洁净室空间灭菌新方案
安全的无菌环境消毒技术代替甲醛熏蒸
润联环保消毒专家官网：安全的无菌环境消毒技术代替甲醛熏蒸药品生产企业的洁净室，不仅要控制空气中悬浮状态的颗粒物，还要控制微生物水平，达到洁净空气净化要求，必须对空间进消毒。
有什么可以安全的无菌环境消毒技术代替甲醛熏蒸消毒方法呢？能够应用于新版GMP车间实现自动的无药物残留的空间灭菌？总所周知，传统的空间灭菌方法有紫外线灯照射、化学药物（如40%甲醛、环氧乙烷、乳酸等）气体灭菌法，以甲醛法最为常用。
甲醛气体的消毒效果较好，但长期使用会因甲醛聚合而析出的白色粉末附着在墙壁与设备的表面，使金属生锈，且有灭菌时间对湿度依赖性大（65%）、对人体有害，刺激性强、需要很长的空气置换过程方能进行生产的缺点。
几乎所有的制药企业对于无菌环境消毒，都在找寻一种稳定的，安全可靠的，可以代替甲醛的空间消毒技术。
无菌环境消毒需要克服的难题是找到一种灭菌级别的消毒剂，同时考虑到洁净区设计复杂，如何迅速的让产品扩散到洁净区的每个角落，完成空间消毒，也是必须要考虑的。
另外，该产品的材料兼容性要好，腐蚀性要小，必须有充分的验证资料。
在满足了上述条件的基础上，性价比也必须要好，使用要方便，不能造成二次污染，消毒时间也不能过长。
由此可见，要找寻一款完美的制药企业空间消毒技术，不是那么容易。
小编通过大量国内外调查发现法国OXYPHARM干雾过氧化氢灭菌技术与国内制药企业要求的基本符合，并且应用于无菌环境消毒能够满足新版GMP规范，不妨且看。
法国干雾过氧化氢灭菌器是运用电动涡轮机，应用文丘里原理高速吸入空气，在喷头内给空气足够大的动能。
让气体高速与消毒液碰撞产生直径小于5微米的干雾颗粒。
让消毒液以干雾颗粒的方式弥散在需求灭菌的无菌干净区，从而到达彻底灭菌效果，可代替甲醛。
这种原理，世人皆知，但是需求处理：霎时提供空气足够高的动能、散热降噪、设备空间占用三大问题。
而其独有的硼钴合金自带光滑功用的器械喷头设计，将大型干雾设备的成效扩展化的同时，极大的降低了空间占用，处理了散热，降噪的问题。
洁净区臭氧灭菌验证及方案)
洁净区臭氧灭菌验证及方案一、简述臭氧有很高的能量，很不稳定，在常温，常压下，臭氧结构易变，很快自行分解为氧和单个氧原子。
后者具有极强的氧化作用，臭氧的半衰期为22~25min。
生成臭氧的原料主要是空气和电能。
臭氧杀菌机制：（1）作用于细胞膜，导致细胞膜的通透性增加，细胞内物质外流，使细胞失去活动；（2）使细胞活动必需的酶失去活性；（3）破坏细胞内的遗传物质或使其失去功能。
臭氧杀灭病毒是通过直接破坏核糖核酸或脱氧核酸完成的。
而杀灭细菌、霉菌类微生物则是臭氧首先作用与细胞膜，使细胞膜的构成收到损伤，导致新陈代谢障碍并抑制其生长，臭氧继续渗透破坏膜内组织，直到死亡。
不同洁净室可根据其体积，选用适当的臭氧发生器，将主机设置在HV AC系统的送、回风主管道中或净化空调箱的中效过滤器后端的合适位置，电源控制系统置于机房内。
消毒时，关闭新风进口（或关闭约90%的新风进口阀门）和回风对外排放阀门，是整个被消毒的洁净室空气通过净化系统风道形成内循环状态。
每天开机1~1.5h进行空气灭菌；替代化学药剂熏蒸消毒及设备表面灭菌需开机2~2.5h。
