Brugada综合征的诊断及治疗

2中西医结合心血管病杂志Cardiovascular Disease Journal of integrated traditionalChinese and Western Medicine2016 年 6月 B 第 4 卷第 17 期Jun. B 2016 V ol. 4 No. 17 Brugada综合征的诊断及治疗阮燕菲，刘 念*（首都医科大学附属北京安贞医院，北京 100029）【中图分类号】R541.7 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2016.17.002.031定义Brugada综合征是一种编码离子通道基因异常所致的家族性原发心电疾病。

病人的心脏结构多正常，心电图具有特征性的“三联征”：右束支传导阻滞、右胸导联（V1-V3）ST段呈穹窿形或马鞍形抬高、T波倒置，临床常因室颤或多形性室速引起反复晕厥、甚至猝死。

2历史由来及流行病学特点1966-1977年，美国亚特兰大市疾病控制中心发现，在越战后移民美国的老挝、柬埔寨、越南和泰国的亚裔难民中，男性青壮年夜间猝死率异乎寻常地升高，猝死的平均年龄仅32岁。

1992年由西班牙学者Brugada P和Brugada J两兄弟首先发表了该类疾病的报告，1996年日本Miyazaki等将此病症命名为Brugada综合征。

Brugada综合征多见于男性，男女之比约为8:1，发病年龄多数在30～40岁之间。

主要分布于亚洲，尤以东南亚国家发生率最高，故有“东南亚突发性原因不明夜间猝死综合征（SUNDS）”之称，在泰国该综合征年病死率达40/10万人口，仅次于第1位交通事故死亡率。

Brugada综合征所致猝死占所有猝死病例的4～12%，占心脏结构正常的猝死病例的20%。

近年来世界各地均有病例报道，但Brugada综合征在人群中的准确发病率尚不清楚。

Brugada综合征的初次发病（出现晕厥或猝死）年龄多在30～40岁，诊断年龄从出生后两天到85岁不等，猝死时的平均年龄约35～40岁。

3分子生物学机制编码心肌细胞膜上钠离子通道α和β亚单位的SCN5A 和SCN1B基因、钠离子通道调节因子GPD1L、编码钙离子通道α和β亚单位的CACNA1C和CACNA2B基因、编码瞬时外向钾电流（Ito）的Kv4.3基因以及编码IKr通道的KCNH2基因都可能是Brugada综合征的分子生物学基础，但只有SCN5A是得到大家公认的。

其它的致病基因位点受到病例数的限制，尙不能通过连锁分析研究确定。

此外，SCN5A 还是LQTS3的致病基因。

4遗传学特点及检查价值该病为常染色体显性遗传，父母中有一方患有该病的，其子有50%的机率会患病。

此病好发于男性，男女之比约8:1。

先证者兄弟姐妹的患病危险性取决于患者父母的遗传学状态。

如果患者的父亲或母亲也患有此疾病，兄弟姐妹患病的危险性也是50%。

由于存在很大一部分散发病例，遗传学检查阳性并不是诊断Brugada综合征的必要条件。

以下情况中遗传学检测具有价值：①进一步证实诊断；②将Brugada综合征与疑似病例或重叠型患者进行区别；③通过检测发现先证者家族中的无症状高危成员。

5引起Brugada综合征的离子通道机制1998年C h e n等最早证实了编码心脏钠通道基因（SCN5A）的α亚单位突变是Brugada综合征的遗传学基础之一，表现为该基因功能缺失（Loss of Function），机制包括：①功能性钠离子通道数量减少、通道表达障碍和细胞内转运障碍；②钠通道动力学特征改变，如钠电流激活、失活、灭活的时间依赖性和电压依赖性改变，导致通道功能下降；③混合性，既有表达下降又有动力学的改变。

6 Brugada综合征样的心电图特征ST段抬高、右束支传导阻滞和T波异常为Brugada综合征样心电图右胸导联三联征，按其形态特征可分为三种类型：Ⅰ型ST段呈“穹隆样”抬高，J点和ST段顶点抬高≥2 mm，伴有T波倒置；Ⅱ型ST段呈“马鞍形”抬高≥1 mm，J点抬高≥2 mm，伴有双向或正向T波；Ⅲ型ST段呈“马鞍形”或“穹隆样”抬高≤1 mm，J点抬高≥2 mm，伴有正向T波。

Brugada综合征患者的心电图表现可持续存在，也可间歇存在，具有多变性。

这一特点使患者在不同时间的心电图可具有典型的Brugada综合征特点；或不典型的ST改变或完全正常。

迷走神经兴奋、心率减慢及使用钠离子通道阻滞剂有助于典型心电图的显现（图1）。

［通讯作者］刘念，E-mail：nliu73@DOI:10.16282/11-9336/r.2016.17.0023中西医结合心血管病杂志Cardiovascular Disease Journal of integrated traditionalChinese and Western Medicine2016 年 6月 B 第 4 卷第 17 期Jun. B 2016 Vol. 4 No. 17图1 Brugada 综合征的心电图表现7 Brugada 综合征样心电图的形成机制心室肌细胞的动作电位分为0相除极和1相、2相、3相、4相复极。

快钠内向电流形成0相除极，瞬时外向钾电流（Ito ）是形成最早期1相复极的主要离子流。

Ito 通道激活后在瞬间形成强大的外向钾电流使电位迅速下降，从而形成动作电位尖峰波。

此后，Ito 锐减，缓慢的钙内流及钾内流等内向电流占优势，动作电位进入平台期，形成2相复极时的圆顶波。

正常情况下，心外膜心肌与心内膜心肌的动作电位存在一定的电势差，主要是Ito 在内膜心肌细胞分布较少，使心内膜动作电位曲线缺乏1相时的尖峰样、穹隆样的形态特征（也称为切迹），与心外膜动作电位之间产生的跨膜电势梯度表现在心电图上即为J 波。

