药物合成反应 第五章 缩合反应
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第五章缩合反应
1. 含α–活泼氢的醛或酮的自身缩合
影响因素及反应条件
①反应物结构。
只含一个α -H醛进行自身缩合时，得到单一的β -羟基醛加成 产物。含二个以上α -H醛进行自身缩合时,得α ,β -不饱和醛
稀碱溶液和 较低温度下
酸催化或 高温度下
1. 含α–活泼氢的醛或酮的自身缩合
酮分子间的自身缩合，反应活性低，缩 合的速度慢，平衡偏向左边
第一节 醛酮化合物之间的缩合
一、自身缩合
1. 含α–活泼氢的醛或酮的自身缩合—羟醛缩合反应（Aldol Condensation） 含α–活泼氢的醛或酮在一定条件下发生反应生成β–羟基醛或酮， 或经脱水生成α,β–不饱和醛或酮的反应
1. 含α–活泼氢的醛或酮的自身缩合
反应机理
碱作催化剂
Perkin反应需在无水条件下进行。
三、雷福尔马茨基反应 (Reformatsky)
醛或酮与α -卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应，经水解后 得到β –羟基酸酯（或脱水得α ,β -不饱和酸酯）的反应 叫Reformatsky反应。其通式为：
影响因素及反应条件
1、反应物结构
①α–卤代酸酯的结构。α–溴代酸酯使用最多。
①亚甲基组分的结构 乙酰乙酸及其酯、丙二酸及其酯、丙二腈、 丙二酰胺、苄酮、脂肪族硝基化合物等。 ②羰基组分的结构 芳醛和脂肪醛均可顺利地进行反应，其中芳醛
的收率高一些。
酮类如 何反应？
1.影响因素及反应条件
反应条件
①催化剂 常用的催化剂有：醋酸铵、吡啶、丁胺、哌啶、甘氨酸、氨-乙醇、 氢氧化钠、碳酸钠等，并可使用微波加速反应 若用TiCl4-吡啶作催化剂，则用于位阻较大的酮类化合物，收率较 高。
药物合成反应全课件
➢ 学名为5，5-二乙基巴比妥酸，化学结构式为：
第10页，共326页。
合成路线如下
第11页，共326页。
盐酸普鲁卡因（ProcaineHydrochloride)的合成
➢ 盐酸普鲁卡因为局部麻醉药，作用强，毒性低
➢ 临床上主要用于浸润、脊椎及传导麻醉
➢ 化学名为对氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯盐酸盐
❖ 化学药物的合成方法分类？
➢ 全合成:由结构简单的原料经过一系列单元反应制备化学药 物的方法；在药物发展上发挥了重要作用。
➢ 半合成:对已经具有一定基本结构的产物经过化学修饰或结 构改造得到疗效更高、毒副作用更小的新药。
第3页，共326页。
水杨酰苯胺（Salicylanilide）的合成
➢ 水杨酸类解热镇痛药 ➢ 用于发热、头痛、神经痛、关节痛及活动性风湿症 ➢ 作用较阿司匹林强，副作用小
化学选择性 化学选择性
第22页，共326页。
第23页，共326页。
区域选择性
第24页，共326页。
化学选择性
第25页，共326页。
第26页，共326页。
我国抗癌药物紫杉醇合成成功
文章来源: 健康报
第四军医大学化学教研室张生勇教授课题组经过9年攻关，在 国内首次利用手性催化技术合成出抗癌药物紫杉醇。
HO C H
H C NHCOCHCl2 CH2OH
1R,2R (-)
H C OH
Cl2CHCOHN C H CH2OH
1S,2S (+)
仅1R,2R（-）型有抗菌活性, 临床使用
第16页，共326页。
合成路线如下
O2N
Br2 , C6H5Cl
COCH3
O2N
COCH2Br (CH2)6N4 , C6H5Cl O2N
第10页，共326页。
合成路线如下
第11页，共326页。
盐酸普鲁卡因（ProcaineHydrochloride)的合成
➢ 盐酸普鲁卡因为局部麻醉药，作用强，毒性低
➢ 临床上主要用于浸润、脊椎及传导麻醉
➢ 化学名为对氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯盐酸盐
❖ 化学药物的合成方法分类？
➢ 全合成:由结构简单的原料经过一系列单元反应制备化学药 物的方法；在药物发展上发挥了重要作用。
➢ 半合成:对已经具有一定基本结构的产物经过化学修饰或结 构改造得到疗效更高、毒副作用更小的新药。
第3页，共326页。