10万级别的洁净区，臭氧投加浓度为10MG/M3。
臭氧衰减率为0.375。
按空间的大小投加量计算：臭氧发生器产量=体积*10/0.375按这计算出来的臭氧发生器产量，基本的能达到10万级别洁净区的洁净标准。
二、目的制剂的生产过程主要在洁净区完成，洁净区用臭氧灭菌的效果直接影响到产品的质量，为确认臭氧灭菌的可靠性,用臭氧灭菌取代甲醛熏蒸灭菌，减少对员工身体健康的损害，特制订本验证方案进行验证。
验证过程应严格按照本方案规定的内容进行,若因特殊原因确需变更时,应填写验证方案变更申请及批准书,报验证小组批准。
三、工艺原理图将臭氧气体引到送风主管道中，利用HV AC系统中净化风机产生的压力风源，扩散至所控制的整个洁净区域。
四、验证计划(1)、洁净区空气消毒方法原理：1.1 是采用臭氧发生器产生臭氧后，通过HVAC 系统机组的正压送风段和送风管送入洁净区，再通过回风管回到机组，组成一个闭合的空气循环系统，控制消毒过程中的循环时间或密闭时间，从而使一定浓度的臭氧气体在规定的时间内，杀灭洁净区内的微生物。
洁净区环境消毒方法及效果验证方案
验证文件类别：清洁验证方案编码：QJ—YZ001R00页码：共17页第1页消毒剂消毒效果及使用周期的验证方案目录1. 概述2. 职责3. 验证内容3.1 消毒方法及效果的验证3.1.1 臭氧消毒3.1.1.1 概述3.1.1.2臭氧消毒原理3.1.1.3 消毒时间确定3.1.1.4 可接受标准3.1.1.5 取样计划3.1.1.6 检验方法3.1.1.7 消毒效果评价3.1.2 甲酚皂消毒剂消毒灭菌法3.1.2.1 原理3.1.2.2 取样计划3.1.2.3 检验方法3.1.2.4 确定可接受限度标准3.1.3 新洁尔灭消毒剂消毒灭菌法3.1.3.1 原理3.1.3.2 取样计划3.1.3.3 检验方法3.1.3.4 确定可接受限度标准3.1.4 消毒剂消毒频次，消毒剂更换频次的验证3.1.4.1 消毒剂消毒频次的验证3.1.4.1.1 原理3.1.4.1.2 沉降菌检测取样计划3.1.4.1.3 沉降菌检测方法3.1.4.1.4 表面细菌检测取样计划3.1.4.1.5 表面细菌检测方法3.1.4.1.6 确定可接受限度标准3.1.4.2消毒剂更换频次的验证3.1.4.2.1 原理3.1.4.2.2 沉降菌检测取样计划3.1.4.2.3 沉降菌检测方法3.1.4.2.4 表面细菌检测取样计划3.1.4.2.5 表面细菌检测方法3.1.4.2.6 确定可接受限度标准4. 验证实施5. 验证报告1. 概述。
1.1 背景。
洁净生产厂房用于D级口服固体制剂、外用制剂、丸剂生产。
设备厂房于2002年8月全面完成安装施工。
根据GMP要求，结合生产实际情况，决定于2012年10月～2012年6月对其清洁消毒效果进行验证。
1.2 验证目的。
清洁消毒方案及效果是否达到标准要求。
2. 职责。
2.1 验证领导小组。
验证方案的批准，验证的协调工作，验证数据及结果的审核，验证报告的审批，发放验证证书。
2.2 生产部。
制订验证方案，并负责验证方案的实施，收集各项验证试验记录，报验证领导小组，起草洁净区清洁消毒操作程序。
洁净区消毒灭菌方案
洁净区消毒灭菌方案
