Lersivirine_非核苷类逆转录酶(NNRT)抑制剂_473921-12-9_Apexbio
非核苷类抗病毒药物阿比多尔的研究进展
· ·３ ０ ８
Ｃ ｈ ｉ ｎＪＥ ｖ ｉ ｄＢ ａ ｓ ｅ ｄＰ ｅ ｄ ｉ ａ ｔ ｒ Ｊ ｕ ｌ ｙ２ ０ １ １ ， Ｖ ｏ ｌ ６ ， Ｎ ｏ４
１ ７ ］ Ｌ ｅ ｎ ｅ ｖ ａ 等［ 对阿比多尔耐药病毒变异株的研究表明， Ｈ Ａ ２
Ｆ Ｎ的产生， 在给药后 明， 正常小鼠口服阿比多尔后可诱导 Ｉ １ ８ｈ 达高峰， 并可增强腹腔巨噬细胞的吞噬功能， 促进正常 和免疫低下小鼠的非特异性免疫功能， 增强其体液免疫和 细胞免疫功能。
－ １ 有学者分别用阿比多尔 １ ０ ０ 、 ３ ５ ０和 １２ ０ ０ｍ ｇ ·ｋ ｇ · － １
－ １ － １
作者单位 华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科 武汉， ４ ３ ０ ０ ３ ０ 通讯作者 方峰， Ｅ ｍ ａ ｉ ｌ ： ｆ ａ ｎ ｇ ｆ ｅ ｎ ｇ ５ ６ ＠ｈ ｏ ｔ ｍ ａ ｉ ｌ ． ｃ ｏ ｍ
中国循证儿科杂志 ２ ０ １ １年 ７月第 ６卷第 ４期
２ ， ３ ， １ ８ ～ ２ ０ ］ Ｈ ６ Ｎ １和 Ｈ ５ Ｎ １病毒均有抑制作用 ［ 。
亚基的单个氨基酸替换会使阿比多尔抑制膜融合的作用减 弱， 因此进一步确认其作用位点位于 Ｈ Ａ ２亚基。近年来， １ Ｎ １ 、 Ｈ ２ Ｎ ２ 、 Ｈ ３ Ｎ ２ 、 Ｈ ９ Ｎ ２ 、 国内外研究表明， 阿比多尔对 Ｈ
ｄ 对大鼠进行连续 ４周的长期毒性实验， 发现 １ ０ ０和 ３ ５ ０ ·ｋ ｇ ·ｄ 组大鼠的一般状况、 体重、 进食量、 血液学、 ｍ ｇ
新型hiv非核苷类逆转录酶抑制剂（nnrtis）——取代苯并咪唑衍生物的设计合成及活性评价
联合使用可以产生协同作用，加之药物作用位点明确，酶的结构清楚，因而一直是寻找新的抗艾滋病毒药物的重要方向之一。
这类药物的缺点是极易产生耐药性。
非核苷类（№咂ＴＩｓ）和核苷类逆转录酶抑制剂（ＮＲＴＩｓ）都是通过抑制逆转录酶（ＲＴ）来阻止ｍＶ病毒复制，但两者作用位点不同（图３左）【１４】。
ＮＲｌｌｓ是核酸类似物，与核苷酸底物竞争性地作用于酶的催化活性区（红色位区）。
№呱ＴＩｓ则作用于ＲＴ酶两个亚单位ｐ６６和ｐ５５相交处的一个亲脂性很强的“疏水口袋”（ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｐｏｃｋｅｔ）（绿色位区）。
这一位点距ＮＲＴＩｓ结合的聚合酶活性位点很近，仅约１０Ａ。
核苷类逆转录酶抑制剂在体内磷酸化后，竞争性的抑制逆转录酶对正常核苷类作用底物的利用，从而阻碍病毒繁殖；菲竞争性的ＮＮＲＴＩｓ与ＲＴ结合后使之发生构象改变，影响ＲＴ酶邻近的催化活性区对核苷底物的结合能力，抑制了病毒ＤＮＡ的合成，从而阻断了姐Ｖ豹复裁（图３右）。
圈３ｔ两类逆转录酶抑制剂的作用位点（左）和作用机制（右）研究表明，在没有卜ＮＲ＝ｒＩｓ结合的情况下，ＲＴ酶并不存在非核苷类逆转录酶抑制剂的结合位点，只有当№婚ＴＩｓ与之结合时，ＲＴ酶Ｔ姐１８ｌ，Ｔ姐１８８和Ｔｒｐ２２９残基的芳环才能通过重新取向产生一个足以容纳一定体积小分子抑制剂的“巯水口袋”【Ｉ”。
进入“疏水口袋”的抑制剂通过氢键、芳香环系之间的冗键和范德华尔力（、‰ｄｅｒＷ捌ｓｆｏｒｃｅ）等作用力与ＲＴ结合位点的氮基酸形成稳定的复合物。
其中贡献较大的氨基酸残基有Ⅷ１０６，Ⅷ１０８，１如１８】，Ｔｙｒｌ８８，Ｐｈｅ２２７，１邗２２９和Ｇｌｕ６９６。
№源Ｔｌｓ与ＨＩｖ．１ＲＴ作用后会在很短的时间内引发逆转录酶作用位点处表面氨基酸序列点突变或多点同时突变ｉ”１，最常发生的突变点为Ｋ１０３Ｎ和Ｙ１８１Ｃ。
由此导致的耐药性是ｈ酣ＲＴＩ类药物所面ｌ临的主要问题。
Ｎ！｛Ｒ＝ｒＩ类药物钓研究始于１９鸽．１９９０年。
核苷类逆转录酶抑制剂
核苷类逆转录酶抑制剂是最先问世、开发品种较多的一类药物，临床证实对HIV复制具有很强的抑制作用，核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs），是合成HIV的DNA逆转录酶底物脱氧核苷酸的类似物，在体内转化成活性的三磷酸核苷衍生物，与天然的三磷酸脱氧核苷竞争性与HIV 逆转录酶（RT）结合，抑制RT的作用，阻碍前病毒的合成。