水杨酰苯胺（Salicylanilide）的合成
➢ 水杨酸类解热镇痛药 ➢ 用于发热、头痛、神经痛、关节痛及活动性风湿症 ➢ 作用较阿司匹林强，副作用小
化学选择性 化学选择性
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第23页，共326页。
区域选择性
第24页，共326页。
化学选择性
第25页，共326页。
第26页，共326页。
我国抗癌药物紫杉醇合成成功
文章来源: 健康报
第四军医大学化学教研室张生勇教授课题组经过9年攻关，在 国内首次利用手性催化技术合成出抗癌药物紫杉醇。
HO C H
H C NHCOCHCl2 CH2OH
1R,2R (-)
H C OH
Cl2CHCOHN C H CH2OH
1S,2S (+)
仅1R,2R（-）型有抗菌活性, 临床使用
第16页，共326页。
合成路线如下
O2N
Br2 , C6H5Cl
COCH3
O2N
COCH2Br (CH2)6N4 , C6H5Cl O2N
药物合成反应四、缩合反应
详细描述
苯妥英的合成始于苯甲醛的制备，通常通过苯甲醇氧化得到。然后，苯甲醛与尿素发生 缩合反应，生成苯妥英钠。最后，通过酸化得到苯妥英，经过分离纯化后得到最终产物。
阿司匹林的合成
总结词
阿司匹林的合成涉及酯化反应和缩合反 应，关键步骤是醋酐与水杨酸的酯化反 应。
VS
详细描述
阿司匹林的合成始于水杨酸与醋酐的酯化 反应，生成水杨酸醋酐酯。然后，通过与 乙酸酐发生缩合反应，生成阿司匹林。经 过分离纯化后得到最终产物。
详细描述
酯缩合反应通常在碱催化下进行，涉及两个酯分子的反应。该反应通过酯基的转 化，形成新的碳-碳键，将两个分子连接在一起。酯缩合反应在药物合成中具有 广泛应用，可以用于构建具有特定结构的有机分子。
烯胺缩合反应
总结词
烯胺缩合反应是一种通过碳-氮键的形成将烯胺和另一个分子连接在一起的反应。
详细描述
烯胺缩合反应通常在酸或碱催化下进行，涉及一个烯胺和一个其他分子的反应。该反应通过形成新的 碳-氮键，将两个分子连接在一起。烯胺缩合反应在药物合成中具有重要意义，可以用于构建具有特定 结构的有机分子。
要点二
解决方法
研究反应机理，寻找更有效的催化剂或试剂，以及通过实 验条件的优化，如增加反应时间、提高温度等，提高反应 收率。
如何实现绿色合成
绿色化学
随着环保意识的增强，药物合成过程需要更加绿色和 可持续。
解决方法
研究和发展更环保的合成方法，如使用无毒或低毒性 的溶剂、催化剂和试剂，减少废物产生，以及通过反 应条件的优化实现高效、低能耗的合成过程。
详细描述
羟醛缩合反应通常在碱催化下进行，涉及一个醛和一个醇分子的反应。该反应首先形成醇的烯醇式，然后与另一 个分子进行加成反应，形成新的碳-碳键。羟醛缩合反应在药物合成中具有重要意义，可以用于构建具有特定结 构的有机分子。
苯妥英的合成始于苯甲醛的制备，通常通过苯甲醇氧化得到。然后，苯甲醛与尿素发生 缩合反应，生成苯妥英钠。最后，通过酸化得到苯妥英，经过分离纯化后得到最终产物。
阿司匹林的合成
总结词
阿司匹林的合成涉及酯化反应和缩合反 应，关键步骤是醋酐与水杨酸的酯化反 应。
VS
详细描述
阿司匹林的合成始于水杨酸与醋酐的酯化 反应，生成水杨酸醋酐酯。然后，通过与 乙酸酐发生缩合反应，生成阿司匹林。经 过分离纯化后得到最终产物。
详细描述
酯缩合反应通常在碱催化下进行，涉及两个酯分子的反应。该反应通过酯基的转 化，形成新的碳-碳键，将两个分子连接在一起。酯缩合反应在药物合成中具有 广泛应用，可以用于构建具有特定结构的有机分子。
烯胺缩合反应
总结词
烯胺缩合反应是一种通过碳-氮键的形成将烯胺和另一个分子连接在一起的反应。
详细描述
烯胺缩合反应通常在酸或碱催化下进行，涉及一个烯胺和一个其他分子的反应。该反应通过形成新的 碳-氮键，将两个分子连接在一起。烯胺缩合反应在药物合成中具有重要意义，可以用于构建具有特定 结构的有机分子。
要点二
解决方法
研究反应机理，寻找更有效的催化剂或试剂，以及通过实 验条件的优化，如增加反应时间、提高温度等，提高反应 收率。
如何实现绿色合成
绿色化学
随着环保意识的增强，药物合成过程需要更加绿色和 可持续。
解决方法
研究和发展更环保的合成方法，如使用无毒或低毒性 的溶剂、催化剂和试剂，减少废物产生，以及通过反 应条件的优化实现高效、低能耗的合成过程。
