非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂的研究
新型逆转录酶抑制剂Nevirapine的合成
外分 光光 度计 上 测 定 ， 质谱 由
Ｍ Ｄｔ ｐ质谱仪测定 。 Ｓ ａ ｒ
ｅｔ １０ｓｉ Ｃ ｎ １０ ｒｓＬ／ ｅｅ
室温 ， 减压蒸馏 ， 蒸除过 剩 的 ｓｃ 和溶剂 ， 物用 水洗 ｏｌ ２ 余
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江
西
化
工
２０ ０７年第 ２ 期
新 型 逆 转 录酶 抑 制剂 Ｎ ｖ ａｉｅ的合 成 ｅｉ ｐｎ ｒ
徐 晓 晖 涂 国刚２ 麦 曦２ 黄 惠 明２ 李少 华２
（． １嘉应学 院医学 院药学 系 广东梅州 ５４３ ； ． 昌大学 医学 院药 学系 南 昌 ３０６） １０ １２ 南 ００ 摘要 ： 滋病 （Ｊ ｓ是严重威胁人类健康的传染性疾病 ， 艾 ＡＤ ） 它是 由 ＨＶ引发 ， Ｉ 特别是 Ｉ Ｖ － Ｉ Ｉ
以 ４一甲基 一３ 一硝基 一 ２一羟基 吡啶为起始 原料 ， 与五氯化磷进行 卤代 反应制 得 ４一甲基 一３一硝基 一２
一
剂 。本品可高度专一地 抑制 刚 一 的逆转 录酶ｕ ， １ 作 Ｊ
用机制是通过与逆 转录酶的非底物结 合部位 的活性部 位结合而抑制 病毒 逆转 录酶 的 活性 ， 阻止 病毒 的逆转 录。Ｎ ｖａｉ ｅｉ ｐ ｅ的最大特点 Ｌ ： ｒｎ ２ 是可 以抑制 ⅧＶ一１的各 Ｊ 种变异株 ， 包括对 齐多 夫定 ＜ Ｚ ） Ａ Ｔ 有抗 药性 的变异 株 ， 但对 Ⅲｖ一２ 及其它逆转 录病毒无效 。艾滋病病 毒中 ，
燥 的 ５ ｌ ０ｒ 圆底烧瓶 中加入 ２０ 一甲基 一３ ｎ ． 一硝基 一２
和 ６ ０ｍ０ １ｍ ］Ｌ的 Ｎ Ｏ ． ｌ． ｏ ． ／ ａ Ｈ溶液 ， 回流 ２ｈ， 然后 室温
性传播艾滋病患者抗艾滋病毒治疗后的HIV1pol区基因突变研究
Ｅｘｐｒｅｓｓ软件做序列拼接处理原始核苷酸序
病毒载量测定
用美国ＲＯｃｈｅ公司的ＣＯ— ４８）全自动核酸测定仪
列，参照测序图谱进行基因序列修订后，直接进入 ｗｅｂ站ｈｔｔｐ：／／ｈｉｖｄｂ．ｓｔａｎｆｏｒｄ．ｅｄｕ进行耐药性分 析。 １．３统计学分析应用ｓＰＳｓ １９．ｏ软件对所得到 的研究数据进行统计学描述和卡方检验分析。
１．１
研究对象
２３１例患者均来自于河北省辖区
内，为性接触感染ＨＩＶ一１者，正在参加抗病毒治疗，
万方数据
５４
中国人兽共患病学报 脂糖凝胶电泳鉴定ＰＣＲ产物，并以ＤＮＡ Ｍａｒｋｅｒ （ＤＬ２０００）作为电泳参照物。阳性结果交由上海生 工生物工程技术服务有限公司进行序列测定。使用
Ｃｏｎｔｉｇ
病毒载量≥１ Ｏ。ｏ拷贝／ｍＬ。采集他们的ＥＤＴＡ抗 凝全血１０ ｍＬ，分离血浆后进行耐药基因型检测，并 收集他们的治疗信息和基本资料进行分析。 １．２方法
（ＨＮｌ）：５ ７一ＣＣＴ ＴＧＧ ＡＡＡ ｕｐｐｅｒ—ｐｒｉｍｅｒ
耐药发生率２３１例研究对象中有６８例患者
