实验三十六 多步骤有机合成――磺胺药物的合成

实验三十六多步骤有机合成――磺胺药物的合成一、实验目的1．了解多步骤有机合成的基本实验方法。

2．掌握综合应用有机合成的各项操作技术。

二、基本原理以简单的原料合成复杂的分子是有机合成的最重要的任务之一，也是有机合成最有活力的领域。

由于几百万种有机化合物已成为商品的毕竟是少数，因此，科学研究中离不开合成工作，新领域的探索更离不开合成。

完成有机合成，除了制定合成路线和策略，娴熟的实验技巧和个人经验也是必不可少的条件。

因此，当学生掌握了一些最基本的操作技术和完成了一定数量的典型制备后，练习从基本的原料开始，经过几步合成一些较为复杂的分子，是培养学生有机合成基本功不可缺少的方面。

在多步骤有机合成中，由于各步反应的产率低于理论产率，反应步骤一多，总产率必然受到累加的影响。

即使只需五步的合成，假设每步产率为80％，则其总产率仅为（0.8）5×100％＝32.8％。

虽然几十步的合成是极少数的，但是五步以上的合成在科学研究和工业生产中是较为普遍的。

鉴于多步骤反应对总产率的累加影响，人们一直在研究可获得高产率的反应，并改进实验技术以减少每一步的损失，这也是多步骤合成必须重视的问题。

在多步骤有机合成中，有的中间体必须分离提纯，有的也可以不经提纯，直接用于下一步合成，这要根据对每步反应的深入理解和实际需要，恰当的做出选择。

磺胺药物是含磺胺基团的合成抗菌药的总称，能抑制多数细菌和少数病毒的生长和繁殖，用于防治多种病菌感染。

磺胺药物曾在保障人类生命健康方面发挥过重要作用，在抗生素问世后，虽然失去了先前作为普遍使用的抗菌剂的重要性，但在某些治疗中仍然应用。

磺胺药物的一般结构为：H2N SO2NHR由于磺胺基上的氮原子的取代基不同而形成不同的磺胺药物。

虽然合成得到的磺胺衍生物多达1000种以上，但真正显示抗菌效力的只有为数不多的十多种。

本实验合成的磺胺药是最简单的磺胺醋酰。

磺胺醋酰钠在临床上主要制成滴眼液，用于沙眼、结膜炎等眼科感染。

随着药物化学的发展，发现了更新更好的抗眼科感染的药物，如喹诺酮类抗菌药、抗生素类药物等，但磺胺醋酰钠的合成原料易得，反应步骤少，且疗效肯定，副反应小，仍不失为一个较好的药物。

S H 2N N H OO O 磺胺醋酰(SA)S H 2NN H N NO O 磺胺嘧啶(SD)H 2NSO 2NH N O CH 3磺胺甲基异噁唑(SMZ)S H 2NN H O O NS 磺胺噻唑(ST)磺胺醋酰的制备从苯和简单的脂肪族化合物开始，其中包括许多中间体，这些中间体有的需要分离提纯出来，有的不需要精制就可以直接用于下一步的合成。

合成路线：H 2N SO 2NH 2NaOHH 2N SO 2NHNa (CH 3CO)2ONaOHH 2N SO 2N(Na)COCH 3H 2N SO 2NHCOCH 3CH 3CH 2OHNaOH H 2N SO 2N(Na)COCH 3. H 2O324NO 2Fe / HOAc NH 2NHCOCH 33NHCOCH 3ClO 2S3H 2NO 2S NHCOCH 31. H 3+O2. HCO 3-硝基苯是一种重要的有机合成中间体，本身也是良好的溶剂，既可以溶解有机物，也可以溶解许多无机盐（AlCl 3、FeCl 3等），有时也可以作为反应介质或重结晶的溶剂。

