新型逆转录酶抑制剂Nevirapine的合成
FDA新批准的抗HIV药物简介
FDA新批准的抗HIV药物简介卢洪洲张云智复旦大学医学院附属华山医院传染病科上海 200040随着HIV感染者与艾滋病（AIDS）患者数量的增多，人们对抗HIV药物的研究逐渐深入，不断有新的抗HIV药物出现，为早日攻克艾滋病带来了希望。
但是目前临床所使用的抗艾滋病病毒药物还有很多缺陷，例如无法彻底清除患者体内的病毒、诱导耐药病毒株的出现、产生多种副作用等等。
因此研制出对HIV更有效同时对副作用小的药物是抗艾滋病病毒研制的目标。
1 近两年来FDA新批准的抗HIV的新药主要包括有：①Emtriva(emtricitabine,FTC)：该药物是FDA于02-JUL-03批准的（生产厂家Gilead sciences）抗艾滋病病毒新药。
该药物通过临床实验证实通过抑制逆转录酶的活性降低患者体内艾滋病病毒的负荷，同时可以提高患者体内T细胞的含量，但是该药物无法彻底清除患者体内的艾滋病病毒，通过这两种途径改善了艾滋病患者的疾病、减少继发于HIV感染的疾病发生的危险性。
药物适用于18岁以上的患者，以及已确诊的儿童患者，也适用于抗逆转录病毒药物耐药的患者。
与其它抗艾滋病病毒药物联合使用效果更明显。
剂型为胶囊，用法口服成人200mg，儿童口服液10mg/mL，均每日一次。
副作用包括：头痛、腹泻、恶心呕吐、皮疹、乳酸酸中毒、肝脏肿大、肝脏脂肪堆积、肝中毒、导致HBV继发性感染。
[1]②奈非那韦(nelfinavir mesylate，NFV): Pfizer INC于Jun-1-04出售剂量为625mg/片的NFV，通过药物剂量的加大降低了患者的药物负担，提高疗效，但较250mg/片的NFV其引起腹泻更严重。
③Lexiva(Fosamprenavir Calcium,GW433908,908): 该药物是FDA于20-Oct-03批准的（生产厂家GlaxoSmithKline）抗艾滋病病毒新药，是在amprenavir基础上经进一步研制的抗蛋白酶类的HIV抑制性药物。
艾滋病的治疗进展与新药研发
艾滋病的治疗进展与新药研发艾滋病（Acquired Immune Deficiency Syndrome，简称AIDS）是由人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，简称HIV）引起的一种严重的免疫系统疾病。
自艾滋病被发现以来，科学家们一直致力于研究寻找更有效的治疗方法和新药物，以提高患者的生活质量和延长寿命。
本文将探讨艾滋病治疗的进展和新药研发。
一、传统抗病毒治疗艾滋病最常用的治疗策略是抗病毒治疗，主要通过抗逆转录病毒药物（Antiretroviral Therapy，简称ART）来抑制HIV病毒的复制和扩散。
传统的抗病毒药物包括核苷类和非核苷类逆转录病毒酶抑制剂等。
核苷类逆转录病毒酶抑制剂（Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors，简称NRTIs）通过抑制病毒逆转录过程中所需的酶活性，阻断HIV病毒复制。
例如，拉米夫定（Lamivudine）和阿片齐（Zidovudine）就是常用的核苷类逆转录病毒酶抑制剂。
非核苷类逆转录病毒酶抑制剂（Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors，简称NNRTIs）则是通过直接与逆转录酶结合，阻断HIV病毒复制。
经典的非核苷类逆转录酶抑制剂包括尼拉韦林（Nevirapine）和依非韦伦（Efavirenz）等。
