逆转录酶抑制剂

方法二：
Org.Pro.＆Dev.2010,14,657-660和专利WO2011017079
+
a
c b
d
TM
Org.Pro.＆Dev.2010,14,657-660中的试剂和条件： (a)DIEA,1,4-二氧六环，80﹪；（b）t-BuOK,NMP,58﹪;(c)氨 水，1，4-二氧六环，82﹪；（d）Br2,DCM,80﹪. 专利WO2011017079中的试剂和条件： （a）NaH,AcNMe2,87.7﹪(两种物质87.7:11.6);(b)NaH,DMA, 49.5﹪;(c)NH3,H2O,NMP,90.0﹪;(d)Br2,PrOH,92.8﹪ 上述方法中步骤a和步骤b中有副产物产生，收率比较低，总 收率30﹪左右，所以不适宜大规模制备。
NH2
NH2
TM CH3CN
中间体1 POCl3
CN
HO
N SMe N
+
NH2
中间体2
合成路线2
NaOCH3 CH3OH 对二甲苯的酸性溶液
CN
Py.HCl 150~160℃
POCl3
NH2
0℃／reflux／1h 中间体2
Rilpivrine
与路线1相比，路线2操作较繁琐；路线1简化了反应步骤，更适于工业化生产
常利用计算机辅助药物设计 (CADD)进行HIV-1逆转录酶 抑制剂的设计
二、逆转录酶抑制剂
按照化学结构划分，可以分为核苷类逆转录酶抑制剂和非核 苷类逆转录酶抑制剂。
核苷类逆转录酶抑制剂 嘧啶类
O H 3C NH
O H3C
NH
NH2 F
N
NH2
NH
HO
N O
O
HO
N O
O
HO
N O
O
HO
N O
O
S
N
N CH3 N
N H CH3
N
N H
合成路线1
以卤代苯胺和丙烯腈为原料，经Heck 反应、成盐得中间体1; 以2-甲 硫基嘧啶-4-醇和4-氨基苯腈为原料，经N-烃基化、氯代反应得中间 体2; 化合物1 和2 经N-烃基化反应得目标产物利匹韦林.
CN
I
CN
+
NH2
10%Pd /C, DMA ,NaOAc K2CO3
N3
齐多夫定
司他夫定
恩曲他滨
扎西他滨
嘌呤类
O N NH2 N
HN N HN
HN
HN
N
N O HO
N
N O
H 2N N N O
HO
HO
去羟肌苷
二脱氧腺苷
阿波卡韦
非核苷类逆转录酶抑制剂
F3 C Cl O
N
NC
N CH3 N
NC N Br O
N H
O
N H CH3
N
N H
N H N NH2
依法韦伦
利匹韦林
合成路线三
O O O S OH
乙酸酐
O
O O O
硅烷保护的5-氟胞嘧啶
O
NH2
S
F NH2 O O O S O
HO S N
F
N
RED-AL溶液
O O
N
依曲韦林的合成
依曲韦林，又称TMC125，属于HIV-Ⅰ非核苷类 逆转录酶抑制剂（NNRTⅠ），它可与HIV-Ⅰ逆转 录酶直接结合，通过破坏酶催化部位而阻断RNA依 赖性及DNA依赖性的DNA聚合酶活性，从而阻断 HIV-Ⅰ 的 复 制 ， 从 而 发 挥 抗 HIV 病 毒 的 作 用 。 NNRTⅠ联合用药治疗HIV已有10余年了，但其临床 应用受限于这类药物中会产生交叉耐药性，对一种 NNRTⅠ耐药通常意味着对所有NNRTⅠ耐药。依曲 韦林重新开辟了NNRTⅠ类药治疗的新天地，为数 以千记的耐NNRTⅠ的HIV患者提供了抗病毒的新武 器。依曲韦林可与其它抗逆转录病毒药物联合应用 于经抗逆转录病毒药物初步治疗后出现耐药的成年 HIV-Ⅰ感染患者，它是迄今世界范围内获准上市的 第一个被证实对耐非核苷类逆转录酶抑制剂HIV-Ⅰ 株有活性的非核苷类逆转录酶抑制剂。所以依曲韦 林将有很好的市场前景。
依曲韦林
恩曲他滨的合成
NH2
恩曲他滨化学名为4-氨基-5-氟-1[(2R,5S)-2-羟甲基-1,3-氧硫杂戊环-5基 ]-2(1H)- 嘧 啶 酮 ， 由 美 国 Gilead Sciences 公司开发的HIV逆转录酶抑 制剂，并与2003年7月首次在美国上 市；并常与其他抗HIV药物联合使用 治疗艾滋病。 恩曲他滨属于核苷类逆转录酶抑 制剂，通过细胞酶磷酸化后对HIV-1 逆转录酶发挥抑制作用，并与病毒 DNA结合导致链终止，从而起到抑 制病毒的作用。
O
O
Cl
硅烷保护的 5-氟胞嘧啶
1
F
10-15℃
S
NH2 F N
NH2 O O O N
KBH4，NaOH
HO
O O
N
2
S
O
S
3
合成路线二
O O O S
O S O
OH
乙酸酐
O O O
硅烷保护的5-氟胞嘧啶
F NH2
N
NH2 F
O O O S O
HO S
N
N