[主要品种] 本类药物主要有拉米夫定、司他夫定、地丹诺辛（DDI）和扎西他宾（DDC）。
[基本结构] 核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）的结构与核苷类似，为双脱氧核苷衍生物，可与细胞内核苷竞争性地结合逆转录酶，从而终止逆转录反应。
[作用机制] 通过阻断病毒RNA基因的逆转录，即阻断病毒的双股DNA的形成，使病毒失去复制的模板。
此类药物首先进入被感染的细胞，然后磷酸化形成具有活性的双脱氧核苷三磷酸化合物，竞争性抑制艾滋病病毒逆转录酶，可导致未成熟的DNA链合成终结，从而病毒复制受到抑制。
[临床应用] 早期用于治疗AIDS及其相关综合征，对治疗HIV阳性/AIDS有一定的效果，可降低死亡率及机会性感染率，但都不能治愈AIDS。
[耐药性] 核苷类逆转录酶抑制剂联用，副作用大，易出现交叉耐药。
[药物相互作用] 核苷类逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂联用：由于蛋白酶抑制剂作用于蛋白酶，使前病毒不能正常装配。
为此这两类药物联用，大大降低了病毒在体内复制水平。
核苷类药物知识
核苷类药物知识核苷类药物的综述,免费下载的，大家给好评吧！O(∩_∩)O~1. 前言核苷和脱氧核苷是由核苷碱基分别和核糖或脱氧核糖以苷键形式而构成的，它们是组成核糖核酸(RNA)和脱氧核糖核酸(DNA）的基本元件，是遗传基因的基础。
核苷和脱氧核苷系列衍生物具有多种生物活性物质,可以直接或间接地作为药物使用，在治疗多种重大的疾病方面起到极其重要的作用，国外已经研究开发出系列化药物并商品化,国内研究与开发较晚，发展前景非常广阔.1。
1 核苷类药物的合成与生产从20世纪40年代末期，国外就开始核苷及其系列药物的合成与开发。
目前世界排名前25位制药大公司都有自己的核苷衍生物生产或加工厂,并且均有持有专利的核苷类药物上市，并且从20世纪90年代起投入巨资用于基因药物的研究。
据国外有关资料预计，2003年基因药物的市场价值将超过30亿美元.在亚洲，日本是最早开发核苷类药物和基因药物的国家，如武田、住友、味之素等公司均有相关的中间体开发机构和生产基地。
另外韩国、印度在20世纪90年代初开始投入这类产品的开发与生产.中国在核苷及其衍生物方面的开发研究与生产始于20世纪90年代末期，但是核苷及其中间体品种少,部分原料依赖进口,与目前快速发展的生命科学及相关药物研究不相适应。
1。
2 核苷类药物的应用核苷与脱氧核苷系列化合物主要用于医药领域，用途广泛，而且新产品层出不穷，应用范围不断扩大.（一）抗病毒药物。
核苷类抗病毒药物品种繁多，结构多样，主要以破坏病毒转录,干扰或终止病毒核酸的合成为目的，用于抗疱疹病毒、HIV、HBV、以及流感和呼吸系统病毒等DNA和RNA病毒。
目前在这方面应用最多，而且新出现的药物主要集中于治疗上述疾病。
(二）抗肿瘤药物。
目前用于临床和正在研究的核苷类抗肿瘤药物有数十种，它们的主要作用是干扰肿瘤的DNA合成，或者影响核酸的转录过程，抑制蛋白质的合成,从而达到治疗肿瘤的效果。
（三）抗真菌类药物.具有这方面作用的核苷类化合物已经有多种用于临床应用,其中有部分产品对多种真菌具有抑制作用,而且对哺乳动物几乎无毒性。
非核苷类反转录酶抑制剂及其第二代制剂的耐药与疗效
Ｃ ｒｅ ｐ ｎ ｉ ｇ ａ ｔ ｏ ， ｍａ ｌ ｚ ｕ ｈ ｏ ｒ ｓ ｏ ｄ ｎ ｕ ｈ ｒ Ｅ— ｉ ｈ ｃ ｗ＠ １ ６ ｃ ｉ ： ２ ．ｏｎ
［ ｂｔａ ｑ ｏｎ ｃｅｓ ｅ ｅｅｓ ａ ｓｒ ｔ ｅｎ ｉｉ ｒ（Ｎ Ｔｓａｅ ｒｆｒｂｙ ｅｏ ｅ ｄｄａ ｅ ｒｔｉｅ ｈｒｐｕｉ ａｅｔ Ａ ｓ ｃ Ｎ ｎｕ ｌ ｉ ｖｒ ｔ ｎｃ ｐａ ｈｂｔ ｓＮ Ｒ Ｉ ｒ ｐｅ ａｌ ｃｍｍ ｎ ｅ ｓｈ ｓ ｎ ｅａｅ ｔ ｇｎｓ ｒ ｏ ｄ ｒ ｅｒ ｉ ｓ ｉ ｏ ｝ ｅ ｒ ｔ ｆ ｌ ｔ ｉ ｃ
钱 峰， 朱传武