1. 消毒灭菌目标：确保洁净区域内的空气和表面无菌，防止交叉感染。
2. 消毒频率：根据洁净区的使用频率和情况，制定定期消毒计划，通常每日开始工作前和结束后进行。
3. 消毒剂选择：选择适用于洁净区的高效消毒剂，如醚类酒精、过氧化氢、紫外线等。
确保所选消毒剂能够有效灭活目标菌种。
4. 操作步骤：
a. 准备工作：
-确保工作人员穿戴适当的洁净服，戴口罩、手套等。
-移除洁净区域内的不必要物品，确保表面清洁。
b. 表面清洁：
-使用预先配制好的消毒剂擦拭所有工作台面、设备表面和其他可能受污染的区域。
-注意对密闭设备的消毒，如培养箱、实验仪器等。
c. 空气消毒：
-使用紫外线灯对洁净区域内的空气进行辐照，确保灭活悬浮在空气中的微生物。
-通过高效空气过滤系统，过滤和清除悬浮颗粒和微生物。
d. 手部消毒：
-工作人员在进入洁净区前，必须按规定程序进行手部消毒，确保双手无菌。
5. 检测和验证：
-定期进行洁净区域的微生物监测，确保消毒灭菌效果符合要求。
-对消毒剂浓度、消毒时间等参数进行验证，保证消毒程序的有效性。
6. 紧急情况应对：
-制定应对洁净区域内紧急情况的应急预案，确保在意外事件发生时能够迅速采取措施。
7. 记录和报告：
-每次消毒灭菌操作后，记录消毒的时间、方法、消毒剂使用量等信息，建立详细的消毒档案。
-对异常情况及时报告，并进行相应的整改和改进。
8. 持续改进：
-定期评估洁净区消毒灭菌方案的效果，根据监测结果和实际情况进行持续改进，确保洁净区域的安全无菌状态。
GMP洁净区空气灭菌管理
目的：规范洁净区空气灭菌的操作程序。
范围：适用于10,000级洁净区的空气消毒。
责任：制剂车间负责实施。
内容：1.洁净区的空气灭菌可采用各种方法进行，本公司主要采用臭氧灭菌、紫外线辅助消毒、消毒剂熏蒸等方法来达到洁净区空气灭菌的目的。
2.方法1：高锰酸钾—甲醛熏蒸法：将容器内加入足量的高锰酸钾。
再将容器放于较大的盘子上，以免反应时将高锰酸钾溅出。
关闭空调，将甲醛所需量倒入盛高锰酸钾容器内，任其反应（约30分钟）。
新风关闭，启动空调让甲醛气体循环（约20分钟）。
停止空调，让房间密闭熏蒸消毒，不少于8小时。
房间排气，用新鲜空气置换（约2小时）至无甲醛刺激性气味。
恢复正常运行。
用量：高锰酸钾：0.5g/m3； 40%甲醛溶液：10ml/m3。
3.方法2：高锰酸钾――乳酸熏蒸法：同甲醛熏蒸法。
用量：高锰酸钾：0.5g/m3；乳酸：10 g/m3。
4.方法3：丙二醇熏蒸法（用量1ml/m3）4.1用蒸发皿或坩锅盛放足够数量的丙二醇，置于铁三角或铁架台上。
4.2关闭空调系统，用酒精灯在底部加热熏蒸。
4.3熏蒸30分钟后，打开风机，关闭新风与排风，让室内空气循环20分钟。
4.4停止风机，让房间密闭熏蒸消毒不少于8小时。
4.5开启空调循环系统，打开新风与排风，房间排气不少于2小时。
5.方法4：紫外线消毒：消毒时打开紫外灯照射30－60分钟，结束时，关闭开关。
6.方法5：消毒剂喷雾消毒：将消毒剂装入喷壶内，使用时对消毒对象喷洒雾滴。
常用75%酒精、3%碘伏、2%（g/ml）戊二醛等。
7.灭菌方法的使用原则：7.1使用化学消毒剂空气灭菌每三个月应更换一次，防止产生耐药菌株。