发生了位点突变，导致了耐药性，耐药发生率为 ２９．４４％（６８／２３１），其中蛋白酶编码区基因位点突变 发生率为Ｏ．８７％（２／２３１），逆转录酶编码区突变发 生率为２９．００％（６７／２３１）。 ２．２耐药位点及耐药图谱 ２例蛋白酶编码区发 生突变的患者中有１例患者不仅在蛋白酶编码区位 点４６处发生了Ｍ４６Ｌ，导致蛋白酶抑制剂（ＰＩｓ，Ｐｒｏ—
ｏ厂ＨＰ６Ｐｉ Ｐｒａ训ｉ”ｆ已，Ｓ＾巧ｉ以２＾“ｎ聍ｇ
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Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｉｎ ｔｈｉｓ ｓｔｕｄｙ，ｗｅ ｉｎＶｅｓｔｉｇａｔｅｄ ｔｈｅ ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ ＨＩＶ—ｌ ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｍｏｎｇ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｗｉｔｈ ＨＩＶ ｔｈｒｏｕｇｈ
艾滋病能治好吗,现在艾滋病能治好吗
艾滋病能治好吗,现在艾滋病能治好吗 艾滋病能治好吗艾滋病能治好吗？艾滋病目前尚无治愈方法，主要采取一些手段进行抗病毒病情控制和对应症状处理，但只能祈祷缓解病情的作用，无法将艾滋病毒从患者体内消除。
最好的方法是做好预防措施，避免感染到艾滋病毒。
艾滋病能治愈吗？艾滋病是一种特殊的病毒，与普通病毒的不同之处在于，它破坏的是人体的免疫系统。
而免疫系统是对抗病毒和细菌入侵的人体的关键系统。
所以很难研发出有效的对抗艾滋病病毒的药物。
虽然艾滋病目前治不好，但随着医药技术的提高，科学的发展，相信在未来是有可能攻破这一难关的。
多个国家艾滋病疫苗已进入了二期或三期实验，取得了一些成果。
所以，要对未来充满信心。
艾滋病的治疗方法艾滋病目前尚无治愈方法，主要采取一般治疗、抗病毒药物及对症处理。
1、一般治疗对HIV感染和艾滋病患者进行积极的心理治疗，患者要注意休息，加强营养及劳逸结合，避免传染他人。
2、抗病毒药物高效联合抗逆转录病毒治疗，可以最大限度地抑制病毒复制，保存和恢复免疫功能，降低病死率和HIV相关性疾病的发病率，提高患者的生活治疗，减少艾滋病的传播。
目前，抗病毒药物有3大类可供选择：（1）核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）：齐多夫定（ZDV或AZT）200mg，每日3次，或300mg每日2次；司他夫定（d4T）40mg，每日2次；扎西他滨（DDC）0.75mg，每日3次；地丹诺辛（DDI）200mg，每日2次；拉米夫定（3TC）150mg，每日2次；阿巴卡韦（ABC）300mg，每日2次。
（2）蛋白酶抑制剂（PI）：英地那韦（IDV）800mg，每日3次；尼非那韦（NFV）750mg，每日3次；利杜那韦（RTV）600mg，每日1次；沙奎那韦（SQV）600mg，每日3次。
（3）非核苷类逆转录酶抑制剂（N-NRTI）：依非韦伦（EFV）600mg，每日1次；奈韦拉平（NVP）200mg，每日1次，2周后改为400mg，每日1次。
