的炎症介质，如白细胞介素等。
这些机制共同作用，使吲哚布芬具有抗炎作用。
吲哚布芬的抗炎作用主要表现为镇痛、退热和消肿。
它可以减轻炎症引起的疼痛和不适感，同时能够降低体温。
吲哚布芬还能够减轻炎症组织的水肿和红肿现象，改善组织血液循环，促进炎症组织的修复。
吲哚布芬的药代动力学特点为口服吸收良好，生物利用度高。
它在体内经过肝脏代谢，形成多种代谢产物，其中最主要的代谢产物为去乙酰吲哚布芬。
药物化学4解热镇痛、非甾体抗炎、镇痛药
阿司匹林的结构改造：
成盐：
O CH3CO
COOH AlOH
2
阿司匹林铝
在胃中几乎不分解，进入小肠才分解成两分子的乙 酰水杨酸，故对胃刺激性小，作用与阿司匹林相当。
成酰胺：
CONH22 OH
水杨酰胺
胃几乎无刺激性，镇痛作用是阿司匹林的7倍
成酯：
COO
O NHCCH33
OCCH33 O
扑炎痛（贝诺酯，Benorilate)
OC6H9O6
N COCH3 O
大剂量可引 起肝坏死。
非那西丁体内代谢：
O NHCCH33
HO C22H55O
O NHCCH33
扑热息痛
NH22
有毒性
OC22H55
O
C22H55O
NCCH33 OH
N-羟基非那西丁
致突变
第二节
非甾体抗炎药
Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs
在对抗疟药奎宁的结构改造 中偶然得到了具有解热镇痛 作用安替比林
1884年用于临床
CH33 N N
CH33
O
安替比林 （Antipyrine）
因其毒性较大，而未能在临床长期使用 但成为一个有效的先导化合物
对安替比林进行结构改造， 在环上引入二甲氨基，得到 氨基比林；
解热、镇痛作用持久，对胃 无刺激性，曾广泛用于临床。
一、非甾体抗炎药的发展
1. 炎症与抗炎治疗：
炎症是机体对感染的一种防御机制，
-主要表现为红肿，疼痛等
抗炎药物的作用： 治疗胶原组织疾病 –如风湿性关节炎 、类风湿性
关节炎 、红斑狼疮等疾病。
2. 解热镇痛药治疗
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非甾体抗炎药的镇痛作用机理Cashman JN摘要 非甾体抗炎药(NSAID)的镇痛作用不仅源于抑制周围前列腺素的合成,还包括其它一些中枢和外周作用机制。
环氧合酶-1(COX-1)和C OX-2是两种不同结构的环氧合酶,其中C OX-1存在于正常细胞中,而C OX-2在炎性细胞中产生。
对COX-2的抑制,很可能是NSAID镇痛作用的基础。
此外,有些NSAID还抑制脂氧合酶产生疼痛的代谢物。
对G 蛋白介导的信号转导的干预是NSAID镇痛作用的又一基础。
越来越多的证据表明, NSAID还具有中枢作用,这种中枢作用可能是由内源性阿片肽介导或阻断5-HT的释放而产生的。
关键词 非甾体抗炎药;镇痛作用;中枢和外周作用1 组织损伤、炎症及疼痛的传导1.1 疼痛的信号及调节引起组织损伤的有害刺激总是伴随着大量炎症介质的释放。
其中一些炎症介质直接刺激周围伤害感受器,其它介质敏化伤害感受器,降低刺激阈,但并不引起神经元的放电。
急性损伤信号沿两类传入神经纤维传导,临床表现为两种显著不同的疼痛。
