BTLA_一个新发现的CD28超家族共刺激分子
共刺激分子功能
共刺激分子功能引言共刺激分子是一类具有调节免疫反应和炎症过程功能的细胞因子。
它们在免疫调节、病毒感染和癌症治疗等多个领域具有重要作用。
本文将深入探讨共刺激分子的功能及其潜在应用。
共刺激分子的定义与分类共刺激分子是免疫细胞表面或细胞内的受体蛋白，能够调节T细胞活化和免疫应答。
根据其调节机制和受体家族的不同，共刺激分子可分为多个亚类。
典型的共刺激分子包括CD28家族、TNFR家族和B7家族等。
CD28家族CD28家族是最早发现的共刺激分子家族。
该家族包括CD28、CTLA-4、ICOS、PD-1和BTLA等受体。
CD28与抗原呈递细胞上的B7-1和B7-2结合，通过激活信号通路促进T细胞的活化和增殖。
而CTLA-4则起到负向调节T细胞活性的作用。
PD-1在病毒感染和肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用。
ICOS和BTLA在T细胞辅助功能中扮演重要角色。
TNFR家族TNFR家族的共刺激分子主要通过与其配体结合激活信号通路，调节T细胞活化和功能。
该家族包括CD27、OX40、4-1BB、GITR等受体。
CD27在记忆T细胞形成和存活中起重要作用。
OX40和4-1BB能够增强T细胞的存活和功能，对抗病原体感染和肿瘤具有重要意义。
GITR也能增强T细胞应答，抑制免疫耐受。
B7家族B7家族是共刺激分子中最具代表性的家族，包括CD80、CD86、PD-L1、PD-L2等受体。
CD80和CD86是B7家族中最早被发现的成员，它们与CD28和CTLA-4结合，调节T细胞活化和免疫耐受。
PD-L1和PD-L2是PD-1的配体，通过与PD-1结合抑制T细胞活化。
该家族在肿瘤免疫逃逸和自身免疫疾病中具有重要作用。
共刺激分子的功能机制共刺激分子通过与其受体结合，调节T细胞免疫应答和免疫耐受。
它们在T细胞活化、增殖、分化和存活等方面发挥重要作用。
1.T细胞活化：共刺激分子与受体结合后，可以激活多个信号通路，包括NF-κB、MAPK和PI3K/AKT等通路，从而促进T细胞活化和效应分子的表达。
共刺激分子
注：T细胞活化需要双信号系统的参与，除MHC/抗原肽-TCR提供 第一信号，还必需共刺激分子提供第二信号才能使T细胞活化。目 前研究较多的是B7/CD28。
共刺激分子——B7/CD28家族成员
CD28(活化受体) ICOS (活化受体) CTLA-4 (抑制性受体) B7-1和B7-2 （CD-28家族配体分子） PD-1 (抑制性受体)
3、CD28与肿瘤免疫
根据CD28是否表达，将CD8+T细胞分为：
① 细胞毒T细胞（ CD8+ CD28+ T ，CTL）：与肿瘤细胞直接 接触，通过排粒作用释放穿孔素和颗粒酶等细胞毒物质，溶 解靶细胞，同时可释放一些细胞因子诱导靶细胞的凋亡。
② 抑制性T细胞（ CD8+ CD28- T ，TS）
（四）B7家族
1、B7家族的分子结构
B7-1和 B7-2均属于免疫球蛋白超家族成员，包含IgV样区和 IgC2样区。两者均以单链形式表达于细胞表面。B7分子通过IgV样 区与CD28 和CTLA-4结合。
B7-1（CD80）——CD28天然配体。由288个氨基酸组成、分子量 为 55kDa的跨膜糖蛋白。 B7-2（CD86）—— CTLA-4天然配体。由329个氨基酸组成、分 子量 为70kDa的跨膜糖蛋白
分子质量：55~60kDa 胞外Ig-V样结构域
ICOS单体
跨膜区（23个氨基酸组成） 胞浆尾（35个氨基酸组成） ）
ICOS缺少一个保守基序MYPPPY，所以不能与B7-1/2结合
2、ICOS的生物学作用
（1）ICOS对T淋巴细胞的作用。
① ICOS仅在活化的T细胞上表达，是活化后促进T细胞分化并发挥效 应的主要共刺激分子，主要在再次免疫应答及免疫记忆中发挥重 要作用。 ② 记忆T细胞表达ICOS，激活后ICOS的表达进一步上调，ICOS-L能 提供记忆T细胞活化和生存的刺激信号。 ③ ICOS能保护记忆T细胞免于凋亡，能有效的促进T细胞增殖及细胞 因子的分泌。