单剂量的奈韦拉平
• 介绍： 介绍： • 奈韦拉平的结构是二吡啶并二氮杂卓酮（如图），它是第 一类适用于治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）的非核甘类逆 转录酶抑制剂。在细胞培养中，奈韦拉平通过与逆转录酶 直接连接，抑制RNA依赖和DNA依赖的聚合酶活性。 • Nevirapine, a dipyridodiaqepinone (Figure 1), was the first drug of the nonnucleoside reverse tran-scriptase inhibitor (NNRTIs) class to be approved for treating the human immunodeficiency virus (HIV) infection in humans. By binding directly to reverse transcriptase, nevirapine inhibits the RNA-dependent and DNA-dependent polymerase activi-ties in cell culture
口服给药后，人体能够迅速的吸收奈韦拉平达到 400mg。服用200mg剂量的奈韦拉平，给药4小时 后，血浆浓度峰值达到大约2µg/mL，尽管之后多 重峰的次级峰值浓度也能被监测出。剂量达到 200mg时，血药浓度-时间曲线下面积和最大浓度 呈线性关系。
In humans, nevirapine appears to be readily ab-sorbed following oral administration of doses up to 400 mg [7,8]. Following a single 200 mg dose nevi-rapine peak plasma concentrations of approxi-mately 2µg/mL are achieved by 4 h postdose,although subsequent multiple secondary peak concentrations are also observed. Area under the plasma concentration – time curve (AUC) and Cmax both exhibit dose linearity at doses up to 200 mg.
HIV-1逆转录酶非核苷类抑制剂MKC分子结合位点的理论研究
２ ｃ ｏｌ ｆ ｏｄＳ ｉ ｃ ｎ ｉ ｎ ｉｅｒ ｇ Ｚ ｅｉ ｇＧ ｎ ｓａ ｇＵ ｉｅｓｙ Ｈ ｎ ｚｏ １０ ５ Ｃ ｉａ ．Ｓ ｈｏ ｏ ｃｅ ｅａ ｄＢｏ ｇｎ ｅｉ ， ｈｊ ｎ ｏ ｇｈ ｎ ｎｖｒｉ ， ａ ｇｈｕ３０ ３ ， ｈｎ ） ｏＦ ｎ ｅ ｎ ａ ｔ