传统抗病毒治疗虽然可以控制HIV病毒的复制，并显著减少患者的症状，延缓疾病进展，但无法完全治愈艾滋病。
此外，长期使用抗病毒药物也会出现耐药性和潜在的副作用。
二、新药研发与治疗进展随着科学技术的不断进步，新的治疗方法和药物逐渐涌现，为艾滋病的治疗带来了新的希望。
1. 整合酶抑制剂（Integrase Inhibitors）整合酶抑制剂是目前艾滋病治疗的重要进展之一。
该类药物通过抑制整合酶的活性，阻断HIV病毒将其自身的遗传物质整合到宿主细胞基因组中的过程。
nirmatrelvir结构
nirmatrelvir结构摘要：1.Nirmatrelvir 结构概述2.Nirmatrelvir 结构的重要性3.Nirmatrelvir 结构的应用领域4.Nirmatrelvir 结构的未来发展前景正文：1.Nirmatrelvir 结构概述irmatrelvir（尼马曲司韦）是一种抗病毒药物，其化学名称为2-[[（1S，2S，4R）-4-[[（E）-2-[[6-（2-氨基-1,3-噻唑-4-基）-3-羟基-2-恶唑基] 甲基]-1,3-噻唑-5-基] 甲基]-3-氧代-2-恶唑烷]-2-基]-3-甲氧基-2-恶唑烷-5-酮。
它是一种高效的抗病毒药物，对多种病毒具有广泛的抑制作用，尤其在抗击新冠病毒方面取得了显著的疗效。
2.Nirmatrelvir 结构的重要性irmatrelvir 结构的重要性体现在其独特的抗病毒作用机制。
这种药物通过抑制病毒复制过程中的3C-like 蛋白酶（3CLpro），从而阻断病毒复制。
与其他抗病毒药物相比，nirmatrelvir 具有更广泛的抗病毒谱，对许多RNA 和DNA 病毒都有抑制作用。
这使得nirmatrelvir 在应对未来可能出现的新型病毒时具有更高的灵活性和适应性。
3.Nirmatrelvir 结构的应用领域irmatrelvir 结构在医学领域具有广泛的应用前景。
除了抗击新冠病毒之外，它还可以用于治疗其他病毒感染，如流感、呼吸道合胞病毒感染等。
此外，nirmatrelvir 还可以用于研究病毒复制机制和病毒性疾病的治疗策略。
随着对其作用机制的深入了解，nirmatrelvir 有望成为未来抗病毒药物研究的重要靶点。
4.Nirmatrelvir 结构的未来发展前景随着对nirmatrelvir 结构的深入研究，未来有望开发出更多基于该结构的新型抗病毒药物。
此外，通过对nirmatrelvir 的作用机制进行改进，有望提高其抗病毒效果和选择性，为病毒性疾病的治疗提供更多可能性。
艾滋病治疗药物的研究进展
艾滋病治疗药物的研究进展一、内容概要近年来，随着科学技术的飞速发展，人们对艾滋病的认识和治疗取得了显著的进展。
这篇文章将重点介绍艾滋病治疗药物的研究进展，通过对现有药物及新型药物的研究、开发和临床应用进行综述，为艾滋病患者提供更为有效和安全的治疗方案。
通过对这些方面的研究进展进行分析和总结，有望为艾滋病患者提供更为有效、安全且可负担的治疗手段，进一步改善他们的生活质量和预后。
二、抗逆转录病毒治疗发展概述近年来，抗逆转录病毒治疗（Artificial Antiretroviral Treatment, ART）取得了显著的进展，极大地改善了艾滋病患者的生活质量和预后。
根据全球不同地区的统计数据和研究，自20世纪90年代第一代抗逆转录病毒药物（NRTI）的广泛应用以来，艾滋病患者的死亡率已经显著下降，预期寿命也得到了一定程度的延长。