沿有髓的A- 神经纤维快速传导的第一锐痛(20m s-1),沿无髓的C 神经纤维慢速传导(0.5~ 2.0m s-1)由机械、热和化学刺激引起的第二钝痛。
对周围伤害感受器的刺激增加了背角中神经肽如P物质和兴奋性氨基酸如谷氨酸盐的释放,伤害感受的信息沿着脊髓丘脑树传向丘脑,在丘脑腹侧二级神经元和三级神经元的突触将伤害感受的冲动直接传至感觉皮层,最终形成痛觉。
在一定程度上痛觉的内源性调节可起到促进或抑制的作用。
控制这种调节可以在C NS 内或在CNS外的周围传入神经末梢。
1.2 与组织损伤有关的化学介质炎性介质对感受伤害的神经元的作用方式有两种,或是直接偶合于细胞膜受体,如特定的离子通道(氢离子、三磷酸腺苷、5-HT),或是通过细胞内的第二信使的间接作用,如作用于 2受体的缓激肽,细胞因子(I L-1、I L-6、I L-8、肿瘤坏死因子),二十碳酸[前列腺素和白三烯(LT) B4,LTD4],作用于H1受体的组胺,作用于5-HT1受体的5-HT。
有些化学介质可能作用于神经元的其它部位控制受体蛋白质,如离子通道的表达或是控制其它细胞释放介质。
此外,许多炎性细胞表达周围神经末梢释放的神经肽(如P物质、降钙素)的受体。
对周围伤害感受器的刺激增加了兴奋性氨基酸的释放,如作用于N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的谷氨酸盐。
其它的一些介质如血小板激活因子(PFA)作用于血管及炎性细胞,引起持续的小动脉血管舒张。
前列腺素是重要的炎性介质,它可以引起痛觉过敏。
抑制前列腺素的生物合成被认为是非甾体抗炎药(NSAID)的镇痛基础。
2 非甾体抗炎药对周围抗伤害感受的调节2.1 花生四烯酸前列腺素的产生依赖花生四烯酸的释放,花生四烯酸是许多酶作用的底物,环氧化和脂氧化是其氧化代谢的两条主要途径。
环氧合酶催化氧化花生四烯酸为前列腺环素。
脂氧合酶催化底物过氧化产生直链的过氧化氢二十碳四烯酸(HPETE),进一步转化为羟基二十碳四烯酸(HETE)和白三烯。
环氧合酶和脂氧合酶两条途径都能产生引起疼痛的代谢物。
HETE是高度趋化性的,而LTB4是多形核白细胞有效的趋化因子,直接刺激伤害感受器。
前列腺素类化合物通常不直接刺激伤害感受器,而是使其对机械刺激及其它一些感受伤害的化学介质如缓激肽和组胺敏化。
在急性炎症中观察到的痛觉过敏与E系列的前列腺素有关。
在这些炎症条件下前列腺素E2(PGE2)是主要的二十烷酸类物质,与其它介质协同致敏传入神经末梢的感受器,产生炎症疼痛。
2.2 对环氧合酶的抑制2.2.1 环氧合酶抑制剂的分类 NSAID抑制前列腺素内过氧化生物合成途径的一步或多步,这是阿司匹林类药物总的特性,被认为是它们镇痛作用的基础。
环氧合酶抑制剂至少分为以下三类:(1)产生快速可逆性竞争抑制的药物;(2)产生快速可逆性非竞争抑制(自由基捕获)的药物;(3)产生不可逆性的时间依赖性灭活的药物。
当底物的类似物与酶的结合常数与底物类似,而不生成产物时,就产生竞争性抑制,某些药物如甲芬那酸、氟芬那酸、舒林酸、布洛芬就是这种作用方式。
Lands认为,炎性机能失调出现的脂类过氧化物引发一个自由基链反应,此反应使环氧合酶连续生物合成更多的过氧化物。