T细胞中的免疫检查点受体信号通路
T细胞中的免疫检查点受体信号通路在肿瘤免疫治疗的成功推动下，对负调节淋巴细胞功能的受体的研究正在迅速发展。
人们的研究普遍集中在从功能角度表征这些免疫检查点受体，而对这些受体的信号传导机制的研究较少。
目前的研究已经证明，一些受体的细胞外部分充当激活配体的诱饵受体，而大多数情况下，其胞质尾部的酪氨酸磷酸化驱动关键的抑制信号。
这种负信号由一些关键信号转导子介导，如酪氨酸磷酸酶、肌醇磷酸酶和二酰甘油激酶，这使得它们能够抵消TCR介导的激活。
这些信号通路的特征对于开发新的免疫疗法，克服目前免疫检查点抑制剂的不足非常重要。
T细胞信号通路T细胞信号机制主要促进识别抗原呈递细胞（APC）上非自身抗原T淋巴细胞的快速扩增、分化和效应反应。
这种非比寻常的辨别能力来自激活和抑制信号的细胞内整合。
第一个激活信号由识别与主要组织相容性复合体（MHC）结合抗原的T细胞受体（TCR）传递。
激活的TCR触发信号体的组装，主要成分包括酪氨酸激酶（如Lck和Zap70）、骨架（如Lat、SLP76和Themis）以及磷脂酶Cγ1（PLC γ1），另外也包括酪氨酸磷酸酶和E3泛素连接酶，如SHP1如Cbl。
T细胞第二个激活信号由CD28等共刺激受体提供。
CD28增强TCR驱动的酪氨酸磷酸化，并与磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）和Grb2募集一起作用，分别触发Akt-mTor和Ras-MAPK途径。
淋巴细胞功能最具特征的负性调节受体是PD-1和CTLA-4，它们代表了T细胞抑制性受体的范例。
两者均持续抑制TCR诱导的细胞因子分泌和增殖，以及对葡萄糖的摄取和代谢。
这些抑制性受体的细胞质尾部带有基于酪氨酸的抑制基序（ITIM），具有共同的序列特征：(S/I/V/L)xYxx(I/V/L)；以及基于酪氨酸的开关基序（ITSM），它们具有共同的序列特征：TxYxx(V/I)。
当受体被激活后，两个基序都被Src家族激酶（SFK）磷酸化，并在调节免疫系统中发挥重要作用。
(完整版)免疫检测点介绍
（一）免疫检测点简介“免疫检验点”，为抑制受体和抑制信号通路，这些“检验点” 在正常情况下能抑制 T 细胞的功能，同时在肿瘤组织中可能被肿瘤利用形成免疫逃逸。
PD-1 、PD-L1、CTLA-4、B 和 T 细胞衰减器（ B and T cell attenuator， BTLA）、T 细胞免疫球蛋白以及 Tim-3 等分子均属于“检验点”分子，在肿瘤组织中可能被肿瘤利用形成免疫逃逸，它们通过控制胞外以及胞内信号来控制细胞周期进程。
淋巴细胞活化基因 3（LAG-3）是表达在活化 T细胞、 NK 细胞及 B 细胞上的免疫抑制检验点分子。
目前已知的唯一配体是 MHC-II 分子。
NK 细胞表面存在杀伤抑制受体（KIRs，可抑制 NK 细胞的杀伤作用），在肿瘤微环境中可能会被诱导表达，从而抑制NK 细胞的杀伤功能。
因此， KIRs也被认为是免疫抑制检验点，通过阻断其信号可增强 NK 细胞的杀伤肿瘤的功能 [53]。
目前已有针对 KIRs单抗进入临床实验（ lirilumab 单抗治疗急性粒细胞白血病已进入 I 期临床实验）很多免疫抑制检验点在肿瘤细胞中与 PD-1/PD-L1 共表达，另一方面，免疫抑制检验点的联合阻断中可供选择的目标增多有利于筛选出最佳组合从而达到最佳效果。
（二）临床常用的检测点“程序性死亡分子 1”（ programmed deah-1， PD-1）和“细胞毒 T 淋巴细胞相关抗原 4”（ cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）表达在 T 细胞表面，同属于抑制性共刺激分子，在免疫系统中扮演着类似“刹车”的角色。
CTLA的配体（即 CD80 和 CD86）只表达在抗原递呈细胞上，而非肿瘤细胞表面，因此 CTLA-4抑制 T 细胞活化发生在次级免疫器官（淋巴结）内，而不是肿瘤微环境中。