（ ．Ｋ ｙＬ ｂｒｔ ｙｏ ｅ ｉｉａ Ｃ ｅ ｉ ｒ ｆ ａ ｒ ｅｏ ｒｅ ，Ｍｉｉｒ ｆ ｄ ｃｔ ｎｏ Ｃ ｉａ １ ｅ ａ ｏａ ｒ ｆ ｄｃ ｌ ｈ ｍ ｓｙ ０ Ｎ ｔ ａ Ｒ ｓｕｃｓ ｎｓ ｏ ｕ ａ ｏ ｆ ｈｎ ； ｏ Ｍ ｎ ｔ ｒ ｕ ｌ ｔ ｙ Ｅ ｉ
些 理论 基 础 ．
关键词
Ｈ Ｖ一１ １ Ｔ 蛋 白 ； Ｃ 结合位 点 ； Ｆ Ｉ ；Ｒ １ ＭＫ ； ＤＴ
【 中图分类号 ］Ｑ ６． Ｔ ４４７
【 文献标识码 】 Ａ
【 文章编 号】６２－ ５３２０ ）ｌ ０３ — ４ １７－８１ （０９ Ｏ 一 ０７ ０ － －
Ａ Ｔ ｅ ｒ ｔ ａ ｔ ｄ ｆＮｏ — ｕ ｌｏ ｉ ｅ Ｉ ｈ ｂ ｔｒＭＫＣ Ｍｏｅ ｕ ａ ｈ ｏ ｅｉ ｌＳｕ ｙ ｏ ｎ ｎ ｃｅ ｓｄ ｎ ｉ ｉ ｃ ｏ ｌｃ ｌｒ
Ｖｏ ． ８ Ｎｏ １ １１ ．
Ｊｎ ２ ｏ ａ ．Ｏ ９
Ｈ Ｖ一１ 转 录 酶 非核 苷 类抑 制 剂 Ｉ 逆 ＭＫ Ｃ分 子 结 合 位 点 的 理 论 研 究
王 宁。 邓 圣 荣 金 毅 徐 四川 何 耀 莹
非核苷类抗逆转录酶抑制剂的肝毒性(上)
相对于其它抗病毒药物如阿巴卡韦及福沙那韦 ， 接受依非韦仑 （ Ｆ 与奈韦拉平 （ Ｖ ） Ｅ Ｖ） Ｎ Ｐ 治疗的病人容易引起过敏反应一在开始治疗几天或几周后即可出现 ＩＥ 这种 由 Ｎ Ｒ Ｉ Ｌ。 Ｎ Ｔ 引起
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的肝脏过敏性炎症可表现为 “ ｒｓ Ｄ ｅｓ综合征” ，即包括皮肤红疹、嗜酸粒细胞增高及其它系统 症状 （ 淋巴结炎、间质性肾炎 、肺炎或肝炎 ） ；或不包括皮肤损害或嗜酸粒细胞升高的相似临 床表现。 Ｆ Ｅ Ｖ引起的肝脏过敏性炎症少于 Ｎ Ｐ 目前由 Ｎ Ｐ引起的特异性肝炎发生率为 ３ Ｖ 。 Ｖ ％， 此外 ， 了并发急性肝功能不全以外 ，多数病例无需停用 Ｎ Ｐ或 Ｅ Ｖ 即能获得临床症状的 除 Ｖ Ｆ
本文拟讨论两种非核苷类药物 （ Ｎ Ｔ ） Ｎ Ｒ Ｉ，即依非韦仑 （ Ｆ Ｅ Ｖ）与奈韦拉平 （ Ｖ ） Ｎ Ｐ ，对 感染 ＨＩ — 成人的肝毒性 。并将依据现有的数据讨论这两种药物相关的急性肝毒性 ，以及两 Ｖ ｌ 种药物产生肝毒性的机制及临床影响的异同点。 非核苷类抗逆转录药物 （ Ⅻ Ｔ ）肝毒性的机制 Ｉ
其它机制 在接受 ＮＮ Ｔ 治疗的病例中， Ｒ Ｉ 为何未出现过敏反应而出现 中毒性肝炎 ， 此机制尚未明了
（ 由于过敏反应也有可能晚于肝炎出现 ） ，临床表现与其它 Ａ Ｔ相关的中毒性肝炎类似 。给 Ｒ 予 Ｎ Ｐ及 Ｅ Ｖ 出现肝毒性的原 因，现有资料结果表明可能为积累效应或剂量依赖性所致。 Ｖ Ｆ
数项对照性研究表明 ， 血浆高浓度的 Ｎ Ｐ与肝毒性有关联 ， Ｖ 但随后有更大样本量及较好设计 方法的研究并不支持这一论 点。最近一项关于 Ｅ Ｖ的研究表明，在治疗 的最初 ６ Ｆ 周其血浆浓
度与转氨酶水平升高有关联 。 Ｎ Ｒ Ｉ Ｎ Ｔ 诱导肝毒性的发生率 现有关于依非韦仑 （ Ｆ Ｅ Ｖ）与奈韦拉平 （ Ｖ Ｎ Ｐ）引起肝脏毒性的发生率数据较为广泛 ， 均来自于临床研究及队列研究。数据显示 Ｎ Ｐ比 Ｅ Ｖ更容易引起肝脏毒眭。比较这两个药 Ｖ Ｆ 物引起肝脏副作用可发现，Ｅ Ｖ引发重度肝脏转氨酶升高 （ Ｅ 的发生率为 卜８ 而 Ｎ Ｐ Ｆ Ｉ ） Ｌ ％， Ｖ
