Angiotensin II_有效的血管加压剂,强烈刺激肾上腺皮质产生和释放醛固酮_68521-88-0_Apexbio
螺内酯治疗慢性心力衰竭的作用机制及研究进展
螺内酯治疗慢性心力衰竭的作用机制及研究进展徐彬;杨忠英;樊洪中;姜云达【摘要】神经激素长期过度激活会促进心力衰竭(简称心衰)的发生、发展及恶化，抑制交感神经和肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）活性是治疗慢性心衰的关键。
同时，醛固酮也是导致心力衰竭的重要因素，可引起肾功能不全及心血管疾病。
长期应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）时，起初醛固酮降低，随后即出现“逃逸现象”。
因此，加用醛固酮受体拮抗剂，可抑制醛固酮的有害作用，对心力衰竭患者有益。
【期刊名称】《中国药业》【年(卷),期】2015(000)017【总页数】3页(P135-137)【关键词】醛固酮受体拮抗剂;螺内酯;慢性心力衰竭;心血管疾病【作者】徐彬;杨忠英;樊洪中;姜云达【作者单位】上海交通大学医学院附属新华医院崇明分院药剂科，上海 202150;上海交通大学医学院附属新华医院崇明分院药剂科，上海 202150;上海交通大学医学院附属新华医院崇明分院药剂科，上海 202150;上海交通大学医学院附属新华医院崇明分院药剂科，上海 202150【正文语种】中文【中图分类】R969;R972+.1心力衰竭（简称心衰）是各种心脏疾病的严重和终末阶段，发病率高，是当今最严重的心血管疾病之一，其发生本质是心室重构，神经内分泌系统过度激活参与心室重构，促进心衰的恶化。
醛固酮是引起心室重构的重要因子[1]。
长期使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB），即使是高剂量，血浆醛固酮浓度也接近回升到治疗前水平[2]。
近年来，醛固酮受体拮抗剂对慢性心衰的治疗影响得到重新评估，是继ACEI和β受体阻滞剂后第 3个能降低心衰患者死亡率的有效药物[3]。
2014年中国心力衰竭指南将ACEI及β受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂称为“金三角”，列为慢性心衰的标准和基本治疗方案。
现就醛固酮导致心衰的原因，以及螺内酯在慢性心衰治疗中的作用机制及应用进展综述如下。
angⅱ生成方法 -回复
angⅱ生成方法-回复什么是"angⅱ生成方法"？如何使用它？Angiotensin II（血管紧张素Ⅱ）是一种在人体中产生的肽类激素，它起到了重要的调节血管张力和水钠平衡的作用。
研究表明，AngⅡ在心血管疾病、肾病以及其他慢性疾病的发生发展中起到了重要的调控作用。
因此，了解肽类激素AngⅡ的生成方法对于研究人们健康和疾病的相关问题具有重要意义。
首先，为了理解AngⅡ的生成方法，我们需要了解它的前体分子——血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）和酶——血管紧张素转换酶（ACE）。
AngⅠ是由肝脏中的血管紧张素原（Angiotensinogen）和肾上腺髓质素Ⅰ（AdrenomedullinⅠ）通过酶的作用转化而来。
AngⅠ是一个具有十个氨基酸的分子，它通过ACE的作用转化为AngⅡ。
其次，我们来具体了解一下ACE的作用过程。
ACE主要存在于肺血管内皮细胞和肾脏表面，它是一种金属酶。
ACE通过切割AngⅠ的C端产生AngⅡ，并通过切割AngⅡ的N端产生肽AngⅢ（血管紧张素Ⅲ）。
ACE 的作用是非常关键的，因为它控制了AngⅡ的生成量，从而影响了体内对血管张力和水钠平衡的调节。
进一步深入了解ACE的生成方法以及它的具体作用机制非常重要。
研究表明，ACE的生成受到多种因素的调控，包括基因表达、酶活性和多态性等。
毕竟，AngⅡ作为重要的调节因子，其生成量需要被严密控制以维持人体的正常生理功能。
除了ACE，AngⅡ的生成方法还受到其他因素的调控。
例如，AngⅡ可以被其他酶如胰蛋白酶（Chymase）和中性粒细胞弹力纤维酶（Neutrophil Elastase）所激活或转化。
这些酶在不同的组织和疾病中的表达水平也会影响AngⅡ的生成量和调节效果。
总结一下，AngⅡ的生成方法主要包括AngⅠ的形成和转化，以及Ang Ⅱ生成过程中酶（主要是ACE）的作用。