【 要】 非核苷类 反转 录酶抑制剂 （ｏ ｎ ｅ ｏｉｅ ｅｅｓ ａ ｓｒ ｔｓ ｉ ｉｉ ｒ Ｎ Ｒ Ｉ） 目前首选 的抗 Ｈ Ｖ １ 染的药 摘 ｎｎ ｕ ｌ ｓ ｖｒ ｔ ｎｃｉ ａｅ ｎ ｂｔｓ Ｎ Ｔｓ是 ｅ ｄ ｒ ｅｒ ｐ ｈ ｏ， Ｉ一 感 物， 临床应用人数 已经超过蛋 白酶抑 制剂 。然 而 ， Ｎ Ｔｓ 有低 耐 药基 因屏 障和高 交叉 耐药 的特 性 ， 多 ＨＩ 染者 有过 Ｎ Ｒ Ｉ具 很 Ｖ感 Ｎ Ｒ Ｉ 治 疗 失败 的 经历 。 因此 ， Ｎ Ｔｓ 交叉 耐 药 使第 一 代 Ｎ Ｒ Ｉ 去疗 效 。依 曲韦林 和 利 匹韦林 是 第 二代 Ｎ Ｒ Ｉ， Ｎ Ｔｓ失 Ｎ Ｔｓ 交叉 耐 药性 小 ， 对现有的 Ｎ Ｒ Ｉ 耐药毒株具有极强 的抗病毒 活性 ， Ｈ Ｖ感染者重要的治疗药物 。 Ｎ Ｔｓ 是 Ｉ 【 关键词】 非 核苷类 ； 反转 录酶抑制剂 ； 嘧啶类 ； Ｖ； 药性 ； ＨＩ 抗 治疗 结果 ［ 中国图书资料分类 号】 Ｒ １ ．１ ５ ２９ 【 文献标志码】 Ａ ［ 文章编号】 １０ — １４２ １）６ ０ ７ — ４ ０ ７ ８ ３ （０ １ — ３３ ０ ０
酪氨酸激酶抑制剂概述
酪氨酸激酶抑制剂概述杨谊;陈小宇;李雪枫;方芙容;刘斌【摘要】目前,具有高选择性的分子靶向抗肿瘤药物得到了市场广泛的认可.其中,酪氨酸激酶抑制剂是一种能够破坏肿瘤细胞的信号传导,抑制肿瘤细胞增殖和新生血管形成,几乎不会影响正常细胞的分子靶向药物.因而对其研究与开发已经成为抗肿瘤药物研究领域的热点课题,本文介绍了常见的靶向抗肿瘤药物并重点综述了已经上市的酪氨酸激酶抑制剂.【期刊名称】《黑龙江科技信息》【年(卷),期】2019(000)017【总页数】3页(P34-36)【关键词】抗肿瘤药;分类;酪氨酸激酶抑制剂;综述【作者】杨谊;陈小宇;李雪枫;方芙容;刘斌【作者单位】陕西国际商贸学院医药学院,陕西西安 712046;陕西国际商贸学院医药学院,陕西西安 712046;陕西国际商贸学院医药学院,陕西西安 712046;陕西国际商贸学院医药学院,陕西西安 712046;陕西国际商贸学院医药学院,陕西西安712046【正文语种】中文【中图分类】R979.1目前，抗肿瘤研究是全世界医药领域的一个重点和难点课题，对肿瘤的治疗还是以手术、化疗、放疗三种经典传统方式为主，但这些传统方法存在易产生耐药性、强毒副性、不良反应多、疗效差等缺点。
为了避免这些缺点，基于肿瘤作用靶点的靶向疗法应运而生，这种方法的优势在于可以精确的、温和的、有针对性的杀死癌细胞，而不会杀死其它正常细胞，副作用也较小。
在众多的肿瘤疾病中，酪氨酸激酶作用存在于大多数的致病基因中，因而以酪氨酸激酶为靶点的药物研究与开发受到了广泛的关注，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已经成为抗肿瘤药物研究领域的热点。
不仅如此，由于酪氨酸激酶抑制剂本身表现出的高选择性、低毒性、副作用少等优势，使其超越传统的抗肿瘤药物。
据统计，目前市售的激酶类药物80%以上是酪氨酸激酶抑制剂，甚至部分已成为治疗肿瘤的首选药[1]。
1 常见的抗肿瘤药物及其分类目前，抗肿瘤药物一般分为细胞毒类和非细胞毒类，细胞毒类抗肿瘤药物即传统的化疗药，非细胞毒类抗肿瘤药物（比如分子靶向药物）。
39- 抗病毒药与抗真菌药
药理学
卫生部“十二五”规划教材
其他药物：
制霉菌素 灰黄霉素
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二、合成抗真菌药
（一）唑类抗真菌药
唑类(azoles)抗真菌药可分成咪唑类(imidazoles)和三唑 类(triazoles)。 咪唑类包括：酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑和联苯苄 唑等，酮康唑等可作为治疗表浅部真菌感染首选药。 三唑类包括：伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑等，可作为治 疗深部真菌感染首选药。
难点：抗HIV、抗真菌主要药物药物作用机制及作用谱。