同时CTLA-4主要表达在 CD4+ T 细胞而非 CD8+ T细胞， CTLA-4单抗的抗肿瘤作用可能是通过增强 CD4+ T细胞间接促进 CD8+ T 细胞的功能。
负性共刺激分子免疫球蛋白 BTLA 的特点及其在肺结核病灶组织中的表达
负性共刺激分子免疫球蛋白 BTLA 的特点及其在肺结核病灶组织中的表达程晓菊;周国旗【摘要】目的：探讨不同年龄段肺结核患者病灶组织中负性共刺激分子 BTLA 的表达情况。
方法设立老年肺结核组（15例）、青年肺结核组（13例）、对照组（10例），分别利用免疫组织化学染色检测各组肺组织中 BTLA 表达，同时常规进行血清炎症指标 PCT、IL-6检测、结核抗体检测及γ-干扰素释放实验。
结果13例青年肺结核患者中有7例检测出血清结核抗体，阳性率为54％；15例老年肺结核患者中有5例检测出血清结核抗体，阳性率为33％；对照组中有1例检测出血清结核抗体，阳性率为10％。
两个年龄组肺结核患者炎症指标 PCT、IL-6水平较对照组增高（P ＜0．05），而两年龄组肺结核患者之间炎症指标 PCT 水平无明显差异（P ＞0．05）。
两个年龄组肺结核患者肺组织中 BTLA 表达较对照组明显增高（P ＜0．05），并且青年肺结核患者肺组织中 BTLA 表达量高于老年肺结核患者（P ＜0.05）。
13例青年肺结核患者中有12例γ-干扰素释放实验阳性，阳性率为92％；15例老年肺结核患者中有10例γ-干扰素释放实验阳性，阳性率为67％；对照组中有2例γ-干扰素释放实验阳性，阳性率为20％。
结论负性共刺激分子 BTLA 可能参与了不同年龄段肺结核的免疫调节，其可能成为肺结核研究的新靶点。
【期刊名称】《贵州医药》【年(卷),期】2016(040)008【总页数】3页(P825-827)【关键词】肺结核;B;T 淋巴细胞衰减子;免疫组化【作者】程晓菊;周国旗【作者单位】遵义市第一人民医院，贵州遵义 563000;遵义市第一人民医院，贵州遵义 563000【正文语种】中文【中图分类】R521我国是肺结核的高发地区，随着老年化进程的不断加剧，防控任务变得更加严峻。
老年肺结核患者因受临床症状不明显，检查结果不确切，治疗依从性差等因素的影响，该人群诊治面临很大的困难。
共刺激分子
分子质量跨膜区（23个氨基酸组成） 胞浆尾（35个氨基酸组成） ）
ICOS缺少一个保守基序MYPPPY，所以不能与B7-1/2结合
2、ICOS的生物学作用
（1）ICOS对T淋巴细胞的作用。
① ICOS仅在活化的T细胞上表达，是活化后促进T细胞分化并发挥效 应的主要共刺激分子，主要在再次免疫应答及免疫记忆中发挥重 要作用。 ② 记忆T细胞表达ICOS，激活后ICOS的表达进一步上调，ICOS-L能 提供记忆T细胞活化和生存的刺激信号。 ③ ICOS能保护记忆T细胞免于凋亡，能有效的促进T细胞增殖及细胞 因子的分泌。
2、 CTLA-4的生物学作用
B7与T细胞上的CD28结合产生阳性信号，增强免疫应答 B7与CTLA-4结合产生阴性信号，封闭了CD28以来的T细胞激活，下调免疫反应 CTLA-4可能的作用机制：
（1）介导T细胞凋亡。 （2）抑制IL-2的分泌，抑制IL-2R基因的表达，控制细胞周期的发
展，使细胞周期停滞在G0/G1期，不向S期发展。
γ
（2）抑制抗肿瘤免疫 Treg是体内免疫抑制性细胞，根据ICOS分子的表达，可将Treg分为 以下两组细胞：
FOXP3+ICOS+ Treg细胞：通过IL-10、TGF-β抑制CD4+T 细胞增殖
FOXP3+ICOS- Treg细胞：仅通过TGF-β发挥功能
ICOS/ ICOS-L在免疫过程中有着双重作用 ，既可调节Th1、 Th2的免疫 应答，促进B细胞增殖、分化，进而形成效应细胞，同时也增强CTL和NK 的杀伤作用。但它还有免疫抑制作用，特别是在肿瘤微环境中，高表达 ICOS 的Treg细胞具有更强的免疫作用。
共刺激分子功能