了解这些生成方法对于我们理解和研究AngⅡ的生物学功能和与健康、疾病相关的机制具有重要意义。
ACEI类药物的作用特点
ACEI类药物的作用特点ACEI类药物是抗高血压药物中的重要一类，即血管紧张素转换酶抑制剂（Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors）。
它们通过抑制血管紧张素转换酶（ACE），从而干扰胆固醇的转化为血管收缩素Ⅱ（angiotensin Ⅱ），达到抗高血压和保护心脑血管的作用。
ACEI类药物还被广泛用于治疗心力衰竭、糖尿病等疾病。
下面将详细介绍ACEI类药物的作用特点。
1.抗高血压作用ACEI类药物通过抑制ACE酶，阻断血管收缩素I（angiotensin Ⅰ）的转化为血管收缩素Ⅱ，从而降低血管紧张素Ⅱ的浓度，减少血管收缩，扩张小动脉及压降，达到降低血压的作用。
此外，ACEI还可增加肾脏血流量，降低肾小球滤过压，减轻肾脏负担，进而降低血浆肾素水平。
2.保护心脑血管ACEI类药物不仅能降低血压，还能通过其他途径保护心脑血管。
如通过减少血管紧张素Ⅱ的释放，减轻局部和全身血管的痉挛，改善心脑血流动力学，降低心脑血管的压力负荷。
同时还通过减少一氧化氮的降解，提高血管内皮细胞一氧化氮的生成，改善血管舒张功能，增强血管内皮依赖性舒张功能。
这些作用均可以减少心脏负荷，防止心脏肥厚和重构，保护心脑血管的功能。
3.降低心脏后负荷ACEI类药物可通过降低血管紧张素Ⅱ水平，减少心脏后负荷。
血管紧张素Ⅱ是一种强烈的血管收缩剂，它的生成可增加心脏负荷。
而ACEI抑制血管紧张素Ⅱ的生成，减少血管收缩，降低血压，从而降低心脏负荷，改善心脏功能。
4.保护肾脏功能5.治疗心力衰竭ACEI类药物是治疗心力衰竭的重要药物。
心力衰竭是心脏泵血功能下降，导致全身组织供血不足的疾病，而ACEI能通过扩张血管、降低心脏后负荷、增加心输出量、减少心脏肥大等多种作用改善心力衰竭患者的症状和生存率。
6.防止心肌重塑和纤维化7.其他作用需要注意的是，在使用ACEI类药物时，需要密切监测血压、血钾等，因为长期使用ACEI可能会引起低血压、高钾血症等不良反应。
ACEI作用机制
ACEI作用机制ACEI，即血管紧张素转化酶抑制剂（Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors），是一类用于治疗高血压、心力衰竭以及糖尿病相关的肾脏疾病等的药物。
ACEI的作用机制主要涉及到紧张素系统的调节。
紧张素是一种强大的血管收缩物质，它会收缩血管、促进交感神经系统活性，并激发细胞增殖和纤维化等恶性反应，导致血压升高。
ACEI抑制了紧张素转化酶（Angiotensin Converting Enzyme）的活性，从而抑制了紧张素Ⅱ的生成。
通过抑制紧张素Ⅱ的生成，ACEI的作用机制主要体现在以下几个方面：1.血管舒张作用：紧张素Ⅱ可以促进血管收缩，而ACEI的抑制作用能够阻断紧张素Ⅱ的生成，从而缓解血管收缩，使血管舒张，降低血压。
此外，它还能减少血管内皮细胞内二氧化氮的降解，增加一氧化氮的生物活性，进而促进血管扩张，减少心脏前负荷。
2.减少水钠潴留：紧张素Ⅱ可以刺激醛固酮的分泌，增加肾小管对水和钠的重吸收，从而增加体液容量和血容量。
而ACEI的抑制作用能够降低紧张素Ⅱ的水钠潴留效应，促进尿液排泄，减少体液潴留，降低血容量。
3.抑制交感神经活性：紧张素Ⅱ刺激交感神经的释放，增强心脏收缩力，并收缩外周血管，提高血压。
而ACEI能够减少紧张素Ⅱ的生成，从而降低交感神经的活性，减轻心脏的负荷，降低外周血管阻力，降低血压。
综上所述，ACEI通过抑制紧张素转化酶抑制紧张素Ⅱ的生成，从而起到降压、降低体液容量、抑制交感神经活性的作用。
这些作用使得ACEI成为治疗高血压、心力衰竭等心血管疾病的一线药物。
值得一提的是，ACEI还存在一些其他的作用机制，包括减少肾小球滤过率、抑制肾素的生成、降低血浆醛固酮浓度等。
这些机制在治疗糖尿病相关的肾脏疾病中尤为重要，通过减少糖尿病患者的肾脏血流，减轻肾小球的高滤过压，减缓肾脏病变的发展。
总的来说，ACEI主要通过抑制紧张素Ⅱ的生成，引发一系列的生理和生化反应，从而达到降压、降低体液容量、抑制交感神经活性等作用。
ACEI类降压药的种类和作用机理
ACEI类降压药的种类和作用机理ACEI（Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors）是一类降压药物，也被称为血管紧张素转化酶抑制剂。