详细描述
羟醛缩合反应通常在碱催化下进行，涉及一个醛和一个醇分子的反应。该反应首先形成醇的烯醇式，然后与另一 个分子进行加成反应，形成新的碳-碳键。羟醛缩合反应在药物合成中具有重要意义，可以用于构建具有特定结 构的有机分子。
化学反应中的缩合反应
化学反应中的缩合反应化学反应是物质之间的相互作用及转化。
各类化学反应中，缩合反应是较常见的一种反应类型。
缩合反应是指两个或两个以上分子合成一种分子的化学反应，通常伴随着水分子的脱失或其他小分子的释放。
这种反应在生命物质的合成及纤维素、淀粉等许多高分子合成中发挥着不可替代的重要作用。
缩合反应可以分为两种类型：减缩合反应和加合成反应。
减缩合反应是指有机化合物中一些部分的氧化还原作用，如醇与醛酮的互变或脱水缩合生成醚或烯丙酮等。
减缩合反应中，一个化合物中的一个小分子被氧化或还原，同时与另一个化合物中的小分子发生缩合，生成一个新的化合物。
加合成反应则是指两个分子中部分或全部之间形成一个新的化合物，如酰胺的合成、肽链的形成等。
加合成反应通常需要一些催化剂的参与，使反应更有效地进行。
缩合反应在生命物质的合成中扮演着非常重要的角色。
例如，光合作用就是一种缩合反应，将CO2和水一起合成为葡萄糖等化合物。
在葡萄糖彼此缩合成淀粉分子时，也发生了缩合反应。
同时，核酸分子也是由核苷酸分子缩合而成。
在有机合成化学中，缩合反应同样具有重要的意义。
减缩合反应在药物合成中特别常见，因为使化合物分子中的一些基团发生氧化还原作用可以有利于合成高价值药物。
加合成反应在制备大分子有机化合物时则明显更常见。
除却其在生命物质合成及有机合成中的作用，缩合反应还有其他许多应用。
例如，将一些小分子缩合成高聚物可以用来制造塑料或纤维质材料等。
在某些溶剂和催化剂参与的状态下，缩合反应还可以用于制备一些生物活性物质。
缩合反应在化学反应中发挥着非常重要的作用，对于提高一些化合物的制备效率、改良生产工艺等方面都具有十分健康的作用。
综上所述，在化学反应中，缩合反应作为一种常见的反应类型，具有广泛的应用和意义。
缩合反应在生命物质合成中、有机合成中及其他许多方面都具有不可替代的重要作用。
对于制备一些生物活性物质、提高生产工艺等方面都有极大的帮助。
随着化学领域的不断发展，缩合反应还将发挥更加重要的作用。
药物合成反应5
2019/9/9
OLi LDA/THF C3H7COCH3 -78℃ C3H7 C CH2
O
1) CH3(CH2)2 C H
2) H3O
C3H7C CH2 CH(CH2)2CH3
O
OH
CH3CH2CH2CHO + C6H5CH2CH CH O Si(CH3)3
1) TiCl4/CH2Cl2, -78℃ CH3CH2CH2CH CHCH2C6H5
第五章 缩合反应
2019/9/9
定义：两个及两个以上有机化合物通过反应形成一个新 的较大分子或同一分子内部发生分子内的反应形成新分 子的反应称为缩合反应。
用途：形成新的碳-碳键或碳-杂键 反应类型：
-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 -羟烷基、 -羰烷基化反应 亚甲基化反应
,-环氧烷基化反应 环加成反应
2) H2O
OH CHO
TsOH/PhH CH3CH2CH2CH CCH2C6H5
CHO
2019/9/9
2. Tollens缩合(羟甲基化反应) 含有-氢的醛或酮在Ca(OH)2、K2CO3、NaHCO3等碱
的存在下，用甲醛处理，在醛、酮的-碳原子上引入羟甲 基的反应称为Tollens缩合反应。
R1 C R2
O+ X
R3
1) Zn
C R4
COOR5
2) H3O
R1
OHR3 C C COOR5
R2
R4
H2O R1
C
R3 C COOR5
R2
2019/9/9
-卤代酸酯的活性顺序为：
ICH2COOC2H5>BrCH2COOC2H5>ClCH2COOC2H5
R1
OLi LDA/THF C3H7COCH3 -78℃ C3H7 C CH2
O
1) CH3(CH2)2 C H
2) H3O
C3H7C CH2 CH(CH2)2CH3
O
OH
CH3CH2CH2CHO + C6H5CH2CH CH O Si(CH3)3