共刺激分子功能共刺激分子功能概述共刺激分子（co-stimulatory molecules）是一类参与T细胞活化、增殖和分化的膜表面蛋白，它们通过与T细胞表面的配体结合，提供第二信号，促进T细胞免疫应答。
共刺激分子包括CD28、CTLA-4、PD-1、ICOS等。
在免疫应答过程中，共刺激分子发挥重要作用，调节T细胞的活化程度和功能，影响免疫应答的强度和持久性。
CD28CD28是最早被发现的共刺激分子之一，它是一种单链型膜表面受体，在T细胞表面广泛表达。
CD28与B7-1（CD80）和B7-2（CD86）是其主要配体。
当T细胞受到抗原诱导活化时，CD28与B7-1/B7-2结合产生第二信号，促进T细胞增殖和分化，并增强IL-2的产生。
此外，CD28还能通过PI3K/Akt信号通路促进抗原特异性记忆性T细胞的生成。
CTLA-4CTLA-4是一种单链型膜表面受体，也是CD28家族成员之一。
CTLA-4与B7-1/B7-2的亲和力比CD28高，能够竞争性地结合B7-1/B7-2，从而抑制T细胞活化。
CTLA-4在调节免疫应答、维持免疫平衡方面发挥重要作用。
近年来的研究表明，CTLA-4在肿瘤免疫治疗中也有潜在应用价值。
PD-1PD-1是一种单链型膜表面受体，主要表达于T细胞、B细胞和巨噬细胞等免疫细胞表面。
PD-1的配体包括PD-L1和PD-L2。
当PD-L1或PD-L2与PD-1结合时，会抑制T细胞活化，并诱导T细胞凋亡或功能耗竭。
这种机制被广泛应用于肿瘤治疗中，通过抑制PD-1/PD-L1信号通路来增强肿瘤特异性T细胞的活性。
ICOSICOS是一种单链型膜表面受体，在激活的T细胞、B细胞和树突状细胞等免疫细胞表面广泛表达。
ICOS的配体为ICOSL，主要表达于树突状细胞、B细胞和单核细胞等免疫细胞表面。
ICOS与ICOSL结合后，能够促进T细胞增殖、分化和产生多种效应分子，如IL-4、IL-10等。
协同刺激分子CD28／CTLA-4：B7在胃癌患者中的表达及临床意义
律 洁 田 玉峰 苏 兆花
【 要 】 目的 研 究 胃癌 患 者 外 周 血 共 刺 激 分 子 Ｃ ２ 摘 Ｄ ８和 细 胞 毒 性 Ｔ 淋 巴 细 胞 相 关 抗 原 一 ４ （ ＴＩ ，ＩＩ ２及 Ｂ Ｃ ４ Ｃ）５ ） Ａ ７分 子 的 表 达 水 平 ， 以探 讨 胃癌 患 者 共 刺 激 通 路 是 否异 常 以 及在 胃癌 发 病 机 制 中 的作 用 。方 法 用 流 式 细 胞 仪 检 测 ５ ６例 胃癌 患 者 外 周 血 淋 巴 细 胞 表 面 的 Ｃ ２ 、 Ｄ ５ 、 Ｄ 、 Ｄ ８ Ｃ １ ２ Ｃ ３ Ｃ ４ Ｃ ８及 Ｂ Ｄ 、Ｄ ７分 子 的 表 达 ， 与 健 康 对 照 组 及 胃 良性 肿 瘤 组 作 比 较 。 结 果 胃 癌 患 者 外 周 血 中 并 Ｃ ３ 、 Ｄ１ 、 Ｄ Ｃ ８ 、 ７１Ｃ ８ ） Ｂ ～ Ｃ ８ ） 表达 水平 及 Ｃ ４ Ｃ ８ Ｄ Ｃ ，。Ｃ ３ Ｄ２ Ｂ （ Ｄ ０ 、 ７２（ Ｄ ６ 的 。 Ｄ ／ Ｄ 低 于 健 康 对 照组 及 良性 肿 瘤 组 ， Ｄ 、 Ｄ ５ 和 Ｃ ８ Ｃ ３ Ｃ １２ Ｄ 水 平 显 著 增 高 。 结 论 胃癌 患 者 外 周 血 淋 巴细 胞 低 表 达 Ｃ ２ Ｄ８ 和 Ｂ 分子 ， 表达 Ｃ 一 子 ， ７ 高 ＴＩ ４分 Ａ 导致 ｒ胃癌 患者 Ｂ ： Ｄ ８ Ｃ Ｉ ７ Ｃ ２ ／ Ｔ ４共 刺 激 通 路 异 常 ， 响 了 Ｔ细 Ａ 影
国 际检验 医学杂 志 ２ ０ ０ ８年 １ ２月第 ２ 卷 第 １ 期 ９ ２
Ｉ ｔ ａ ｄ Ａ ｇ ｓ ２０ ， １ ９Ｎｏ １ ｎ Ｌ ｂＭｃ ， ｕ ｕｔ ０ ８ＶＯ６
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论 著
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协 同刺激 分 子 Ｃ ８ Ｃ Ａ－ ７在 胃癌 Ｄ２ ／ ＴＬ ４ Ｂ 患 者 中 的表 达 及 临床 意 义