它们通过抑制血管紧张素转化酶（ACE），减少血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）的产生，从而降低血压。
ACEI类降压药物具有抗高血压、保护心肌、抗心肌肥厚和改善肾功能等作用。
1. Captopril（卡托普利）：作为第一个上市的ACEI类药物，被广泛应用于高血压的治疗。
它可以减少血液中的血管紧张素Ⅱ的水平，从而扩张血管，降低外周血管阻力和血压。
2. Enalapril（依那普利）：与Captopril相似，可被肠道吸收。
它的血液浓度较稳定，使其可以每天口服一次。
3. Lisinopril（利托吡酯）：与前两种药物相比，它更容易被吸收，也具有较长的半衰期（约为12小时），可提供更长时间的降压效果。
4. Ramipril（雷米普利）：这是一种口服长效的ACEI类药物。
其半衰期长达13-17小时，因此可以每天口服一次。
5. Quinapril（奎那普利）：与其他ACEI类药物相比，该药物的效果持续更久，可每天口服一次。
1.抑制血管紧张素Ⅱ的生成：血管紧张素Ⅱ是一种强烈的血管收缩剂，可以导致血管收缩和外周血管阻力增加。
ACEI类药物通过抑制ACE，减少血管紧张素Ⅱ的生成，从而扩张血管，降低外周阻力。
2. 提高缓激肽酶的活性：ACEI类药物通过抑制ACE，还可以提高缓激肽酶（kininase Ⅱ）的活性。
缓激肽酶可以降解缓激肽，从而使缓激肽的降解增加，减少其对血管的收缩作用。
3.减少醛固酮的合成：血管紧张素Ⅱ可以刺激肾上腺皮质分泌醛固酮，而醛固酮的合成会导致钠潴留和血管紧张。
ACEI类药物可以减少醛固酮的合成，从而降低血管紧张。
4.提高缓解素活性：缓解素是一种利尿酮体，在调节血压和体液平衡方面起着重要作用。
ACEI类药物能够提高血浆缓解素Ⅱ的水平，从而协调血压的调节。
血管紧张素2的作用
血管紧张素2的作用
血管紧张素2（Angiotensin II）是一种具有广泛生理作用的肽
类激素，常见的作用包括：
1. 收缩血管：血管紧张素2能够收缩血管，增加血管阻力，从而提高血压。
2. 刺激醛固酮分泌：血管紧张素2能够刺激肾上腺分泌醛固酮，进而使肾小管对钠离子的重吸收增加，水分也随之重吸收，增加血容量。
3. 促进心肌肥厚：血管紧张素2作为一种生长因子，能够刺激心肌细胞生长和增殖，引起心肌肥厚和重构。
4. 促进炎症反应：血管紧张素2对炎症反应有一定的促进作用，可以引起白细胞粘附和炎症细胞的浸润，导致炎症反应加剧。
5. 促进氧化应激：血管紧张素2能够增加氧自由基的产生，降低氧自由基清除能力，从而导致氧化应激加剧。
6. 刺激抗利尿激素的分泌：血管紧张素2能够刺激下丘脑神经细胞释放抗利尿激素，增加肾小管对水的重吸收，从而增加尿液浓缩能力。
总之，血管紧张素2在调节血压、体液平衡、心血管重构以及炎症反应等方面发挥重要的生理作用。
血管内皮细胞和临床
(2)纤溶酶原激活克制物(PAI):VEC能合成与分泌PAI-1和PAI-2， 但以PAI-1为主。内毒素、IL-1、TNFα、凝血酶及类固醇激素等 可刺激VEC合成PAI-1，分泌于血液和内皮细胞外基质中，与外 连素结合而得到稳定。
(3)凝血酶活化纤溶克制物(TAFI)：新近发觉VEC表面旳凝血酶 调制蛋白与凝血酶形成复合物后，经过酰解，使羧肽酶原B激活， 强烈克制体内纤溶活性，所以羧肽酶原B又称TAFI。
(二)VEC合成与释放旳缩血管物质
1982年DeMey与Vanhoutte发觉，VEC还可产生使血管平滑肌 细 胞 收 缩 旳 物 质 ， 即 血 管 内 皮 衍 生 旳 收 缩 因 子 (endothelium derived contracting factor，EDCF)。此类血管收缩物质比舒张 物质愈加复杂多样，至少有下列几种。
AngⅡ经过旁分泌作用于临近旳血管平滑肌细胞，引起血管 收缩；作用于支配血管旳交感神经突触前膜AngⅡ受体，增进 去甲肾上腺素(NA)旳释放，增强血管收缩作用。AngⅡ也能以 自分泌旳方式作用于内皮细胞旳本身受体，释放PGI2、EDRF ／NO等舒血管因子，产生舒张血管旳作用，反馈性调整血管紧 张性。AngⅡ还有生长因子旳作用，诱导原癌基因c-fos与c-myc 旳体现，增进平滑细胞旳增生，增长蛋白质旳合成，使血管壁 增厚，增长血管阻力。另外，AngⅡ可诱导内皮细胞ET基因体 现增强，并增长血管旳反应性。