1) TiCl4/CH2Cl2, -78℃ CH3CH2CH2CH CHCH2C6H5
第五章 缩合反应
2019/9/9
定义：两个及两个以上有机化合物通过反应形成一个新 的较大分子或同一分子内部发生分子内的反应形成新分 子的反应称为缩合反应。
用途：形成新的碳-碳键或碳-杂键 反应类型：
-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 -羟烷基、 -羰烷基化反应 亚甲基化反应
,-环氧烷基化反应 环加成反应
2) H2O
OH CHO
TsOH/PhH CH3CH2CH2CH CCH2C6H5
CHO
2019/9/9
2. Tollens缩合(羟甲基化反应) 含有-氢的醛或酮在Ca(OH)2、K2CO3、NaHCO3等碱
的存在下，用甲醛处理，在醛、酮的-碳原子上引入羟甲 基的反应称为Tollens缩合反应。
R1 C R2
O+ X
R3
1) Zn
C R4
COOR5
2) H3O
R1
OHR3 C C COOR5
R2
R4
H2O R1
C
R3 C COOR5
R2
2019/9/9
-卤代酸酯的活性顺序为：
ICH2COOC2H5>BrCH2COOC2H5>ClCH2COOC2H5
R1
缩合反应药物合成反应
RCH2CR' +RCH CR'
O δ
O
R C H C R ' O
R C HC R '+B H O
R' R
R' R
BH
RCH2CCH CR'
RCH2CC CR'
O
O
OHH O
O
B
OH R'
CR'
CC
+ BH
△ RCH2
R
2
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
O H O H C(C H 2 )3 C HC H O
1 1 50C C 3 H 7
C H O (6 2 % )
C 3 H 7
C H 2C O C H 3
O
K O H
O (9 0% )
3
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
甲醛与含有a-活泼氢的醛、酮之间的缩合
H C H O + C H 3 C O C H 3 N 4 a 0 O - 4 H 2 ( 0 稀 C ) - H 2 O H 2 C C H C O C H 3 ( 4 5 % )
三羟甲基丙烷
4
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
• (a) 烯醇盐法
5
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
• (b) 烯醇硅醚法
O
T M S C l L D A
O T M S O /T iC l4
OO H
6
(c) 亚胺法
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
R CHO R'NH2 R
Li
NR' LDA R
NR'
药物合成反应
四.缩合反应定义：两个及两个以上有机化合物通过反应形成一个新的较大分子或同一分子内部发生分子内的反应形成新分子的反应称为缩合反应。
Aldol：定义：在稀酸或稀碱催化下(通常为稀碱)，一分子醛(或酮)的 氢原子加到另一分子醛(或酮)的羰基氧原子上，其余部分加到羰基碳上，生成 -羟基醛(或酮)，这个增长碳链的反应称为α-羟烷基化反应。
但该类化合物不稳定，易消除脱水生成α，β-不饱和醛酮，又称Aldol缩合反应。
Aldol特点：酮：活性小于醛，反应速度慢。
1. 对称酮产物较单纯。
2. 不对称酮的自身缩合，在碱性或酸性催化下，反应都发生在取代较少的羰基碳原子上。
羟醛缩合催化剂碱：弱碱（如Na3PO4、NaOAc、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3），强碱（如NaOH、KOH、NaOEt、NaH、NaNH2）酸：盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、三氟化硼以及阳离子交换树脂等Cannizzaro反应（歧化反应）定义：凡α位碳原子上无活泼氢的醛类和浓NaOH或KOH水或醇溶液作用时，不发生醇醛缩合或树脂化作用而起歧化反应生成与醛相当的酸(成盐)及醇的混合物。