常用的抗逆转录病毒药物可分为三大类：核苷类反转录酶抑制剂（NRTI）、非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTI）和蛋白酶抑制剂（PI）。
这些药物通过抑制病毒的复制环节，进而阻止病毒感染造成的细胞损伤。
核苷类反转录酶抑制剂是最早应用的抗逆转录病毒药物，其代表药物如齐多夫定（Zidovudine，AZT）和拉米夫定（Lamivudine，3TC）。
这类药物通过模拟天然核苷酸结构，竞争性结合到逆转录酶上，阻止病毒DNA链的合成，从而抑制病毒复制。
NRTI类药物在长期使用过程中可能出现耐药性，因此需要根据患者的具体情况制定个性化的治疗方案。
为了克服NRTI类药物的耐药性问题，研究人员开发出了新型的非核苷类反转录酶抑制剂。
这类药物包括依匹尼韦（Efavirenz，EFV）和奈韦拉匹（Nevirapine，NVP）。
NNRTI类药物通过结合到逆转录酶上的特定突变位点，阻止病毒催化基因的表达，从而抑制病毒复制。
相较于NRTI类药物，NNRTI类药物具有较高的耐药性产生率，但依然能够有效地抑制大多数耐药病毒株。
fruquininib合成路线
fruquininib合成路线
呋喹替尼（Fruquintinib）是一种口服的高度选择性的血管内皮生长因子受体（VEGFR）1、2和3的抑制剂，已被批准用于治疗转移性结直肠癌。
合成呋喹替尼的路线通常涉及多个步骤，包括化学反应、纯化和结晶等过程。
在合成呋喹替尼的过程中，起始原料的选择至关重要。
通常，合成路线的起始原料是一些常见的有机化合物，如醇、酮、酯等。
这些原料经过一系列的化学反应，如取代、加成、氧化、还原等，逐步转化为目标分子。
在合成过程中，中间体的纯化和分离也是非常重要的环节。
由于合成路线中可能产生多种副产物和杂质，因此需要通过适当的纯化方法，如柱层析、重结晶等，将目标分子与杂质分离，以获得高纯度的产品。
此外，合成路线的优化和改进也是不断进行的。
研究人员会尝试不同的反应条件、催化剂和溶剂等，以提高反应的效率和产物的纯度。
同时，也会探索新的合成方法，以简化合成步骤、降低成本并提高生产效率。
总的来说，呋喹替尼的合成路线是一个复杂而精细的过程，需要严谨的实验设计和操作技巧。
通过不断的优化和改进，人们可以不断提高呋喹替尼的合成效率和纯度，为临床治疗和药物研发提供更好的支持。
请注意，具体的合成路线可能因实验室和研究人员的不同而有所差异。
因此，在实际操作中，需要根据具体情况进行调整和优化。
同时，合成过程中的安全和环保问题也需要引起足够的重视。
药物化学题库
药物化学题库习题题目一一、单选题（直接在题号上画圈或画∨，每题1分，共10分）1、巴比妥类药物具有酸性，其解离常数与镇静催眠作用的显效和持续时间有关BA．通常p K a值越大，未解离百分率越低，作用时间越短。
B．通常p K a值越大，未解离百分率越高，作用时间越短。
C．通常p K a值越大，未解离百分率越低，作用时间越长。
D．通常p K a值越大，未解离百分率越高，作用时间越长。
2、下列与二氢吡啶类钙拮抗剂的构效关系不符的是A．二氢吡啶环上的NH不被取代可保持最佳活性。
B．3,5位羧酸酯基优于其它基团，且两个酯基不同者优于相同者。
C．2,6位取代基应为相同的低级烷烃。
D．4位以取代苯基为宜，且苯环的邻、间位吸电子基取代增强活性。