2、VEC旳抗凝血特征
(1)抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)：AT-Ⅲ及其辅助因子肝素是血浆中最 主要旳抗凝物质。AT-Ⅲ克制丝氨酸蛋白酶类，涉及凝血酶、 因子ⅩБайду номын сангаас、ⅩⅢa、Ⅺa、Ⅸa等，也能克制纤溶酶原、尿激酶、 激肽释放酶等。肝素是AT-Ⅲ旳辅助因子，可增强AT-Ⅲ与凝 血酶旳亲和力。
血管紧张素转换酶抑制药
血管紧张素转换酶抑制药血管紧张素转换酶抑制药(Angiotension-converting enzyme inhibitor，ACEI)抑制血管紧张素I转换成血管紧张素Ⅱ(AⅡ)，同时还作用于缓激肽系统，抑制缓激肽降解，从而扩张血管，降低血压，减轻心脏后负荷，保护靶器官功能。
ACEI的主要适应证是高血压患者的降压治疗，尤其适用于糖尿病肾病的高血压治疗，可同时改善糖尿病患者多蛋白尿或微量蛋白尿，延缓肾脏损害。
大量临床实践证实，ACEI可缓解慢性心力衰竭的症状，降低心衰患者死亡率，改善预后，可预防或延缓临床心力衰竭的发生和发展。
因此我国及欧美指南都明确提出，全部心力衰竭患者，包括无症状患者，除非有禁忌证或不能耐受，均需终生应用ACEI。
急性心肌梗死早期或后期用ACEI可减少心血管事件。
ACEI对稳定型心绞痛治疗，可减少心肌梗死及脑卒中事件。
应用ACEI时应注意：① 首剂低血压反应：对已接受多种或大剂量利尿药，伴低钠血症，脱水、低血容量，严重心衰的患者在首剂治疗时可能出现低血压。
对周围血管病，无症状肾血管病，已知的肾血管病首剂也可引起低血压；② 用前和使用中应监测肾功能；③ 严重主动脉缩窄，肥厚型心肌病应慎用；④ 有特发性血管神经水肿应避免应用；⑤ 哺乳期应慎用，可能对婴儿不利；⑥ 偶可引起粒细胞缺乏症；⑦ 过敏反应，严重可出现血管神经性水肿，表现为喉头和皮下水肿，喉头痉挛，呼吸困难，需要积极处理。
ACEI的禁忌证是：妊娠、高钾血症、双侧肾动脉狭窄、有血管神经性水肿史者。
ACEI的主要不良反应是：长期干咳，皮疹，上呼吸道症状(鼻炎)，明显的低血压和肾脏损害，消化道症状(恶心、呕吐、腹泻、腹痛)。
肝功能损害，高钾血症，血钠降低，血液异常(粒细胞减少)，头痛，头晕，乏力，味觉异常等。
偶见血管神经性水肿。
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有效的血管加压剂，强烈刺激肾上腺皮质产生和释放醛固酮。
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COA (Certificate Of Analysis)
HPLC
MS (Mass Spectrometry)
MSDS (Material Safety Data Sheet)
分子式50711312分子量1046.2
溶解性Soluble in Water储存条件Desiccate at -20°C 一般建议为了使其更好的溶解，请用37℃加热试管并在超声波水浴中震动片刻。
储液可以在零下20℃中保存数月。
运输条件试用装：蓝冰运输。
其他可选规格：常温运输或根据您的要求用蓝冰运输。
实验操作
Cell experiment: [1]
Cell lines Vascular smooth muscle cells
Preparation method The solubility of this peptide in sterile water is >10 mM. Stock solution should be splited and stored at -80°C for several months. Reacting condition100 nM, 4 hours
Applications Treatment of Angiotensin II caused a large increase in both NADH and NADPH oxidase activity, both in terms of initial rate and peak response . The increase in oxidase activity was not apparent until ~ 1 hour and continued to increase for at least 6 hours.