此反应的特征是醛自身同时发生氧化及还原作用，一分子被氧化成酸的盐，另一分子被还原成醇。
甲醛的羟甲基化反应和交叉Cannizzaro反应能同时发生，是制备多羟基化合物的有效方法。
定向醇醛(酮)缩合方法：A.烯醇盐法：醛或酮与具位阻的碱如LDA(二异丙胺锂)作用，形成烯醇盐再与另一分子醛或酮作用，B.烯醇硅醚法：醛、酮转变成烯醇硅醚，在TiCl4催化下与另一分子醛、酮分子作用。
C. 醛、酮与胺形成亚胺，与LDA形成亚胺锂盐，再与另一分子醛、酮作用。
Diels-Alder反应含有一个活泼的双键或叁键的烯或炔类和二烯或多烯共轭体系发生1,4-加成，形成六员环状化合物的反应称为Diels-Alder反应。
该反应易进行且反应速度快，应用范围广，是合成环状化合物的一个非常重要的方法。
药物合成反应-5缩合反应
LDA -78℃
OLi H3CH2CH2C C LDA二异丙胺锂 CH2
HO R
O
R C CH2 C CH2CH2CH3
O CH3
O
CH3CHO
LDA /-78℃
H3CHC
CH3
反应受动力学控制
Aldol缩合 （4)含不同α -H 醛酮之间的反应
《药物合成反应》
b 烯胺法：
NH2 CH3CHO +
1
3
H+
Aldol缩合 （3) 分子内缩合
《药物合成反应》
二羰基化合物发生分子内缩合形成环状化合物。例如：
如果有多种成环选择，则一般都形成五、六元环。
Aldol缩合
《药物合成反应》
（4)含不同α -H 醛酮之间的反应
a 与LDA作用定向生成动力学盐（低温强碱）
O RC R
O C3H7 C CH3
R CH2 C R' O H+
TsOH
R CH2 C OH
' H2 R R R C C C H OH
R'
R
CH2
C R' HO
O C R'
R
CH3
C HO
R' +
R
HC
C OH
R'
H
H2 R C C
R' R C H
O C R'
- H2O -H
R'
O C C R CR'
OH2
RH2C
Aldol缩合
《药物合成反应》
Aldol缩合
《药物合成反应》
2）不同的醛酮之间的缩合
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NaOH
(CH3)2CHCH2 CH C COCH3 H
含α -活 泼氢的醛、 酮的交错缩合
H2O 30
(CH3)2CHCH2 CH
C COCH3 H
甲醛与含α -活泼氢 的醛、酮交错缩合
(CH3)2C CHO + H C H H
O
K2CO3 14 ~ 20
(CH3)2C
CHO (50%)
CH2OH
COOR
Na
+ X
NaX
第四节 其他缩合 达参反应
1．催化剂
2．α -卤代酸酯的结构 3．羰基化合物的结构
第四节 其他缩合 达参反应
i C4H9
CH3COCl/AlCl3 20 ,3~3.5h
CH3 i C4H9 C O
(95%)
CH3 i C4H9 C O C H COOCH(CH3)2 NaOH/H2O i C4H9
O
H + C2H5O
CH3 C
OC6H5+ H
H (2) HCl O (1)NaNH2 CH3 C C COOC2H5
(2)H
C
OC2H5 (1) EtONa, COOC2H5 回流10h 85 ~ 90 C O C6 H5CH C O H
OC2H5 C O
O C COOC2H5 + C6H5OH
C6H5
反应机 理
O H OO H H RCH2 C C COOC2H5 + C2H5O (1)C H ONa RCH2 C C COOC2H5 + C2H5OH 2 5 RCH2 C OC2H RCH2 C RC COOC2H5+C2H5OH R5 + H C COOC2H5
O
R
O RCH2 C
溶剂与其它
酸或碱
Text RCH2 inC C C here
R' R
R' RCH2 C R'
Text in Ohere
C C R R'
- H2O
催化剂
影响因素
反应物醛的结构 反应物酮的结构
第二节 醛、酮类化合物之 间的缩合反应
芳醛的自身缩合
自身 Text in here 缩合
O Ar C H
KCN NaCN Text 或 in
自身 Text in here 缩合
OH H O 2 RCH2COR'
酸或碱
Text RCH2 inC C C here
R' R