7.2正常连续生产时采用臭氧消毒开机60分钟的方法进行空气灭菌，如代替化学消毒剂熏蒸时可设定开机120分钟。
7.3紫外线消毒可作为其他消毒方法的辅助手段，每日生产前，生产后可开灯消毒30－60分钟。
7.4消毒剂喷雾可作为其他消毒方法和辅助加强措施来使用，适用于小范围局部区域的消毒，亦可以在有人操作的同时进行。
替代甲醛熏蒸的生态消毒灭菌方案
甲醛熏蒸是一种普遍使用的空间消毒方法，由于甲醛熏蒸操作简单，能够与空气充分混合，使用经济成本较低，所以从高端的制药行业、食品加工业，直至一般的畜牧业、农业种植等各行业经常用到甲醛熏蒸消毒。
一、甲醛消毒的原理甲醛与微生物蛋白质结合，可使之变性致死。
甲醛的作用机制是凝固蛋白质，直接作用于有机物的氨基、巯基、羟基、羧基，生成次甲基衍生物，从而破坏蛋白质和酶，导致微生物死亡。
二、甲醛的特点和使用方法甲醛（HCHO）其主要性状是挥发慢，刺激性强，熏蒸消毒需一定的温度及相对湿度，在实际使用中甲醛常与高锰酸钾搭配使用。
高锰酸钾（KMnO4）其主要性状是强氧化剂，性质稳定。
消毒方法采用HCHO与KMnO4混合配置灭菌。
甲醛和高锰酸钾的比例按2：1的比例。
先放入高锰酸钾，再放入甲醛。
每立方米加甲醛80ml，高锰酸钾40g。
盛装制剂的器皿要敞口要宽大。
两种药品混合，挥发迅速，器皿过小会起泡沫导致药品溢出。
先放KMnO4再放HCHO溶液，减轻HCHO过速挥发，尽量减少对工作人员造成的毒性伤害。
操作人员应注意卫生防护，必须戴防酸碱手套、口罩。
三、甲醛消毒的缺陷1、甲醛属于一类强致癌物质，剧毒物质，使用甲醛消毒会引起员工强烈抵触。
甲醛能引起哺乳动物细胞核的基因突变、染色体损伤、八断裂。
长期接触甲醛容易患上血癌、淋巴癌等疾病，霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病等特殊癌症的几率也超过37%以上。
2、刺激皮肤和呼吸道粘膜甲醛的另一个主要危害表现为对皮肤粘膜的刺激作用。
甲醛在室内达到一定浓度时，人就有不适感。
空气中一千万分之一的甲醛浓度可引起眼红、眼痒、咽喉不适或疼痛、声音嘶哑、喷嚏、胸闷、气喘、皮炎等。
甲醛是众多疾病的主要诱因。
3、甲醛消毒灭菌作用时间长，影响生产效率。
消毒时间12 h，静置4 h，排风8 h，消毒1次最少需要24 h。
消毒1次要停产2～5天。
在某些场所，甲醛消毒后需要达到15天以上才能进场。
4、甲醛残留难清除，为了排除甲醛，需要配备排风系统或设施，长时间开启通风系统，非生产运行时间过长，能源浪费大。
洁净室臭氧灭菌消毒效果验证方案
文件制修订记录使用，整个洁净区的消毒为臭氧消毒方式。
臭氧灭菌的流程:关闭新风进风口和回风对外排放阀门,使整个被消毒的洁净区空间通过洁净系统风道形成循环状态,保持消毒空间相对密闭,预防臭氧泄漏,以确保臭氧在空间分布均匀,使洁净区的臭氧浓度达到10ppm,从而达到对洁净区空气、物体、设备、墙壁等的灭菌,同时还能对过滤系统、循环系统进行灭菌.1.验证目的通过对在一定的时间洁净室（区）内臭氧浓度的测试，验证在预定的消毒程序时间内洁净区各洁净间臭氧浓度是否达到标准规定；通过微生物挑战性试验，确定在预定的消毒程序时间内臭氧对洁净室（区）的消毒效果2.验证范围本验证方案适用于臭氧灭菌消毒的整个过程。
