核苷类抗病毒药物研究进展_汤雁波
我院2009—2012年核苷类抗病毒药物的利用分析
【 ＡＢ Ｓ Ｔ Ｒ ＡＣＴ 】 Ｏｂ ｊ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ： Ｔ ｏ ａ ｎ ａ ｌ ｙ ｚ ｅ ｔ ｈ ｅ ａ ｐ ｐ ｌ ｉ ｃ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ｎ ｕ ｃ ｌ ｅ ｏ ｓ ｉ ｄ ｅ ａ ｎ ｔ ｉ ｖ ｉ ｒ ａ ｌ ｄ ｒ ｕ ｇ ｓ ｉ ｎ ｏ ｕ ｒ ｈ ｏ ｓ ｐ ｉ ｔ ａ ｌ ｆ ｒ ｏ ｍ ２ ０ ０ ９ ｔ ｏ ２ ０ １ ２ ，
中 国药 物应 用 与监 测 ２ ０ １ ３ 年１ Ｏ 月第１ Ｏ 卷 第５ 期
Ｃ ｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅ Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ Ｄ ｒ ｕ ｇ Ａ ｐ ｐ ｌ ｉ ｃ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｎ ｄ Ｍｏ ｎ ｉ ｔ ｏ ｒ ｉ ｎ ｇ ， Ｖ ｏ １ ． １ ０ ， Ｎ ｏ ． ５ ， Ｏ ｃ ｔ ｏ ｂ ｅ ｒ ２ ０ １ ３
考 。方法 ： 采 用限定 日剂量 （ Ｄ ＤＤ） 方法， 对核苷类抗病毒 药物 的用药频度 （ Ｄ Ｄ Ｄｓ ） 、消耗金额 、日用 药金 额（ Ｄ ＤＣ） 等指标进 行统计 分析 。结果 ： 我 院２ ０ ０ ９—２ ０ １ ２ 年核苷 类抗病毒药物 的消耗 总金 额呈现逐年上升趋 势。其 中， 恩替卡 韦年 平均消耗金 额 为２ ６ ０ １ ． ３ 万元 ， 约 占核 苷类抗病毒 药物的 ５ ６ ％， 远 高于拉米 夫定 、 阿德福 韦酯和替 比夫定 ； 粒米夫定所 占份额呈逐年下降 趋 势。四个 药物 的ＤＤＣ均稳 中有 降。结 论 ： 我 院核苷 类抗病毒 药物 的总 消耗量逐年 增加 ， 恩替卡 韦用量增 幅明显 ， 阿德福
我院２ ０ ０ ９ —２ ０ １ ２ 年核苷 类抗病毒 药物 的利用分 析
周 小花 ， 孟现 民 ， （ １ ． 上海市公共卫生临 床中心， 上海 ２ ０ １ ５ ０ ８ ； ２ ． 复旦大学药学院临床药学与药事 管理教研室， 上海 ２ ０ １ ２ ０ ３ ）
开环核苷类抗病毒药物的研究概况
开环核苷类抗病毒药物的研究概况王世潇;段洪东;孟霞;秦大伟;王利振;李晓萌【摘要】开环核苷类抗病毒药物具有低毒、低耐受性和广谱抗DNA病毒活性,其前药更是提高了药物的口服生物利用度.综述了几种常见开环核苷类药物及其前药近年的研究进展,在此基础上展望了抗病毒药物的研究方向.【期刊名称】《北京联合大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2010(024)002【总页数】6页(P29-34)【关键词】开环核苷类药物;抗病毒;前药【作者】王世潇;段洪东;孟霞;秦大伟;王利振;李晓萌【作者单位】山东轻工业学院,化学工程学院,济南,250353;山东轻工业学院,化学工程学院,济南,250353;山东轻工业学院,轻化与环境工程学院,济南,250353;山东轻工业学院,化学工程学院,济南,250353;山东轻工业学院,化学工程学院,济南,250353;山东轻工业学院,化学工程学院,济南,250353【正文语种】中文【中图分类】R978.70 前言核苷类药物作为目前临床上治疗艾滋病、肝炎、疱疹等病毒性疾病的主要治疗药，不仅抑制病毒复制的酶，而且能作为底物类似物参与竞争渗入病毒复制的DNA中，阻断 DNA链的延长，从而抑制病毒复制。