本实验通过硝化反应制备芳香族硝基化合物。

芳香烃的硝化较容易进行，在浓硫酸存在下与浓硝酸作用，烃的氢原子被硝基取代，生成相应的硝化物。

需要指出，根据不同的硝化对象，硝化试剂也不止一种。

可以使用浓硝酸和浓硫酸的混合酸，也可以单独使用硝酸或硝酸溶于冰醋酸及醋酸酐的溶液。

选择合适的硝化试剂和反应条件，主要根据硝化对象的反应活性、它在硝化介质中的溶解度及产物是否容易分离提纯等因素。

许多对氧化敏感的酚类化合物的硝化一般采用稀硝酸。

硝化反应通常在较低的温度下进行，在较高的温度下，由于硝酸的氧化作用往往导致原料的损失。

对于用混合酸难硝化的化合物，可以采用发烟硫酸（含60％以上的三氧化硫）或发烟硝酸，如硝基苯可用发烟硝酸和浓硫酸的混合物转化为间二硝基苯。

+HNO 3H 2ONO 2H 2SO 4+实验室常用的芳香族硝基化合物还原的方法是在酸性溶液中用金属进行化学还原，而工业上最实用和经济的方法是催化氢化。

常用的还原剂有锡－盐酸、二氯化锡－盐酸、铁－盐酸、铁－醋酸及锌－醋酸等，根据反应物和产物的性质，可以选择合适的还原剂和溶剂介质。

实验室常用锡－盐酸还原简单的硝基化合物，也可以用铁－盐酸。

锡的反应速度较快，铁的缺点是反应时间较长，但成本低廉，酸的用量仅为理论量的1／40，如用醋酸代替盐酸，还原时间能显著缩短。

铁作为还原剂曾在工业上广泛应用，但因铁泥残渣难以处理，并污染环境已被催化氢化所代替。

4H 2O 9Fe 3Fe 3O 4+NH 24++HA c NO 24芳胺的酰化在有机合成中有着重要的作用。

作为一种保护措施，一级和二级芳胺在合成中通常被转化为它们的乙酰化物，以降低芳胺对氧化反应的敏感性，使其不被反应试剂破坏；同时氨基经酰化后，降低了氨基在亲电取代反应（特别是卤代反应）中的活化能力，使其由很强的第Ⅰ类定位基变为中等强度的第Ⅰ类定位基，使反应由多元取代变为有用的一元取代；由于乙酰基的空间效应，往往选择性地生成对位取代产物。

在某些情况下，酰化可以避免氨基与其它功能基或试剂（如RCOCl ，－SO 2Cl ，HNO 2等）之间发生不必要的反应。

在合成的最后步骤，氨基很容易通过酰胺在酸碱催化下水解被重新产生。

芳胺可以用酰氯、酸酐或冰醋酸加热来进行酰化，使用冰醋酸试剂易得，价格便宜，但需要较长的反应时间，适合于规模较大的制备。

酸酐一般说来是比酰氯更好的酰化剂，用游离胺与纯乙酸酐进行酰化时，常常伴有二乙酰胺副产物生成。

但如果在醋酸－醋酸钠的缓冲溶液中进行酰化，由于酸酐的水解速度比酰化速度慢很多，可以得到高纯度的单酰化产物。

但这一方法不适用于硝基苯胺和其它碱性很弱的芳胺的酰化。

本实验中采用冰醋酸作为乙酰化试剂进行反应。

++NH 2H 2OCH 3COOH NHCOCH 3制得的乙酰苯胺用氯磺酸进行氯磺化反应，产物不经提纯直接用于胺解反应生成对乙酰氨基苯磺酰胺，最后在酸性条件下水解脱去乙酰基，得到对氨基苯磺酰胺（磺胺）。

NHCOCH 32HOSO 2Cl H 2SO 4HCl2NH 4OH NH 4Cl 2H 2OCH 3COOH++SO 2ClNHCOCH 3+SO 2ClNHCOCH 3+（氨化）SO 2NH 2NHCOCH 3++SO 2NH 2NHCOCH 3H 2O +H +SO 2NH 2NH 2+所得磺胺在碱性条件下，用乙酸酐进行酰基化反应，得到磺胺醋酰钠。