非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂研究进展(待续)
ｉｈ ｂｔｒ ｅｅｒ ｖｅ ｄ ａ ｃ ｒ ｉ ｇｔ ｈ ｍｉａ ｔｕ ｔｒ ｙ ｅｉ ｈ ｓｐ ｐ ｒ ｎ ｉｉｏｓｗ ／ ｅ ｉｗｅ ｃ ｏ ｄｎ ｏｃ ｅ ｃ ｌｓｒ ｃｕ ｅｔｐ ｎ ｔｉ ａ ｅ ．
［ ｙｗｏ ｄ 】 ｄ ｃｎ ｌ ｈ ｍｉ ｒ； ｎ ｉＡＩ ｓＤ ｕ ； Ｖ－ Ｔ Ｎ ｎ ｕ ｌ ｓｄ ｓ Ｅ ｚ ｍｅｉ ｈｂｔｒ Ｋｅ ｒ ｓ Ｍｅ ｉｉａ ｅ ｓ ｙ Ａ ｔ ｃ ｔ － Ｄ ｒ ｇ ＨＩ １Ｒ ； ｏ ｎ ｃｅ ｉｅ ； ｎ ｙ ｉ ｉ ｓ ｏ ｎ ｏ
０
ｔ ｎｃｉｔｓ ， Ｔ在 完 成 ＲＮ 指 导 的 Ｄ Ａ 合 成 、 Ｎ 水 解 ｒ ｓｒ ａｅ Ｒ ） ａ ｐ Ａ Ｎ ＲＡ 反 应 和 Ｄ Ａ 指 导 的 Ｄ Ａ 合 成 过 程 中起 着 十 分 重 要 的作 Ｎ Ｎ
用 。 因此 ， Ｖ １逆 转 录酶 是 抗 Ｈ Ｖ／ Ｉ ＨＩ 一 Ｉ Ａ ＤＳ药 物 设 计 的 一个 重 要 生 物靶 点 。目前 市 场 上 出 现 的 以 ＨＩ １逆 转 录酶 为靶 Ｖ一 点 的药 物 按作 用 机制 和 化 学 结 构可 分为 核 苷 类 逆转 录 酶抑 制 剂 ｆｕ ｌｏｉ ｅ ｅ ｅｔ ｎｃｉｔ ｅｉｈｂｔｒ， Ｒ Ｉ） 非 ｎ ｃｅｓ ｅ ｒ ｖｒ ｒ ｓｒ ａ ｎ ｉｉ ｓ Ｎ Ｔｓｍ和 ｄ ｓ ａ ｐｓ ｏ 核 苷类 逆 转 录 酶 抑 制 剂 ｆ ｏｎ ｃｅｓ ｅ ｒｖｒｅ ｔ ｎｃｉｔｓ ｎ ｎ ｕ ｌｏｉ ｅｅｓ ｒ ｓｒ ａｅ ｄ ａ ｐ ｉｈｂｔ ｓＮＮ Ｔ ｓ ｎ ｉｉ ｒ ， Ｒ Ｉ） ｏ ￣。 Ｎ Ｒ Ｉ 与 核苷 类 化 合物 不 同 ， 糖环 部 分为 开链 结 构 ， Ｎ Ｔｓ 其 因为缺少 ５ 一 羟基 ， ’位 不能 进行 磷 酰化 ， 不参 与 Ｄ Ａ合成 ， Ｎ 它 们和 Ｒ Ｔ相 互 作用 的机 制 不 同 于 Ｈｌ 一 Ｒ Ｉ。而 是通 过 与 Ｖ １Ｎ Ｔ ｓ Ｈ Ｖ １Ｒ Ｉ 一 Ｔ的非底 物结合 部 位结 合 间 接 影 响非 底 物结 合 部 位
艾滋病：抗逆转录病毒治疗
艾滋病：抗逆转录病毒治疗自从1981年艾滋病被发现以来，全球医学界对其进行了广泛的研究和探索。
经过几十年的努力，抗逆转录病毒治疗（Antiretroviral Therapy，简称ART）成为目前治疗艾滋病的主要手段。
我将在本文中从治疗原理、药物分类、治疗方案以及我国抗艾事业的发展等方面进行详细阐述。
一、治疗原理抗逆转录病毒治疗是利用逆转录病毒酶（Reverse Transcriptase，简称RT）的抑制剂，阻止病毒在人体细胞内复制和繁殖，从而达到控制艾滋病病毒（HIV）数量、延缓疾病进展的目的。
治疗艾滋病的关键在于长期、规律、联合用药，使病毒载量降低到检测不到的水平，同时提高免疫系统的功能。