但存在毒副性大，需长期用药，易使患者产生耐药性等缺陷。
开环核苷类化合物作为核苷类抗病毒药物的重要一族，具有低毒、低耐受性和广谱抗DNA病毒活性，对耐药菌株有强烈的杀伤作用，在抗病毒治疗领域占有重要地位，是近年研究的热点。
开环核苷类抗病毒药物是近年来发展较快的一类抗病毒药，现已成为国内外医药市场上令人瞩目的药品之一。
该类药物目前的研究相当活跃，相继推出了一系列高效低毒的新药。
下面就某些该类药物的应用及研究进展状况进行简析。
1 几种常见开环核苷类抗病毒药物1.1 阿昔洛韦(aeyelovir，ACV)阿昔洛韦(无环鸟苷)，化学名为9-(2-羟乙氧甲基)鸟嘌呤(见图 1)，由宝威(Burroughs Wellcome)公司研制开发，是第一个研制成功并上市的开环核苷类抗病毒药物，具有广谱、高效、低毒性，对疱疹病毒、巨细胞病毒及Epstein-Barr 病毒等感染均有显著疗效。
核苷类抗病毒药物治疗乙型肝炎肝硬化的效果探析
核苷类抗病毒药物治疗乙型肝炎肝硬化的效果探析吕程【摘要】目的探究核苷类抗病毒药物治疗乙型肝炎肝硬化的效果及安全性.方法60例乙型肝炎肝硬化患者,按照入院单双号分为为观察组(入院号单号患者)和对照组(入院号双号患者),每组30例.对照组采取常规疗法治疗;观察组患者在常规疗法基础上采取核苷类抗病毒药物治疗.比较两组患者的治疗效果和不良反应发生情况.结果观察组患者治疗总有效率为96.7％,显著高于对照组的70.0％,差异具有统计学意义(P<0.05);观察组患者不良反应发生率为6.7％,低于对照组的30.0％,差异具有统计学意义(P<0.05).结论核苷类抗病毒药物治疗乙型肝炎肝硬化的效果较好,治疗有效率高,并且治疗后出现不良反应少,治疗安全性高,值得推广.【期刊名称】《中国现代药物应用》【年(卷),期】2018(012)006【总页数】2页(P144-145)【关键词】核苷类抗病毒药物;乙型肝炎肝硬化;效果【作者】吕程【作者单位】115100 大石桥市中心医院传染科【正文语种】中文乙型肝炎是我国发病率非常高、病死率也较高的一种疾病, 病毒性肝炎还具有传染性, 如果没有准确的诊断, 很容易造成恶劣的社会后果, 影响社会稳定和谐。
随着经济科技的发展, 生活压力不断加大, 乙型肝炎的发病率也越来越高, 已经成为了严重危害人类健康的公共疾病之一［1］。
导致乙型肝炎的发病机制也较多, 包括病毒性肝炎、自身免疫病、酒精性肝病、遗传缺陷性疾病、药物性肝炎等病症, 都可能导致乙型肝炎的出现。
乙型肝炎病毒还会引起患者身体一系列的疾病, 乙型肝炎肝硬化也较为常见, 会对患者的身体健康和日常生活造成较大影响［2］, 关于乙型肝炎肝硬化的治疗工作已经受到越来越多的关注。
本次研究中, 于2016年4月～2017年4月随机抽取在本院接受治疗的60例乙型肝炎肝硬化患者作为观察对象, 对患者进行分组处理后, 通过对比分析来探究核苷类抗病毒药物治疗乙型肝炎肝硬化的效果及安全性, 现报告如下。
酶法合成核苷类抗病毒药物
酶法合成核苷类抗病毒药物
邱蔚然;丁庆豹
【期刊名称】《中国医药工业杂志》
【年(卷),期】1999(30)10
【摘要】综述了近几年酶法合成核苷类抗病毒药物的研究进展，主要包括核苷磷
酸化酶、Ｎ－脱氧核糖转移酶的应用，以及应用一些酶进行糖或碱基的修饰等方面。
【总页数】6页(P474-479)
【关键词】核苷磷酸化酶;抗病毒药;合成;酶法
【作者】邱蔚然;丁庆豹
【作者单位】华东理工大学生物工程学院
【正文语种】中文
【中图分类】TQ464.9
【相关文献】
1.软肝降酶方配合核苷类抗病毒药物治疗慢性乙肝肝硬化疗效观察 [J], 张奎
2.基于均匀和正交试验设计的胶束电动毛细管色谱法同时测定消毒剂和抗抑菌产品中3种核苷类抗病毒药物 [J], 王萍;李梦琦;赵丽媛;杨屹;丁晓静