Animal experiment: [2]
Animal models C57BL/6J (apoE–/– ) mice
Dosage form Drugs were delivered through the minipumps placed into the subcutaneous space in the back of the neck. 500 or 1000 ng/min/kg for 28 days.
Application Ang II infusion promotes the development of abdominal aortic aneurysms. The region in the abdominal aorta from an Ang II–infused mouse w as markedly increased in size. The tissue encompassing this region was resistant to the dissection process typically used to remove adventitia l tissue. The bulbous aortic abdominal shape occurred in 20% and 33% of mice in the groups infused with 500 and 1,000 ng/min/kg of Ang II, respectively.
Other notes Please test the solubility of all compounds indoor, and the actual solubility may slightly differ with the theoretical value. This is caused by an ex perimental system error and it is normal.
References:
[1] Griendling K K, Minieri C A, Ollerenshaw J D, et al. Angiotensin II stimulates NADH and NADPH oxidase activity in cultured vascular smooth muscle cells. Circulation research, 1994, 74(6): 1141-1148.
[2] Daugherty A, Manning M W, Cassis L A. Angiotensin II promotes atherosclerotic lesions and aneurysms in apolipoprotein E–deficient mice. Journal of Clinical Investigation, 200 0, 105(11): 1605-1612.
产品描述
血管紧张素II ((Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe | His-Leu))，是由血管紧张素转换酶（ACE）移除血管紧张素I (AI)的两个C-末端残基而生成的一种八肽，主要通过肺中
的ACE(但ACE还存在于内皮细胞和肾上皮细胞)。
已经证实，血管紧张素II 在介导高血压、心力衰竭、心脏重塑、糖尿病，以及响应于动脉创伤的增殖和炎性反应中起重要作用[1]。
血管紧张素II对心血管系统发挥广泛的作用。
血管紧张素II是有效的血管加压剂，强烈刺激肾上腺皮质产生和释放醛固酮。
血管紧张素II通过肾上腺中的特异性受体作用刺激醛固酮的分泌，醛固酮进一步刺激肾脏对盐和水的重吸收。
血管紧张素通过刺激血管平滑肌细胞中的Gq蛋白(其反过来通过IP3-依赖性机制激活收缩) 升高血压。
已经证实，Ang II激活磷脂
酶C，导致三磷酸肌醇(IP3)和二酰基甘油的产生，这又分别导致[Ca2+]i动员和PKC 激活。
在SMC培养物中的进一步研究检测Ang II作为生长激动剂的特性，特别是其在促进细胞肥大方面的作用，其特征在于蛋白质合成、细胞大小以及多倍体的增加[2] [3] 。
Fig. 2: Formula of Angiotensin II
Fig. 2: Structure of Angiotensin II
参考文献：
1. Ruiz-Ortega M, Lorenzo O, Ruperez M, Esteban V, Suzuki Y, Mezzano S, Plaza JJ, Egido J. Role of the renin-angiotensin system in vascular diseases: expanding the
field. Hypertension. 2001; 38: 1382–1387.
2. Geisterfer AA, Peach MJ, Owens GK. Angiotensin II induces hypertrophy, not hyperplasia, of cultured rat aortic smooth muscle cells. Circ Res. 1988; 62: 749–756.
3. Berk BC, Vekshtein V, Gordon HM, Tsuda T. Angiotensin II-stimulated protein synthesis in cultured vascular smooth muscle cells. Hypertension. 1989; 13: 305–31
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