3、对氯贝丁酯进行结构变化以提高活性时可以A．用环状结构代替酯基B．以氮取代芳基与羧酸之间的氧C．芳环对位不能有取代基D．增加苯基数目4、以下哪个不符合异烟肼的描述A．是抗结核药B．是用3－甲基吡啶为起始原料合成的C．易和金属离子形成络合物D．在酸性和碱性条件下均易水解，失去活性5、氟康唑属于哪类抗真菌药A．咪唑类B．吡唑类C．噻唑类D．三唑类6、有关甲氨蝶呤描述不正确的是A．属于氮芥类抗肿瘤药B．在强酸性溶液中，会生成谷氨酸及蝶呤酸C．是酸碱两性的化合物D．是叶酸拮抗剂7、不符合四环素描述的是A．四环素在酸性条件下易发生脱水反应B．碱性条件下易发生氧化反应。
C．目前四环素类作用时间最长的是多西环素D．最简单的四环素类药物是山环素8、下述说法哪个不正确A．利福平、磺胺嘧啶和乙胺丁醇都是抗结核药B．利福平是大环内酰胺类的抗结核药C．利福平的3位取代基被分解时活性不变D．磺胺嘧啶的增效剂是TMP9、以下哪个是阿片类镇痛药中毒的解救药A．芬太尼B．埃托啡C．纳曲酮D．哌替啶10、下述描述哪个与Morphine不符A．易氧化生成阿扑吗啡B．3位酚羟基，呈弱酸性C．17位的叔氮原子呈碱性D．天然来源的是左旋体二、填空题（每空1分，共25分）1、吩噻嗪类抗精神病药物的作用强度，与其2位取代基的性能成正比，其母核与侧链氨基之间相隔个碳原子可获得最佳活性。
氯烟酸的生产工艺
第一章绪论近年来随着农药和医药科学的发展,烟酸系列化学品越来越受到广泛地关注和应用。
其中2-氯烟酸作为农用和医用中间体被用于制备新型高效除草剂烟嘧磺隆(Nicosulfuron)、非甾体抗炎症药物高效消炎镇痛药尼氟灭酸(Niflumicacid)、普拉洛芬(Pranoprofen)和HIV逆转录酶抑制剂奈韦拉平(Nevirapine)等,这些产品在国内外供不应求。
因此,对2-氯烟酸制备的研究具有重要的意义。
第二章2-氯烟酸简介中文名2-氯烟酸；2-氯-3-吡啶羧酸；2-氯尼酸；2-氯-3-吡啶甲酸；2-氯吡啶-3-甲酸英文名2-chloro-3-pyridinecarboxylic acid；2-chloronicotinic acid；2-Chloro nicotinic acid；2-Chloropyridine-3-carboxylic acid 分子式(Formula)：C6H4ClNO2 分子量(Molecular Weight)：157.56 CAS No.：2942-59-8理化性质熔点176-180°C。
白色洁净粉末、不溶于冷水、稍溶于热水。
储运(Storeage) 密闭保存，储存于阴凉通风处。
远离火源、氧化剂、酸类、碱类。
用途(Useage)医药中间体。
农药中间体。
它可应用于高效低毒农药烟嘧磺隆(Nicosulfuron)和吡氟草胺(Diflufenican)的制备，其衍生物2-氯烟酸甲酯、2-氯-N，N-二甲基烟酰胺和2-巯基烟酸是重要的医药和农药中间体。
由它们出发，可合成许多医用抗菌素、治疗心血管病的药物以及农用杀菌剂、杀虫剂和除草剂等。
第三章2-氯烟酸合成工艺研究2.1 2-氯烟酸合成方法以２－氯－３－甲基吡啶为原料，通过高锰酸钾的氧化来制备２－氯烟酸，对影响产率的高锰酸钾和水用量，反应时间，相转移催化剂等作了探讨。
通过轮换变量法调优实验，找到了最佳工艺条件，使产率由文献报道的５０％提高到６５％。
吡啶及其化合物在药物合成中的应用