这样,花生四烯酸代谢过程中产生的氢过氧化物对刺激环氧合酶活力表现一种正反馈。
自由基清除剂和抗氧化剂以可逆性非竞争方式阻断这种过氧化反应。
扑热息痛通过这种机理阻断前列腺素合成。
阿司匹林能不可逆地灭活环氧合酶,而不影响过氧化酶的活性,其它NSAID产生不可逆抑制的机理不同于形成无活性乙酰化酶的机理。
吲哚美辛和氟比洛芬等药物的作用是减小而不是破坏催化活性。
2.2.2 COX-1和COX-2 两个环状的内过氧化物PGG2和PG H2是由花生四烯酸合成各种前列腺素的中间体。
前列腺素内过氧化酶(PGH合成酶)是一个位于细胞膜上分子量为71ku的糖蛋白,催化花生四烯酸生成前列腺素。
PGH合成酶既有双氧化花生四烯酸的作用(环氧合酶活性),也有还原氢过氧化物酶的功能(过氧化物酶活性)。
过氧化物酶催化PGG2转化为PG H2。
现在已经知道PGH合成酶由2个基因编码,并确定了环氧合酶的两种形式COX-1和COX-2。
COX-1和C OX-2是结构不同的蛋白,只有60%的同源性,COX-1是在正常、静态条件下产生的普遍存在的形式,也是正常细胞的组成蛋白。
它对调节细胞内环境稳定的前列腺素的产生很重要。
C OX-2是酶的诱导形式,在组织损伤后的内皮细胞、巨噬细胞、滑液纤维细胞、树状细胞、软骨细胞及成骨细胞中表达,因此在炎症过程中起重要作用。
对C OX-2的抑制是NSAID镇痛作用最可能的机理,选择性C OX-2抑制剂可能产生镇痛作用而副作用很小,目前这方面的研究引起人们浓厚的兴趣。
选择性C OX-2抑制剂已经被用作工具来考察花生四烯酸的这条代谢途径对炎症的作用。
但在某些研究中,选择性COX-2抑制剂未显示出镇痛作用,而选择性C OX-1抑制剂表现了明显的镇痛活性。
尽管如此, NSAID对C OX-1和COX-2的抑制比有可能决定副作用的大小。
NSAID如阿司匹林和吲哚美辛,对C OX-1与C OX-2的抑制比大于1(即对COX-1抑制较强),其临床副作用大于布洛芬,后者抑制比小于1。
酮洛芬、萘普生,双氯芬酸的抑制比居中(约为1)。
必须指出,对NSAID 的比较只有在相同的细胞体系才准确。
美洛昔康是一个正在研究的NSAID,相对专一的作用于COX-2,据报道该化合物在推荐剂量下对肠、肾和肝的副作用很小。
2.3 对脂氧合酶的抑制脂氧合酶途径产生的其它一些花生四烯酸代谢物也可能产生疼痛。
在炎症部位已检测到LTB4和12-HE TE。
这两种物质都对白细胞有趋化作用,能降低痛阈,刺激伤害感受器。
而双氯芬酸和吲哚美辛都减少白细胞产生LT。
2.4 非抑制前列腺素合成的作用2.4.1 干扰细胞膜过程 NSAID干扰各种细胞膜过程。
细胞膜表面的受体是传递生理信息的重要部分。
细胞膜受体与膜内表面的信号转导成分偶合,其中许多转导分子是G蛋白,它一旦被结合了激动剂的受体所激活,就可通过生成第二信使如cAMP和cG MP改变许多效应子(如磷酸酯酶、腺苷酸环化酶、磷酸二酯酶等)的活性,从而影响细胞功能。
NSAID能进入脂质双层,阻断信号转导。
3 非甾体抗炎药对中枢抗伤害感受的调节传统观念认为NSAID完全是通过抑制前列腺素合成这样一个周围作用机理起作用的。
现在,越来越多的证据表明NSAID还具有中枢作用。