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第一节 抗 病 毒 药
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一、抗HIV 药物
抗HIV药主要通过抑制逆转录酶或HIV蛋白酶发挥作用。 分为三类：
1.核苷逆转录酶抑制药(nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NRTIs) 2.非核苷逆转录酶抑制药(non-nucleoside reverse transcriptase inhibltors，NNRTIs) 3.蛋白酶抑制药(protease inhibitors，PIs)
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主要用于隐球菌感染、念珠菌感染和着色霉菌 感染，疗效不如两性霉素B。由于易透过血脑屏障， 对隐球菌性脑膜炎有较好疗效，但不主张单独应用，
常与两性霉素B合用。
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思考题
1.广谱抗病毒药有哪些？ 2.抗真菌药分为哪几类？请举出每类的
代表药。
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【作用机制】 两性霉素B可选择性与真菌细胞膜中的麦角固醇结合，
艾滋病6类新药汇总
艾滋病6类新药汇总自20多年前高效抗逆转录病毒药物问世以来，艾滋病已逐渐从一种致死性疾病转变为一种可控的慢性疾病。
据估算，2017年全球共有2090万人接受了艾滋病毒抗逆转录病毒药物治疗。
值得关注的是，2017年至今，艾滋病治疗领域又有多个新药问世，为HIV感染者带了更多新型、有效的治疗选择。
汉鼎好医友结合美国FDA批准信息整理如下：药品名称：Juluca活性成分：dolutegravir、rilpivirine获批日期：2017年11月研发公司：ViiV Healthcare产品优势：全球首个二合一单片完整治疗方案。
治疗范围：作为一种维持治疗药物，用于已实现病毒抑制的HIV-1成人感染者的长期治疗。
药品名称：Biktarvy活性成分：bictegravir、emtricitabine、tenofovir alafenamide获批日期：2018年2月研发公司：吉利德（Gilead Sciences）产品优势：每日口服一次的单一片剂方案（STR）。
治疗范围：作为一种完整治疗方案，用于HIV-1成人感染者的治疗。
药品名称：Trogarzo活性成分：ibalizumab-uiyk获批日期：2018年3月研发公司：中裕新药产品优势：首例在中国生产、并得到美国FDA批准进入美国临床试验的无菌生物制剂；也是10多年来首款具有全新作用机制的抗逆转录病毒疗法。
治疗范围：治疗现有多种疗法均无法起效的成人HIV感染者。
药品名称：Symtuza活性成分：darunavir、cobicistat、emtricitabine、tenofovir alafenamide获批日期：2018年7月研发公司：杨森医药公司产品优势：首个将三大特性——高疗效性、高耐药屏障、高肾脏&骨骼安全性——集中于同一片药物内的单一片剂方案（STR）。
治疗范围：作为一种完整治疗方案，用于既往未接受治疗（初治）以及某些已实现病毒学抑制的HIV-1成人感染者。
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产品名: Lersivirine 修订日期: 6/30/2016产品说明书
化学性质
产品名:
Lersivirine Cas No.:
473921-12-9 分子量:
310.35 分子式:
C17H18N4O2 别名:
UK-453061;UK453061;UK 453061 化学名:
5-[3,5-diethyl-1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]oxybenzene-1,3-dicarb onitrile SMILES:
CCC1=C(C(=NN1CCO)CC)OC2=CC(=CC(=C2)C#N)C#N 溶解性:
Soluble in DMSO 储存条件:
Store at -20°C 一般建议: For obtaining a higher solubility , please warm the tube at 37°C
and shake it in the ultrasonic bath for a while.Stock solution can be
stored below -20°C for several months.
运输条件:
Evaluation sample solution : ship with blue ice
All other available size: ship with RT , or blue ice upon request
生物活性
靶点 :
Microbiology & Virology 信号通路:
Reverse Transcriptase 产品描述:
Lersivirine （UK-453061）是全新的人体免疫缺陷病毒（HIV ）逆转录酶非核苷类抑制剂（NNRTI ），IC50值为119 nM[1]。
HIV 是一种逆转录病毒，导致艾滋病毒感染和获得性免疫缺陷综合征（AIDS ）。
它可以感染人的免疫系统中重要的细胞，如辅助性T 细胞和树突状细胞。
在感染过程中，
艾滋病毒的逆
转录酶起着重要的作用。
艾滋病毒携带着逆转录酶，该酶可将单链病毒RNA转化为双链DNA。
当病毒锚定到靶细胞表面时，逆转录酶被注入到宿主细胞，之后在那里完成转录。
转录后的DNA能够整合到宿主的基因组中，以完成病毒感染和复制。
Lersivirine（UK-453061）是一个具有独特耐药性的非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI），对野生型HIV和临床相关的NNRTI耐药菌株都有有效的抗病毒活性。
对一系列分离出的野生型和耐药型HIV逆转录酶进行活性测试，lersivirine显示出显著的抑制活性，这确证了新一代抗HIV NNRTI的潜力。
该化合物还具有良好的水溶性和易成制剂特性，得以进行进一步的体内评价[2 ]。
交配Crl：CD1小鼠妊娠期第6到17天内，lersivirine分别以每日0、150、350、和500 mg/kg 的剂量口服给药，之后在妊娠第18天进行剖腹产手术。
高剂量组在给药前2天，以250 mg/kg 的剂量给药，以进行肝代谢酶诱导，之后剂量增加至500 mg/kg/日。
暴露的lersivirine没有引起任何外部、内脏或骨骼的畸形，这表明lersivirine在小鼠身体上无致畸性[ 3 ]。
参考文献:
[1]. Mowbray C E et al., Pyrazole NNRTIs 4: selection of UK-453,061 (lersivirine) as a development candidate. Bioorg Med Chem Lett. 2009, 19(20): 5857-60.
[2]. Davis J et al., The effect of lersivirine, a next-generation NNRTI, on the pharmacokinetics of midazolam and oral contraceptives in healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol. 2012, 68(11):
1567-1572.
[3]. Cappon G D et al., Developmental toxicity study of lersivirine in mice. Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol. 2012, 95(3): 225-30.
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