KBH4，NaOH
O O
N
•与合成路线一相比，路线二采用已工业化生产的化合物1为起始原料，简短了合 成路线。 •路线二采用乙酸酐代替SOCl2避免了SO2的产生，更加环保，同时也降低了生产 升本。
艾滋病现已成为一个社会广为关注的问题，每年的12月1 日都是国际艾滋病日。
HIV作用机制 HIV病毒作用分为以下几个阶段：进攻细胞、融合、逆转录 整合、转录、转译、组合和溢出。作用的起始阶段，HIV-1表 面糖蛋白与CD4受体结合，然后表面蛋白构象发生变化并与 细胞膜进行融合。进入细胞的单链病毒RNA在逆转录酶作用 下合称双链病毒前DNA，然后整合到宿主细胞的核DNA中， 通过宿主DNA的复制实现HIV病毒的转译。产生的病毒蛋白 酶将基因表达产生的多聚蛋白裂解，变成各种有活性的结构 和功能蛋白，与复制的RNA组装成为成熟的子代病毒，并释 放出细胞，进一步感染更多的体细胞。
抗艾滋病药物的设计 理论上，上述HIV作用机制的各个阶段都可以作为抗艾滋 病药物设计的靶点。目前主要研究的是逆转录酶的抑制剂， 按照化学结构可以分为核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)和 非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)。作用于HIV病毒复制 其他阶段的药物还有蛋白酶抑制剂(PIs)、进入抑制剂(EIs)、 整合酶抑制剂(Iis)，现已有30多种药物上市。
方法三：
专利CN 102675220 A
a
+
b
c
TM d
NaH 二氧六环 or DMF
试剂及条件：
其一:(a)叔丁醇钾，正丁醇，ref，8h,86.5 ﹪;(b)POCl3,80 ℃,12h,81.5 ﹪; (c)THF ,NBS , r.t. ,4h,94 ﹪;(d)1，4-二氧六环，NMP,160 ℃,16h,81.3 ﹪ 其二：（a）C2H5ONa,C2H5OH,ref,8h,80.5 ﹪;(b)POCl3,120 ℃,12h,80.0 ﹪; (c)DCM,Br2,r.t.,4h,94 ﹪;(d)NMP,DMF,180 ℃,14h,80.5 ﹪. 本专利制备方法反映选择性强，操作简单，产率高，总收率高达53.8％，对 比前两者总收率高很多，并且反应条件温和，适合大规模制备。解决了现有 依曲韦林收率低、步骤长、中间副产物多、无法大规模生产等技术问题。
利匹韦林( rilpivrine)
利匹韦林( rilpivrine) 是由美国Tibotec（蒂伯特克）公司开 发的新型非核苷类逆转录酶抑制剂( non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor，NNRTI) ，用于艾滋病的治疗，商 品名为Edurant，于2011 年5 月20 日获美国FDA 批准上市， 具有易合成、抗病毒活性强、口服生物利用度高、安全 性好等特点。利匹韦林是过去3 年来获得FDA 批准的第 一个新型的艾滋病治疗药物。
小组成员：
一、背景介绍
艾滋病是由人类免疫缺陷病毒(human inmmunodeficiency virus, HIV)感染引起的全身性免疫功能丧失综合征也称获得性 免 疫 缺 陷 综 合 征 (Acquired immune Deficiency Syndrome, AIDS)。自1981年报道首例AIDS以来，全世界累计HIV感染者 达7000多万人，已有2000多万人死于AIDS。我国HIV感染每 年增加人数排世界第一位，且现有AIDS患者65万人，形势非 常严峻。
F
N
HO
N O
O
S

恩曲他滨逆合成分析
NH2 F N
NH2 F N
O O
N
+
N H
HO S
O
L
HO S
O
L为离去基团可为AcO和Cl等
两个手性中心，不对称合成
合成路线一
O
OH
脱水回流
OH
O
O OH
1)回流脱水
S OH
+
H O
OH
2)
HO S
已有工业化原料售 卖，可直接购买
O O O S OH
O
SOCl2，DMF
方法一： Bioorg.Med.Chem.Lett.11(2011)2235-2239
+
a
b
c
e TM d
试剂和条件： （a）C2H5ONa,C2H5OH,76﹪;(b) POCl3,86﹪;(c) Br2,NaHCO3,H2O, MeOH,78﹪; (d)NMP,1,4-二氧六环，45﹪；（e）NH3,i-PrOH,41﹪. 该方法中步骤d和步骤e收率比较低，总收率低于10﹪，所以不 适合大规模制备。