3.人员和职责验证小组人员：1.2.1、验证小组组长：负责验证方案起草，组织实施验证的全过程，验证结束写出验证报告。
1.2.2、验证小组组员：分别负责本方案中具体工作。
1.2.3、实验室、实验员：QC理化室及必须的检测仪器为本项目验证实验室4.验证内容4.1设计确认确认本系统使用的关键设备臭氧发生器的技术指标及臭氧消毒系统设计要求，包括规格、尺寸、材质、电流电压，臭氧产量、灭菌空气体积、灭菌消毒杀菌等是否符合要求，文件系统技术资料是否齐全(操作指南、使用手册、制造和设计标准等)。
设备技术指标及设备要求确认表设备关键性仪表及消耗性备品登记表4.2安装确认目的：评价臭氧发生器的安装是否符合设计规范及工艺要求。
方法：检查电气部分、辅助设施配套情况、机器安装情况、机器安装区域等。
标准：a、电气部分：电源控制系统和臭氧发生器一体式装置；电源380V/50HZ，连接方式正确，触点牢固，有良好接地。
b、辅助设施配套情况：冷却水：进口管道4′PVR管，阀门控制进水量；出水管道4′PVR管，直接排出，出口通畅。
压缩空气进气系统包括：捷豹EV51空气压缩机、油水过滤装置、吸附干燥制氧装置、精密过滤器、减压装置等。
捷豹EV51空气压缩机具有：安全可靠的结构设计；运转平稳、噪音低；自动压力开关及自动卸载系统等功能。
洁净区空气臭氧灭菌管理规程
洁净区空气臭氧灭菌管理规程洁净区空气臭氧灭菌管理规程目的：规范洁净区空气臭氧灭菌管理程序，保证工艺卫生，预防微生物污染。
范围：洁净区空气臭氧灭菌管理。
责任：生产部部长、生产主管、设备工程部部长、HVAC系统操作人员，QA质监员对本规程实施负责。
内容：1.洁净区空气臭氧灭菌由HVAC系统操作人员完成。
1.1臭氧灭菌操作之前，确保生产人员全部离开洁净区，保证生产人员安全。
1.1.1 HVAC系统操作人员根据规定灭菌时间进行洁净区空气灭菌。
1.2 各车间主任、HVAC系统操作人员日常检查洁净区生产环境监测（包括各车间各操作间的温度、湿度、压差），发现故障及时维修，保证洁净区相对密闭，预防臭氧泄漏，以确保臭氧在空间均匀分布和作用效率。
2.洁净区空气灭菌时间、灭菌频次：2.1 洁净区空气灭菌时间根据各级洁净区空气灭菌验证报告确定。
参考《消毒技术规范》：臭氧浓度保持10—15 ppm，60 min，达到空气灭菌；臭氧浓度保持10—15 ppm，90 min以上可达到室内物体表面灭菌。
2.2 洁净区空气灭菌频度：2.2.1每周生产结束，各车间全面清洁后进行一次，灭菌时间≥60 min；3.洁净区空气臭氧灭菌技术规则：3.1 臭氧对微生物作用的原理：类似于生物化学氧化反应，可分为抑菌、杀菌和溶菌。
3.1.1 臭氧氧化分解细菌内部氧化葡萄糖所必需的葡萄糖氧化酶；3.1.2 臭氧可直接与细菌、病毒发生作用，破坏其细胞器和核糖核酸、大分子聚合物等，使细菌的新陈代谢和繁殖过程遭到破坏。
3.1.3 臭氧可以渗透细胞膜组织，侵入细胞膜内作用于外膜脂蛋白和内部的脂多糖，使细胞发生通透性畸变，导致细胞的溶解；3.1.4臭氧能将细菌尸体内遗传基因、寄生菌粒、病毒粒子、噬菌体、支原体及热原（内毒素）等溶解、变性，使之失去生理活性。