再利用化合物在酸碱溶液中的溶解度差异，分离提纯得到磺胺醋酰，最后在乙醇溶液中用NaOH 成盐。

H2N SO2NH2NaOHH2N SO2NHNa(CH3CO)2ONaOHH2N SO2N(Na)COCH3HClH2N SO2NHCOCH3CH3CH2OHNaOHH2N SO2N(Na)COCH3. H2O三、主要仪器与药品通风橱，电动搅拌器，水蒸汽蒸馏装置，电热套，苯10mL(8.8g，0.11mol)，浓硫酸11.1mL，浓硝酸9.3mL，10% NaOH溶液10mL，无水氯化钙，硝基苯（自制）10.2mL(12.2g,0.1mol)，还原铁粉20g(0.36mol)，乙酸1.5mL，乙醚60mL，食盐，氢氧化钠，苯胺（自制）5mL(5.1g,0.055mol)，冰醋酸8mL(8.4g,0.14mol)，锌粉0.1g，乙酰苯胺（自制）5g(0.037mol)，氯磺酸10mL(18g,0.15mol)，浓氨水18mL，浓盐酸7mL，粉末状碳酸氢钠，活性炭，磺胺（自制）2.6g，醋酐2mL，22.5% NaOH溶液10mL，77% NaOH溶液10mL，吡啶（少量），浓盐酸，乙醇四、操作步骤1. 硝基苯（1）的制备在100mL锥形瓶中放置11.1mL浓硫酸，在振摇及冷却下，慢慢加入9.3mL浓硝酸，摇匀后，继续冷却待用。

在装有搅拌器、温度计(水银球伸入液面下)和冷凝管的100mL三口烧瓶中，加入10mL 苯，在搅拌下，将上述冷却的混酸自冷凝管上口慢慢滴入反应瓶内。

注意用水浴控制温度在50～55℃(2)。

滴完后在60℃左右的热水浴中继续搅拌0.5h(3)。

反应物冷却后，移入分液漏斗中，分去混合酸层(4)。

然后依次用水及10mL 10% NaOH 溶液洗涤，再用水洗涤两次(5)。

用无水氯化钙干燥(6)。

粗产物滤入圆底烧瓶中，搭好蒸馏装置，在电热套上加热蒸馏，收集208～210℃的馏分(7) (8)。

2. 苯胺（9）（10）的制备在250mL的三口烧瓶中加入还原铁粉20g，40mL水及1.5mL冰醋酸，装上回流冷凝管、滴液漏斗。

小心加热至沸5分钟（11）。

稍冷后慢慢滴加10.2mL硝基苯（12）。

边滴加边摇动反应瓶。

滴完后，加热回流半小时，并间歇摇动反应瓶，使反应完全。

此时冷凝管回流液不再呈现硝基苯的黄色而呈乳白色油珠状（13）。

冷却，将反应瓶改为水蒸气蒸馏装置，进行水蒸气蒸馏（14），蒸至馏出液澄清为止（15）。

用食盐饱和馏出液（16），分出有机层，水层用60mL乙醚分三次萃取，合并有机层和醚层，用粒状氢氧化钠干燥。

粗产物滤入蒸馏瓶，先用水浴蒸去乙醚，然后再在电热套上蒸出产物（使用何种冷凝管？）。

收集182-184℃馏分（17）（18）。

3. 乙酰苯胺的制备在50mL圆底烧瓶中，放入5mL新鲜蒸馏过的苯胺（19），7.4mL冰醋酸和0.1g锌粉〔20〕，摇匀。

装上一短刺形分馏柱，安装分馏装置（21）。

小火加热至沸，使反应物保持微沸15min，然后逐渐升高温度，维持温度计温度为100～110℃之间，当反应生成的水及大部分乙酸已被蒸出，此时瓶内出现白雾，温度计度数下降，停止反应。

在搅拌下，将瓶内反应液趁热（22）慢慢倒入盛有50mL冷水的烧杯中，冷却后析出晶体，抽滤并压碎晶体，用冷水洗去酸液，粗产物用水重结晶。

4. 对氨基苯磺酰胺（磺胺）的制备（1）对乙酰氨基苯磺酰氯置5g乙酰苯胺于干燥的100mL锥形瓶中，在火焰上游动加热熔化乙酰苯胺，回荡烧瓶的内容物，使之冷却成铺于瓶底上的一层乙酰苯胺固体（23）。

将锥形瓶置于冰浴中冷却，立刻一次加入10mL氯磺酸〔24〕，迅速装上气体吸收装置（25）。

移去冰水浴，轻轻地回荡锥形瓶中的反应物至乙酰苯胺溶解为止（26）。

待固体溶解后，将烧瓶置于沸水浴中加热10min，使反应完全。

反应瓶用冰水充分冷却后，在通风厨中，在强烈的搅拌下，慢慢倒入盛有75g碎冰的烧杯中（27），用少量冷水洗涤锥形瓶，洗涤液倒入烧杯中，搅拌片刻，并将大块固体压碎（28）。