吡啶及其化合物在药物合成中的应用王磊;肖陆飞;梁建军【摘要】吡啶及其化合物是重要的化工原料或中间体,由于其分子结构具有良好的生物活性,被广泛应用于吡啶类药物的合成.本文综述了吡啶及其化合物在医药和农药产品合成上的应用,主要包括抗菌、抗抑郁、抗感染、质子泵抑制剂、抗结核、血管扩张、中枢神经兴奋等医药产品,以及杀虫、除草、抗菌、增产和杀鼠等农药产品.【期刊名称】《湖南城市学院学报（自然科学版）》【年(卷),期】2018(027)006【总页数】4页(P71-74)【关键词】吡啶;吡啶衍生物;医药;农药;合成【作者】王磊;肖陆飞;梁建军【作者单位】滁州职业技术学院食品与环境工程系,安徽滁州 239000;滁州职业技术学院食品与环境工程系,安徽滁州 239000;滁州职业技术学院食品与环境工程系,安徽滁州 239000【正文语种】中文【中图分类】TQ460.31吡啶及其衍生物统称为吡啶碱﹒吡啶，是一种具有共轭结构的六元杂环化合物，分子式C5H5N﹒吡啶衍生物主要是不同取代位置的甲基吡啶，如2-甲基吡啶、3-甲基吡啶和4-甲基吡啶等﹒吡啶由于环上氮原子的吸电子作用，一般较难发生亲电取代反应，但吡啶环上的亲核取代反应较容易发生，利用这一性质，以吡啶及其衍生物为原料可制备出多种重要的吡啶化合物[1-3]，因它们往往具有良好的生物活性，常被用于合成医药和农药的重要原料或中间体，在吡啶类药物的合成上发挥着重要作用﹒因此，研究吡啶及其化合物在药物合成中的应用将具有重要的参考价值和实际意义﹒文献[4]以2, 6-二氯-3-硝基吡啶为原料，经过5步反应合成得到依诺沙星(Enoxacin)，其结构式如图1所示﹒依诺沙星是一种喹诺酮类广谱抗菌药，对革兰阴性杆菌的抗菌活性很高，可用于治疗各种细菌病毒所起的泌尿、生殖系统、呼吸道、消化道、皮肤软组织及耳眼部感染﹒近年来，随着超分子药物的迅速发展，依诺沙星通过分子修饰而得到的衍生物[5]抗菌活性更高﹒巴洛沙星(Balofloxacin)，是一种氟喹诺酮类广谱抗菌药物，它针对革兰氏阳性菌、肺炎链球菌、肺炎支原体、沙眼衣原体等均具有较强的抗菌活性﹒其合成路线为：以3-氨基吡啶为原料经氨基保护、甲基化、脱保护以及催化加氢得到3-甲氨基哌啶[6]，再与1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1, 4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸二乙酯的螯合物经缩合、水解得到巴洛沙星[7]，其结构式如图2所示﹒米氮平(Mirtazapine)，商品名为瑞美隆，是全球第一个去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抗抑郁药﹒文献[8]以2-氯-3-氰基吡啶和中间体1-甲基-3-苯基哌嗪为原料，经亲核取代、水解、还原和环合反应得到米氮平，结构式如图3所示﹒奈韦拉平(Nevirapine)，商品名Viramune，是一种非核苷类逆转录酶抑制剂，与其它抗HIV-1药物联合用药可更好的治疗HIV-1感染，亦可用于预防母婴传播﹒文献[9-11]以4-甲基吡啶为原料，经硝化、硝基迁移、还原、氯化得到2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶，再与2-氯烟酰氯经缩合、氨解、环合得到奈韦拉平，其结构式如图4所示﹒兰索拉唑(Lansoprazole)，是一种新型质子泵抑制剂，对胃溃疡、十二指肠溃疡、返流性食管炎等的治疗效果较好﹒文献[12-13]以2, 