R' RCH2 C R'
Text in Ohere
C C R R'
- H2O
NaOH
CH3CH2CHO + OH
O
Na
慢
+ OH
CH3CHCHO + H2O
O
CHCHO CH3 H2O( OH )
酯-腈缩合
CH3CH2
C
CH3CH2
C
CH
CN
Cl
（74%~75%）
Cl
第四节
其他缩合
曼尼希 反应
达参反 应
克脑文 革缩合
柏琴反 应
迈克尔 加成及 其它反 应
成环缩 合反应
A
B
C
D
E
F
第四节 其他缩合 曼尼希反应
（一）定义与通式
（二）反应机理 （三）反应条件及主要影响因素 （四）应用实例
第四节 其他缩合 达参反应
O COOC2H5 COOC2H5 + CH3 O C CH3
(1) NaOCH3, 60 ~ 65 (2) H
CO
CH2
C
CH3
COOC2H5
第三节
酯缩合反应
O CH3CH2C OCH3 + CH3
1
O C
2
CH2CH3
3
(1) NaNH2 (2) H
CH3CH2COCH2COCH2CH3 (51%)
CN H
第二节 醛、酮类化合物之 间的缩合反应
芳醛的自身缩合
自身 Text in here 缩合
O Ar C H
KCN NaCN Text 或 in
here pH7~8
O Ar C
OH
in Ar CText
here
H
催化剂
影响因素
反应物芳醛的结构
第二节 醛、酮类化合物之 间的缩合反应
OH H (CH3)2CHCH2CHO + CH3COCH3
R' R''
R''' C O CH COOR + NaX + ROH
第四节 其他缩合 达参反应
RONa
X H C COOR
R' R'' O X C + C COOR R''' R' R'' C O X C R''' R' R'' C O
RO
+
X C
Na
R''' + RO
R''' +
ROH
COOR
R''' CH COOR + X
酯-酮缩合 H
O C OC2H5 + CH3CO(CH2)8CH3
(1) Na (2) H
O H C CH2CO(CH2)8CH3
O C2H5O C H CH2 CH2 O C CH CH2
O
CH3ONa
（80%） O C6H5
C6H5
第三节
酯缩合反应
O
O OC2H5 + H CH CN
（1）C2H5ONa，回流 （2）H 2SO4, pH6.5~7
20 ,2h
ClCH2COOCH(CH3)2 (CH3)2CHONa 35 ,3h; 回流1h
CH3 C O
CH3
CH COONa
CH3
盐酸,回流 ( CO2)
i C4H9
C CHO H
Na2Cr2O7/H2SO4/H2O 或其他氧化剂
i C4H9
C COOH H
（大于90%）
（75%,以异丁基苯乙酮计）
2．胺的结构 3．醛的结构 4．催化剂 5．溶剂
第四节 其他缩合 曼尼希反应
CH2N(CH3)2 COCH2CH2CH3
(HCHO)n/(CH3)2NH HCl Cl HOAC/ MeOH,
CH2 COCHCH2CH3
HCl
COCHCH2CH3
10%Na2CO3,pH9~10 Cl 85 , 8h
芳醛与含α -活泼氢的醛、酮缩合
O
CHO
+
CH3CHO
NaOH 0 ~5
O
CH
CHCHO
第三节
酯缩合反应
酯与具有活性亚甲基的化合物在适宜的碱催化下 脱醇缩合，生成β -羰基化合物的反应称为酯缩合反 应，又称克莱森（Claisen）缩合。
酯-酯缩合
酯-酮缩合
酯-腈缩合
第三节
酯缩合反应
同酯缩 合
酯-酯缩合
here pH7~8
O Ar C
OH
in Ar CText
here
H
O OH
质子交换
O Ar C H + CN
加成
Ar C H CN
Ar
C CN
OH
O + C Ar H O OH
慢
OH O Ar C C Ar CN H
质子交换
反应机理
Ar C CN
O OH
CN 消除
Ar C
C Ar
Ar C C Ar H
合物的反应称为克脑文革（Knoevenagel）缩合。
R R' C O + H2C X Y
催化剂
R R' C C
X Y + H2O
第四节 其他缩合 克脑文革缩合
1．活性亚甲基化合物的结构
2．催化剂
3．溶剂
4．羰基化合物的结构
第四节 其他缩合 克脑文革缩合