3.1 中枢抗伤害感受的体内证据动物实验中NSAID能在中枢神经系统产生镇痛作用的证据包括注射疼痛物质后的行为反应及测量C NS对电刺激的诱导活性。
腹膜内注射福尔马林和乙酸后,动物的行为反应具有双相性,短暂的快速反应提示中枢作用机理,而迟发的痛觉过敏表明疼痛继发于炎症。
在这个动物模型中,阿司匹林和吗啡表现了几乎相同的快速应答的时效关系。
Carlsson等发现大鼠对周围伤害感受传入的电刺激的丘脑应答可被阿司匹林和扑热息痛剂量依赖性抑制,纳洛酮不能逆转这个反应。
用相同的大鼠模型,Jurna等发现吲哚美辛、布洛芬和双氯芬酸对诱导活性产生剂量依赖性抑制,认为是中枢镇痛作用。
3.2 中枢抗伤害感受的临床证据对志愿者及截瘫患者的电生理研究表明, NSAID能在C NS内产生某些镇痛作用。
然而用躯体感觉诱导电位来评估镇痛效果是否可靠,还值得探讨。
3.3 中枢抗伤害感受的可能机理对NSAID的中枢作用已有许多不同的机理解释,一种解释认为NSAID阻碍前列腺素的合成或干扰伤害感受系统的介质和调质的作用;另一种解释认为中枢作用可能部分是通过内源性类阿片活性的肽或阻断5-HT的释放或抑制兴奋性氨基酸及NMDA受体产生的。
3.3.1 中枢前列腺素的合成 NSAID抑制中枢前列腺素合成的证据是许多这类药物减少了体内C NS的E-和F-系列前列腺素的合成;双氯芬酸、吲哚美辛和萘普生已显示出剂量依赖性抑制,双氯芬酸还可减少丘脑中前列腺环素的生成。
3.3.2 类阿片活性机理 对人和动物研究表明,NSAID的抗伤害感受作用包含了中枢类阿片活性机理。
在动物模型上,双氯芬酸和酮咯酸的抗伤害感受作用可被纳洛酮逆转。
还不能确定在自然界中双氯芬酸与类阿片作用机理是直接的还是间接的。
据报道赖氨酸的乙酰水杨酸和双氯芬酸能减少人的海洛因戒断症状,这似乎包含了直接的药理作用。
3.3.3 5-H T机理 很多证据都表明5-羟色胺能机理同抗伤害感受的作用有直接的关系。
双氯芬酸能减少脑干和脊髓的5-HT及5-羟基吲哚乙酸水平。
在动物实验中,预先给予色胺酸羟基化酶抑制剂对-氯苯丙氨酸,能有效对抗双氯芬酸的抗伤害感受作用,提示双氯芬酸能激活下行5-H T路径而引起抗伤害感受作用,这可能是5-HT2受体而不是5-HT1受体介导的。
3.3.4 NMDA/兴奋性氨基酸机理 在大鼠模型中,有害刺激导致脊髓微透析液中兴奋性氨基酸谷氨酸盐和天冬氨酸盐水平的增高。
Malmberg及其同事给动物沿脊柱注射阿司匹林、S(+)布洛芬及酮咯酸,都能拮抗脊柱谷氨酸盐或P物质受体活化产生的痛觉过敏。
预先给双氯芬酸和S(+)布洛芬都能减少NMDA活化产生的痛觉过敏。
3.4 NSAID产生的镇痛作用NSAID是一类弱酸性的、高度亲蛋白的化合物,通常是羧酸或烯醇酸衍生物。
它们的镇痛作用并非源于一个简单的共同机理,即抑制前列腺素的合成。
NSAID的另外的镇痛作用是与抑制前列腺素合成产生的镇痛作用叠加的,这些附加的镇痛作用对不同的化合物表现不同程度。
因此一些研究者考虑NSAID的镇痛作用并不仅仅依赖于其抗炎作用,这两种作用是有联系的,为了证实临床疗效取决于镇痛和抗炎作用之比, McCormack和Urquhart计算了许多NSAID的解离指数,解离指数是由药物在炎症模型上的平均效能除以其在疼痛模型上的平均效能计算得到的。