3-二甲基吡啶为原料，经氧化、硝化、三氟乙氧基取代和苯磺酰氯反应得到中间体2-氯甲基-3-甲-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基)吡啶，再与2-巯基-1H-苯并咪唑缩合、氧化得到目标产物，其结构式如图5所示﹒帕司烟肼(Pasiniazide)又名百生肼、对氨基水杨酸异烟肼，是一种强效抗结核病药物，于2001年上市，药效比异烟肼强5倍﹒帕司烟肼[14]是由吡啶经氧化、酰化后，再与对氨基水杨酸加合而成，其结构式如图6所示﹒盐酸倍他司汀，化学名为N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐，是一种组胺类血管扩张类药物，可用于治疗冠状动脉系统供血不足，缺血性脑血管疾病如脑血栓、脑梗塞及高血压引起的头晕、耳鸣等症﹒该药可通过原料2-甲基吡啶[15]经反应得到，其结构式如图7所示﹒盐酸右哌甲酯，商品名为Focalin，是一种中枢神经系统兴奋药，用于治疗6岁及以上儿童的注意缺陷多动障碍﹒该药以吡啶的还原产物哌啶为原料，经过6步反应合成而得到[16]，其结构式如图8所示﹒吡虫啉和啶虫脒[17-19]，均属于广谱性烟碱类杀虫剂，具有高效、速效、低度、内吸性强、残效期长、残留量低等优点﹒它们均以由吡啶经甲醇甲基化、氯取代后生成2-氯-5-氯甲基吡啶原料经反应而成，其结构式如图9所示﹒氯虫苯甲酰胺(Chlorantraniliprole)，是由美国杜邦公司研发的新一代新型、高效、微毒级杀虫剂，对鳞翅目害虫有特效，与其它杀虫剂无交互抗性，主要通过诱导昆虫鱼尼汀受体调控胞内的钙离子释放而表现出杀虫作用﹒文献[20]以2, 3-二氯吡啶、顺丁烯二酸酐为起始原料，经8步反应合成氯虫苯甲酰胺，其结构式如图10所示﹒盐酸氨丙啉是一种抗球虫药，对鸡艾美耳球虫、羔羊以及犊牛球虫等效果显著，且具有毒性小、残留少和安全范围大等特点﹒文献[21]以2-甲基吡啶和4-氨基-(5-甲氧基甲基)-2-丙基嘧啶为原料进行取代反应，再与氯化氢成盐制备得到盐酸氨丙啉，其结构式如图11所示﹒烟嘧磺隆，商品名玉农乐，是一种广谱、高效、低毒、低残留磺酰脲类除草剂，广泛用于玉米田地除杂草，其合成路线[22]如图12所示﹒由图12可知，2-磺酰氯基-N, N-二甲基烟酰胺是以2-氯烟酸为起始原料，经过酰胺化、巯基化、磺胺化、酯化等4步反应制备而得﹒异噁草醚属杂环氧苯丙酸类除草剂，药剂通过叶片吸收，通过抑制分生组织的生长使幼嫩组织失绿坏死，主要用于水稻和小麦田除杂草，具有高效低毒的特点﹒文献[23]以2, 3, 5-三氯吡啶为原料，通过醚化、羧酸氯化、酰化等反应制得异噁草醚，其结构式如图13所示﹒啶酰菌胺，属于烟酰胺类杀菌剂，是由德国巴斯夫公司研制开发而成，具有广谱、内吸性杀菌的特点，还可以和多种农药混合使用，能用于多种作物防治灰霉病等真菌病害﹒文献[24]以4-氯苯肼、苯胺、2-氯烟酰氯为原料，通过2步反应合成得到啶酰菌胺，其反应路线如图14所示﹒氟吡菌胺(Fluopicolide)，是一种新型广谱杀菌剂，通过抑制琥珀酸脱氢酶的电子转移而抑制线粒体呼吸，主要用于防治卵菌纲病害如葡萄霜霉病和马铃薯晚疫病等﹒文献[25]以2, 3-二氯-5-三氟甲基吡啶为起始原料，经硝基甲烷取代和硝基还原反应，得到2-氨基甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，再与2, 6-二氯苯甲酰氯缩合得氟吡菌胺，其结构式如图15所示﹒氟啶胺(Fluazinam)，又名福帅得，是一种预防保护性杀菌剂，它具有活性高、持效期长和无抗性等特点，对灰葡萄孢引起的多种灰霉病有特效﹒文献[26]以2, 3-二氯-5-三氟甲基吡啶为起始原料，经氨水取代反应得到2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，再与2, 