在病理状态下（Brugada 综合征时），由于SCN5A 基因突变导致钠电流降低，进一步放大了动作电位早期的异质性，使J 波和J 点上抬更加明显：如果心外膜动作电位复极总在心内膜之前，T 波则表现为持续直立，从而产生“马鞍形”ST 段抬高；如果心外膜动作电位时程也明显延长，跨膜电势梯度发生倒转，从而使复极方向由心内膜指向心外膜，最终产生“穹隆样”ST 段抬高和T 波倒置，形成Brugada 综合征特征性的心电图。

以上这些改变的主要离子基础是Ito 电流，后者在右心室的分布多于左心室，因此心电图表现也集中反映在右心导联。

8 Brugada 综合征患者发生快速室性心律失常的机制Brugada 综合征患者发生室速、室颤的机制是2相折返。

由于快钠内向电流减少，使动作电位2相平台期的Ito 与ICa 、INa 的平衡被破坏，Ito 电流占优势，钾离子快速外流，复极速率加快，平台期缩短甚至消失。

而这种改变并不是均匀一致发生在所有心室肌：心外膜比心内膜明显，右室比左室明显，心外膜不同位点间也不一致。

当心外膜表面不同部位间或心内膜与心外膜间电势差（复极离散度）足够大时，就会产生一个2相平台期的易损窗。

适时的室性早搏落在这个窗口即可导致折返性心律失常，即冲动通过上述电势差在不同部位间传导并产生局部再兴奋，连续的折返就导致了Brugada 综合征时的室速和室颤。

这就是所谓的“2相折返”。

9 Brugada 综合征患者夜间发生猝死的机制交感与迷走神经张力的不均衡可能是Brugada 综合征患者易于夜间发生室颤、猝死的重要原因。

迷走神经张力占优势时，可使心肌细胞膜上的外向电流增大，进一步增加了跨膜或不同部位间的复极离散度，有利于心律失常的发生。

另外，激素分泌和其它一些代谢因素的昼夜节律改变也可能是重要因素。

10 确诊或疑诊Brugada 综合征的患者行心内电生理检查的意义这一直是一个有争议的问题。

以Brugada 兄弟为代表的一方学者认为，所有有症状（晕厥）的患者以及无症状而有猝死家族史的确诊Brugada 综合征患者均应行心内电生理检查，并根据其结果对患者做危险分层：可诱发持续性室速或室颤者应考虑ICD 治疗；不能诱发者可暂观察；对于疑诊Brugada 综合征的患者，如果电生理检查诱发持续性室速或室颤，则可确立诊断。

但以Priori 等为代表的另一部分学者认为，心内电生理检查诱发心律失常并不代表Brugada 综合征患者会有自发性或者复发性的室速、室颤，不能作为患者危险分层的指标。

11 确诊或疑诊Brugada 综合征患者的危险分层高危组，基础状态下（自发）I 型的ST 抬高≥2mm 并有晕厥史。

中危组，基础状态下（自发）I 型的ST 抬高≥2mm 但没有晕厥史。

低危组，遗传学检查阳性但临床表现为阴性或经药物激发试验才出现典型心电图表现者。

2006年Gehi 公布的一项Brugada 综合征患者危险分层荟萃分析结果显示：既往有晕厥或心脏性猝死史、自发性I 型Brugada 综合征样心电图改变、男性均是预后不良的预测因素；而猝死家族史、SCN5A 基因突变和心内电生理检查诱心律失常尚不能作为有效的预测因子。

12 Brugada 综合征的临床诊断标准根据2013年美国心律学会和欧洲心律学会的专家共识建议，以下情况诊断Brugada 综合征。

1在第2，3，4肋间V1，V2位置1个以上导联记录到自发的或I 类抗心律失常药物诱发的I 型Brugada 综合征心电图表现。

2患者在第2，3，4肋间V1，V2位置1个以上导联记录到Ⅱ型或Ⅲ型Brugada 综合征心电图表现，并在I 类抗心律失常药物诱发下出现I 型Brugada 综合征心电图表现。

13 Brugada 综合征药物激发试验的阳性标准和常用药物由于部分Brugada 综合征患者的心电图可呈隐匿性或不典型性，在临床上怀疑诊断时，可给予钠通道阻滞剂做激发试验，通过进一步增大心肌动作电位1相时的电势差使典型Brugada 综合征样心电图显现。

激发试验阳性的标准为：①心电图由Ⅱ型或Ⅱ型转变为I 型；②心电图正常或呈Ⅱ4中西医结合心血管病杂志Cardiovascular Disease Journal of integrated traditionalChinese and Western Medicine2016 年 6月 B 第 4 卷第 17 期Jun. B 2016 V ol. 4 No. 17型、Ⅱ型心电图的患者，J点在原有基础上抬高≥2 mm。

凡具有钠离子通道阻滞作用的药物均可使患者的心电图发生改变，常用的药物为Ajmaline （阿义吗林）、Flecainide（氟卡尼、氟卡胺）及Procainamide （普鲁卡因酰胺），一般不主张使用Propafenone （普罗帕酮）。

使用剂量为：阿义吗林1mg/kg，10 mg/ min，静脉注射；氟卡尼2mg/kg，最大剂量不超过150 mg，10min内静脉注射完毕；普鲁卡因酰胺10mg/kg，100mg/min静脉注射。