C2H5 CH3 C O + H2C CN C2H5 CH3 C C CN COOC2H5 (81% 87%)
异酯缩 合
狄克曼 反应
第三节
酯缩合反应
同酯缩 合
C2H5ONa C2H5O
H H C COOC2H5 + C2H5O R
催化剂
RCH2
酯-酯缩合
RCH2
O C + OC2H5
H C COOC2H5 R
通式：
H C COOC2H5 + C2H5OH R
酯的结构
(2)HCl
O H C C COOC2H5 OC2H5 R
第四节 其他缩合 达参反应
O
+ ClCH2COOCH3
CH3ONa -12 ~ -8 5 ~ 25 , 5h
O
COOCH3
NaOH 38 ~42 15~20min
HCl
O
pH6~7
CHO
第四节 其他缩合 克脑文革缩合
醛或酮与含有活性亚甲基的化合物在氨、胺或它
们的盐酸盐催化下，脱水缩合而形成α ,β -不饱和化
（一）定义与通式
（二）反应机制 （三）主要影响因素 （四）应用实例
第四节 其他缩合 克脑文革缩合
（一）定义与通式
（二）主要影响因素
（三）应用实例
第四节 其他缩合 柏琴反应
(CH3)2CHCH2 CH C COCH3 H
含α -活 泼氢的醛、 酮的交错缩合
H2O 30
(CH3)2CHCH2 CH
C COCH3 H
甲醛与含α -活泼氢 的醛、酮交错缩合
(CH3)2C CHO + H C H H
O
K2CO3 14 ~ 20
(CH3)2C
CHO (50%)
CH2OH
COOR
Na
+ X
NaX
第四节 其他缩合 达参反应
1．催化剂
2．α -卤代酸酯的结构 3．羰基化合物的结构
第四节 其他缩合 达参反应
i C4H9
CH3COCl/AlCl3 20 ,3~3.5h
CH3 i C4H9 C O
(95%)
CH3 i C4H9 C O C H COOCH(CH3)2 NaOH/H2O i C4H9
O
H + C2H5O
CH3 C
OC6H5+ H
H (2) HCl O (1)NaNH2 CH3 C C COOC2H5
(2)H
C
OC2H5 (1) EtONa, COOC2H5 回流10h 85 ~ 90 C O C6 H5CH C O H
OC2H5 C O
O C COOC2H5 + C6H5OH
C6H5
反应机 理
O H OO H H RCH2 C C COOC2H5 + C2H5O (1)C H ONa RCH2 C C COOC2H5 + C2H5OH 2 5 RCH2 C OC2H RCH2 C RC COOC2H5+C2H5OH R5 + H C COOC2H5
O
R
O RCH2 C
溶剂与其它
酸或碱
Text RCH2 inC C C here
R' R
R' RCH2 C R'
Text in Ohere
C C R R'
- H2O
催化剂
影响因素
反应物醛的结构 反应物酮的结构
第二节 醛、酮类化合物之 间的缩合反应
芳醛的自身缩合
自身 Text in here 缩合
O Ar C H
KCN NaCN Text 或 in
自身 Text in here 缩合
OH H O 2 RCH2COR'
酸或碱
Text RCH2 inC C C here
R' R
R' RCH2 C R'
Text in Ohere
C C R R'
- H2O
NaOH
CH3CH2CHO + OH
O
Na
慢
+ OH
CH3CHCHO + H2O
O
CHCHO CH3 H2O( OH )
酯-腈缩合
CH3CH2
C
CH3CH2
C
CH
CN
Cl
（74%~75%）
Cl
第四节
其他缩合
曼尼希 反应
达参反 应
克脑文 革缩合
柏琴反 应
迈克尔 加成及 其它反 应
成环缩 合反应
A
B
C
D
E
F
第四节 其他缩合 曼尼希反应
（一）定义与通式
（二）反应机理 （三）反应条件及主要影响因素 （四）应用实例
第四节 其他缩合 达参反应
O COOC2H5 COOC2H5 + CH3 O C CH3
(1) NaOCH3, 60 ~ 65 (2) H
CO
CH2
C
CH3
COOC2H5
第三节
酯缩合反应
O CH3CH2C OCH3 + CH3
1
O C
2
CH2CH3
3
(1) NaNH2 (2) H
CH3CH2COCH2COCH2CH3 (51%)
CN H