6-二硝基-4-三氟甲基-5-氯苯胺得到氟啶胺，其结构式如图16所示﹒吡啶醇，又名增产醇，是一种对大豆、花生等作物具有显著增产效果的植物生长调节剂﹒文献[27]以2-甲基吡啶为原料，依次和苯钠、环氧乙烷反应得到的产物，经酸化得到吡啶醇，其结构式如图17所示﹒灭鼠安，化学名为3-吡啶甲基-N-(对-硝基苯基)-氨基甲酸酯，它是一种氨基甲酸酯类杀虫剂，由美国罗门哈斯公司研发，毒杀作用强，对各种鼠类均有效﹒文献[28]以3-氰基吡啶为原料，催化加氢得到3-羟甲基吡啶，再与异氰酸对硝基苯酯加成得到灭鼠安，其结构式如图18所示﹒综上所述，吡啶及其化合物在吡啶类医药和农药合成方面发挥着重要作用，是重要的化工基础原料或中间体﹒然而目前通过化学方法合成吡啶及其化合物尚不能满足国内需求，因此，接下来进一步研究吡啶化合物的合成工艺并拓宽其应用范围将具有重要的意义﹒【相关文献】[1]徐兆瑜. 吡啶化合物的合成技术与应用进展[J]. 精细化工原料及中间体, 2009(2): 3-8.[2]周焕文, 于世钧, 徐杰, 等. 吡啶及其衍生物催化合成进展及应用前景[J]. 工业催化, 2001, 9(3): 26-32.[3]王青林, 梁爽, 曾凌. 一种基于柔性双(吡啶)-双(酰胺)配体和Keggin型多酸的杂化物的合成及性能[J]. 渤海大学学报: 自然科学版, 2018, 39(2): 119-124.[4]MATSUMOTO J I, MIYAMOTO T, MINAMIDA A, et al. 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外分 光光 度计 上 测 定 ， 质谱 由
Ｍ Ｄｔ ｐ质谱仪测定 。 Ｓ ａ ｒ
ｅｔ １０ｓｉ Ｃ ｎ １０ ｒｓＬ／ ｅｅ
室温 ， 减压蒸馏 ， 蒸除过 剩 的 ｓｃ 和溶剂 ， 物用 水洗 ｏｌ ２ 余
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江
西
化
工
２０ ０７年第 ２ 期
新 型 逆 转 录酶 抑 制剂 Ｎ ｖ ａｉｅ的合 成 ｅｉ ｐｎ ｒ
徐 晓 晖 涂 国刚２ 麦 曦２ 黄 惠 明２ 李少 华２
（． １嘉应学 院医学 院药学 系 广东梅州 ５４３ ； ． 昌大学 医学 院药 学系 南 昌 ３０６） １０ １２ 南 ００ 摘要 ： 滋病 （Ｊ ｓ是严重威胁人类健康的传染性疾病 ， 艾 ＡＤ ） 它是 由 ＨＶ引发 ， Ｉ 特别是 Ｉ Ｖ － Ｉ Ｉ
以 ４一甲基 一３ 一硝基 一 ２一羟基 吡啶为起始 原料 ， 与五氯化磷进行 卤代 反应制 得 ４一甲基 一３一硝基 一２
一
剂 。本品可高度专一地 抑制 刚 一 的逆转 录酶ｕ ， １ 作 Ｊ
用机制是通过与逆 转录酶的非底物结 合部位 的活性部 位结合而抑制 病毒 逆转 录酶 的 活性 ， 阻止 病毒 的逆转 录。Ｎ ｖａｉ ｅｉ ｐ ｅ的最大特点 Ｌ ： ｒｎ ２ 是可 以抑制 ⅧＶ一１的各 Ｊ 种变异株 ， 包括对 齐多 夫定 ＜ Ｚ ） Ａ Ｔ 有抗 药性 的变异 株 ， 但对 Ⅲｖ一２ 及其它逆转 录病毒无效 。艾滋病病 毒中 ，
燥 的 ５ ｌ ０ｒ 圆底烧瓶 中加入 ２０ 一甲基 一３ ｎ ． 一硝基 一２
和 ６ ０ｍ０ １ｍ ］Ｌ的 Ｎ Ｏ ． ｌ． ｏ ． ／ ａ Ｈ溶液 ， 回流 ２ｈ， 然后 室温
一
㈩
１ ｅｉｐｎ 。Ｎ ｖａｉ ｒ ｅ是一种新型的非核苷类逆 转录酶抑制剂 ， 该药与核苷类逆转 录酶抑制剂或