3.2 洁净区空气臭氧灭菌的配置方案：3.2.1 灭菌空间的总体积计算：V=V1＋V2＋V3V1——洁净区空间体积V2——HVAC系统空间体积V3——保持洁净区正压所补充的新风体积注：V3的确定根据若干使用臭氧发生器消毒灭菌的厂家实践，归纳出较为可靠的经验公式如下：V3≈HVAC系统循环总风量（m3/h）×25%（常规新风更换率）×10%（保持洁净区正压补充的新风量）×39%（计算应用臭氧量时臭氧半衰率的预算值）即V3=HVAC系统循环总风量×1～2%。
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洁净室空间灭菌新方案
空间干雾灭菌系统：灭菌效果好，操作时间短，杀孢子剂无残留，环境无腐蚀，使用成本低，验证支持完善。
作用原理：
通过向需要灭菌的区域扩散干雾来完成喷雾过程。
当液滴的平均直径小于10微米时，喷出雾可以被称作是“干”的；小的液滴会从墙面上弹开并且不会破裂附着使表面潮湿。
而所有的条件的建立都是为了满足杀孢子剂以气化的形式有效地移动到指定的区域，这种形式的特性决定了它们可以移动到平时难以达到的区域。
干雾有如下的性质：
干雾滴不会沉降并且进行无规则运动（布朗运动原理）；
干雾滴不会聚合在一起产生大的液滴；
干雾滴在表面接触后会反弹，而不会破裂从而湿润表面；
因此干雾气体的这些性质使得难以达到的地方也有很好的空间和表面接触效果。
系统描述：
关键配件（喷头、减压阀、压力表、安全阀）原装进口；
主体材料使用316L不锈钢，内部电抛光Ra<0.3um,提供不锈钢材料证明。
每台系统配备1-4个喷嘴，可选配360度旋转喷嘴；
适用于20-1000立方米的空间；
设备无需电力驱动，只需压缩空气或氮气即可；
可用于有防爆要求的车间；
设备移动设计，可拆卸，方便存放；
设备易清洁，无任何卫生死角。
空间干雾灭菌系统灭菌效果可验证：完全符合美国药典（USP）中的规定，采用枯草芽孢杆菌作为挑战试验菌，达到103-104的杀灭率，即下降3-4个对数单位，可以证明该系统在空间灭菌净化过程中对各种微生物的杀灭能力。
操作时间短：整体灭菌过程约为2-5个小时，极大减少停机时间，降低生产总成本。
杀孢子剂介绍：具有广谱杀菌能力，对细菌、真菌、放线菌、芽孢、病毒等都有显著效果。
生物降解为超微量乙酸，水，氧气，不会产生任何有害残留。
因此对设备和环境不会腐蚀。
杀孢子剂主要有过氧化氢浓缩液、过氧乙酸浓缩液、过氧化氢和过氧乙酸混合浓缩液等三种。
杀孢子剂残留可验证：通过使用空间残留检测仪，采用过氧化氢敏感以及乙酸敏感的检测管，在1-2小时全排风后，可验证乙酸在空气中的残留，过氧化氢残留量。
环境和设备化学相容性验证
该测试过程是以ASTM标准G31-72(04)为基础的。
该测试是用来对表面受液体氧化的一种测试方法。
样品的暴露条件参考前面的描述。
测试方法中对氧化程度的是按该标准规定的。
使用成本低：每立方米空间的杀孢子剂使用量仅为1.5ml左右，使用成本非常低。
验证支持完善：提供全面的验证方案，使验证更快更容易，减轻客户的验证工作负担。
验证方案包括安装确认IQ、运行确认OQ、及性能确认PQ指导方案。