第二节 醛、酮类化合物之 间的缩合反应
芳醛的自身缩合
自身 Text in here 缩合
O Ar C H
KCN NaCN Text 或 in
here pH7~8
O Ar C
OH
in Ar CText
here
H
催化剂
影响因素
反应物芳醛的结构
第二节 醛、酮类化合物之 间的缩合反应
OH H (CH3)2CHCH2CHO + CH3COCH3
R' R''
R''' C O CH COOR + NaX + ROH
第四节 其他缩合 达参反应
RONa
X H C COOR
R' R'' O X C + C COOR R''' R' R'' C O X C R''' R' R'' C O
RO
+
X C
Na
R''' + RO
R''' +
ROH
COOR
R''' CH COOR + X
酯-酮缩合 H
O C OC2H5 + CH3CO(CH2)8CH3
(1) Na (2) H
O H C CH2CO(CH2)8CH3
O C2H5O C H CH2 CH2 O C CH CH2
O
CH3ONa
（80%） O C6H5
C6H5
第三节
酯缩合反应
O
O OC2H5 + H CH CN
（1）C2H5ONa，回流 （2）H 2SO4, pH6.5~7
20 ,2h
ClCH2COOCH(CH3)2 (CH3)2CHONa 35 ,3h; 回流1h
CH3 C O
CH3
CH COONa
CH3
盐酸,回流 ( CO2)
i C4H9
C CHO H
Na2Cr2O7/H2SO4/H2O 或其他氧化剂
i C4H9
C COOH H
（大于90%）
（75%,以异丁基苯乙酮计）
2．胺的结构 3．醛的结构 4．催化剂 5．溶剂
第四节 其他缩合 曼尼希反应
CH2N(CH3)2 COCH2CH2CH3
(HCHO)n/(CH3)2NH HCl Cl HOAC/ MeOH,
CH2 COCHCH2CH3
HCl
COCHCH2CH3
10%Na2CO3,pH9~10 Cl 85 , 8h
芳醛与含α -活泼氢的醛、酮缩合
O
CHO
+
CH3CHO
NaOH 0 ~5
O
CH
CHCHO
第三节
酯缩合反应
酯与具有活性亚甲基的化合物在适宜的碱催化下 脱醇缩合，生成β -羰基化合物的反应称为酯缩合反 应，又称克莱森（Claisen）缩合。
酯-酯缩合
酯-酮缩合
酯-腈缩合
第三节
酯缩合反应
同酯缩 合
酯-酯缩合
here pH7~8
O Ar C
OH
in Ar CText
here
H
O OH
质子交换
O Ar C H + CN
加成
Ar C H CN
Ar
C CN
OH
O + C Ar H O OH
慢
OH O Ar C C Ar CN H
质子交换
反应机理
Ar C CN
O OH
CN 消除
Ar C
C Ar
Ar C C Ar H
合物的反应称为克脑文革（Knoevenagel）缩合。
R R' C O + H2C X Y
催化剂
R R' C C
X Y + H2O
第四节 其他缩合 克脑文革缩合
1．活性亚甲基化合物的结构
2．催化剂
3．溶剂
4．羰基化合物的结构
第四节 其他缩合 克脑文革缩合
C2H5 CH3 C O + H2C CN C2H5 CH3 C C CN COOC2H5 (81% 87%)
异酯缩 合
狄克曼 反应
第三节
酯缩合反应
同酯缩 合
C2H5ONa C2H5O
H H C COOC2H5 + C2H5O R
催化剂
RCH2
酯-酯缩合
RCH2
O C + OC2H5
H C COOC2H5 R
通式：
H C COOC2H5 + C2H5OH R
酯的结构
(2)HCl
O H C C COOC2H5 OC2H5 R
第四节 其他缩合 达参反应
O
+ ClCH2COOCH3
CH3ONa -12 ~ -8 5 ~ 25 , 5h
O
COOCH3
NaOH 38 ~42 15~20min
HCl
O
pH6~7
CHO
第四节 其他缩合 克脑文革缩合
醛或酮与含有活性亚甲基的化合物在氨、胺或它
们的盐酸盐催化下，脱水缩合而形成α ,β -不饱和化
（一）定义与通式
（二）反应机制 （三）主要影响因素 （四）应用实例
第四节 其他缩合 克脑文革缩合
（一）定义与通式
（二）主要影响因素
（三）应用实例
第四节 其他缩合 柏琴反应