蛋 白酶抑制剂合用可用于治疗艾 滋病 ， 单独用药 可用 于预 防 刚 感染和母 婴传播 。本 文 介绍了 Ｎｖａｉ 的作用机制 ， ｅｒ ｎ ｉｐ ｅ 着重研究 了 Ｎｖａｉ 的合成 ， ｅｒ ｎ ｉｐ ｅ 并对其合 成工艺进 行 了较 为 详尽的考察和改进 ， 简化了工艺 ， 提高了收率。以 ４ 一甲基 一 一 基 一 一 ３ 硝 ２ 羟基 吡啶为起 始原料 ， 共经六步 反应 得到 Ｎｖａｉ ， 总收率 为 ３ ％。并确证其结构。 ｅ ｒ ｎ 反应 ｉｐ ｅ ８ 关键词 ： Ｉ Ｖ药 物 Ｎ ｖｒ ｉ 合成 非 核苷类 逆转 录酶抑 制剂 艾 滋 抗 － Ｉ Ｉ ｅｉ ｐ ｅ ａｎ
Ｆ１ １Ｒ一８０ ４０红外分光光度计 （ Ｂ 压片 ） Ｔ Ｋｒ 和 ｕ一１０ ９０紫
１１ ２ 氯烟 酰氯（ 的制备 ． 一 Ｖ） 在干燥的 １０ｍ 圆底烧 瓶 中加 入 ５０ 一氯烟 酸 ０ ｌ ． 和 ３ ｌ 水四氢呋 喃 ， 慢滴 加 ５０ｒｓ （ ０ｌ 无 ｌ １ 缓 ． ｎ ０ 。加 毕 ， ｌ
病 药物治疗 药理学
一
艾滋病 （ Ｊ ｓ 是感 染人 类免 疫缺 陷病 毒 （ｎ ） ＡＤ ） Ｉ Ｖ 而 引起 的破坏人体 免疫 系统 的致 死性 疾病 ， 是 Ｉ Ｖ感 它 － Ｉ Ｉ 染的晚期。艾滋病是性传播 疾病 （ Ｉ ） 其主 要的传播 ｓＤ ， 方式是不正 当性 行 为 ， 它 也可 从 血液 制 品、 婴遗 其 母 传、 哺乳和吸毒得到感染 ， 少数也 有通过人 工授精和 极 肾移植而感染 。 Ｎ￣ ｐ ｅ ｅ ｍ ｍ 是一 种 新 型的 非核 苷 类 逆 转 录酶 抑制
预防传染 、 少并 发症、 减 毒性 低。随着 它在临床 上 的推 广使用 ， 将极 大地减轻 刚 对人们 健康 的威 胁 ， 产生很 好 的社会效益 与经 济效益 。因此具有极 高选 择性 的非 核苷类 刚 一１ 转 录酶抑 制剂 的发 现对艾 滋病 药物 逆
的研究具有重要 意义。
１ 实验 部分
Ｉ
（Ｖ ）
（ｉ） ｉ
（Ｖ ） Ｉ
Ｉ ３ Ｉ － － Ｉ Ｉ
：
（Ｉ ＶＩ ， ＣＯ ０ Ｉ － Ｉ ｃ。
。ｖ ｃ） Ｉ
图 １ Ｎ ｖ ａｉｅ 成 路 线 ｅｉ ｐｎ 合 ｒ
（ｉ ｉ ｉ）
实验所用试 剂均 为化 学纯 ， 测定 熔点 的 温度计 未 经校 正 ， 核磁 共振 图谱在 Ｂｕｅ Ｖ Ｎ Ｅ ０ Ｍ Ｚ型核 ｒ ｒ Ａ Ｃ ４０ Ｈ ｋ Ａ 磁共振 分析 仪 上 测 定 ， 外 和 紫 外 吸 收 光 谱 分 别 在 红
氯 吡啶 。后者用 氯化亚 锡在酸 性条件 下还 原制 得 ４ 甲基 一３ 一氨基 一２ 一氯 吡啶， 再与 ２一氯烟酰氯发 生 ３ 一吡啶基 ） 一氯 一３ 一２ 一吡啶酰胺 ， 然后 与环丙胺 发
一
Ｓｈｔｎ ａｍ ｎ 反应得 中间体 Ｎ一（ 一甲基 一２ ｅｏｅ —Ｂｎ ａｎ ｔ ４ 一氯
涤（ ２×加 ｌ ） 干燥 ， 目的物。ｒ ：９—４ ＇ ， 率 ： ｌ， １ １ 得 ａ ３ ｐ ２ 收 Ｇ ：
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２０ 年 ６ ０７ 月
新 型逆 转录酶抑制剂 Ｎｖ ｐ ｅ ｅｉ ｉ 的合成 ｍ ｎ
６ ｌ
９ ％（ 献【 ｍ ：３ ２ ， ９ 文 ４ ｐ ９—４ ℃ 收率 ：９ Ｉ ９ ％） １２ 一甲基 一３ ． ４ 一硝基 一２ 一氯 吡啶（ｉ） ｉ 的制 备在 干
一
生取代反应 ， 最后在 氮 气流 中经氢 化钠 环合 制得 终 产 物 Ｎ ｖ ａｉ （ ｅｉ ｐｎ 合成路线见 图 １ ｒ ｅ ）
刚 一１ 病性 最 强 ， 大多 数 艾 滋病 患者 都 是 感染 致 绝 ⅢＶ一１ 致病 的。临床试验结果也表 明 Ｊ可 减轻症状 、 ，
Ｃ Ｈ２