二、药物分类1. 逆转录酶抑制剂（NRTIs）：如拉米夫定、司他夫定等，通过抑制逆转录酶的活性，阻止病毒复制。
2. 非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）：如依非韦伦、奈韦拉平等，通过与逆转录酶的结合，降低其活性。
3. 整合酶抑制剂（INIs）：如雷特格韦、多替拉韦等，阻止病毒整合到人体基因组中。
4. 融合抑制剂（FIs）：如恩曲他滨、替诺福韦等，阻止病毒与人体免疫细胞表面的CD4受体结合。
5. 蛋白酶抑制剂（PIs）：如洛匹那韦、达芦那韦等，抑制病毒复制过程中产生的蛋白质 maturation。
三、治疗方案抗逆转录病毒治疗方案根据患者的病情、病毒载量、 cd4+ 细胞计数等因素制定。
治疗初期，医生会根据患者的情况选择两种逆转录酶抑制剂和一种其他类药物（如整合酶抑制剂、融合抑制剂或蛋白酶抑制剂）联合使用。
随着治疗进程的推进，医生会根据患者的病毒载量、 cd4+ 细胞计数等指标调整药物组合。
治疗艾滋病的目标是让病毒载量降至检测不到的水平，同时提高cd4+ 细胞计数，恢复免疫系统的功能。
患者需长期、规律、联合用药，不能随意中断或更换药物，以免病毒产生耐药性，导致治疗效果下降。
四、我国抗艾事业的发展我国抗艾事业仍面临诸多挑战，如病毒耐药问题、患者依从性不高、药物供应不足等。
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非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂的研究
二芳基嘧啶类衍生物(DAPYs)是一类非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂,因其高效低毒尤其是广泛的抗临床变异病毒株的特点,近年来成为抗HIV药物研究的热点之一。
本论文第一章综述了DAPY类逆转录酶抑制剂的构效关系研究进展,总结了该类化合物的构效关系。
本论文第二章基于DAPYs/HIV-1 RT复合物晶体结构的分析,结合已知的DAPY类NNRTIs的构效关系,设计合成了34个Naph-DAPY类系列衍生物
(DSM01-DSM34)并测试了它们的抗HIV生物活性。
其中,化合物DSM23显示出最佳的抗病毒活性(EC50 (HIV-1ⅢB)=2.35nM, EC50 (RES056)=6.57μM, EC50 (HIV-2)=15.94μM)。
本论文第三章基于Autodock对接的DAPYs/HIV-1 RT复合物理论模型的分析,结合前期工作总结的DAPY类NNRTIs的构效关系,设计合成19个了C(=NOH)-DAPY 类系列衍生物(DSM35-DSM53)并测试了它们的抗HIV病毒活性。
其中,化合物DSM48显示出最佳的生物活性(EC50(HIV-1ⅢB)=0.025μM, EC50 (RES056)=8.72μM, EC50 (HIV-2)=8.31μM。
本论文建立了目标化合物的3D-QSAR (CoMFA和CoMSIA)模型,从立体、静电和疏水作用等方面初步探讨了目标化合物的构效关系。