3.嘌呤核苷磷酸化酶与嘧啶核苷磷酸化酶的融合表达及酶法合成嘌呤核苷类产物[J], 徐玲玲;康丽峰;刘高飞;何冰芳;储建林
4.嘌呤核苷磷酸化酶与嘧啶核苷磷酸化酶的融合表达及酶法合成嘌呤核苷类产物[J], 徐玲玲;康丽峰;刘高飞;何冰芳;储建林
5.核苷类抗肿瘤抗病毒药物及其合成的进展 [J], 王碧君;黄恺
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核苷类抗乙肝病毒药物的研究进展
核苷类抗乙肝病毒药物的研究进展作者单位：532800 广西天等县人民医院通讯作者：林格标签：慢性乙型肝炎；核苷类药物；综述乙型肝炎病毒（HBV）是一种在世界范围广泛流行、严重危害人类健康的传染病。
全世界有3.5亿慢性携带者，最高可达25%的人将死于乙肝或其相关并发症。
HBV慢性感染导致了世界性的巨大疾病负担，包括高达半数的肝硬化、终末期肝病和肝细胞癌［1］。
自乙肝疫苗和干扰素、核苷（酸）类似物等抗病毒药物相继问世以来，HBV 已经是可防可治［2］。
但最终的彻底治疗目的目前仍难以达到。
目前乙肝的治疗是以最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间为最终治疗目的［3］。
核苷（酸）类似物由于抑制病毒效果好，不良反应少，服用方便，日益受到人们的重视。
本文总结了近年来应用于临床的核苷类抗HBV药物，综述如下。
1 拉米夫定（Lamivudine）拉米夫定为L型双脱氧核苷类似物。
该药1995年首次在美国上市，1999年1月拉米夫定作为一类新药在中国上市，商品名为贺普丁。
动物实验研究表明，拉米夫定对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒有较强的抑制作用［4］。
临床研究表明，口服100 mg/d 拉米夫定，治疗1、2、3、4和5年后HBeAg的血清转换率分别为16%、17%、23%、28%和35%。
一项拉米夫定对142例慢性乙型肝炎（CHB）患者临床疗效的观察结果表明，拉米夫定可以明显改善CHB 患者的症状、ALT及乙肝病毒病原学指标［5］。
药物不良反应较少、较轻且短暂（主要是胃肠反应）；而且对终末期肝病效果较好，肝硬化患者仍可以用。
但拉米夫定短期治疗不能彻底清除病毒，且停药后容易复发，长期使用者（>3年者）近50%会出现耐药（HBV DNA聚合酶的YMDD编码区容易出现变异）［6］，所以拉米夫定常常需与其它抗病毒药物联合使用，以减少耐药的发生。
核苷类抗乙肝病毒药物的研究进展
乙型病毒性肝 炎是 由乙型肝 炎病 毒 （ＨＢＶ）引起 的，通 过血 液传播 的肝 炎。据 统计，全球约有 ４亿乙肝病毒携 带者，其中主 要 分 布 在 亚 洲 、非 洲 和 南 太 平 洋 地 区 ，我 国是 乙肝 的 高 发 区 。 其主要 的临床症状为疲乏无力，食欲不振，恶 心，呕吐，腹胀 ， 黄疸，肝脏和 脾脏 肿大，肝功能异常和 肝组 织有不 同程度 的炎 症 、坏死和纤维化病变。 １ ＨＢＶ及 其 复 制机 制
例 【Ｊ】．新 中 医 ，２００１， ２３（１０）： ４１—４２． 【２】 吴金花 ，中西 医结合治疗 更年期综合征 ４６例 【Ｊ】．实用 中
医杂志 ，２００１，１７ （２）： ２８． 【３】朱明 ，中西 医结合 治疗妇女更年期综合征 ６０例 【】，福建
中 医 药 ，１９９７（２）： ８． 【４】 熊磊 ，张例 ，陈林兴．中西医结合 治疗更年期 综合征 ３１
病 毒由膜 包裹后分泌到细胞外 以完整 的病毒颗粒进 入到其它 细胞，也可重新 脱去衣壳进入细胞核 内，以维持细胞 核 内超螺 旋 ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）的数 量 “ 。 ２ 核 苷 类 似 物
目前 ，临床上用于 治疗 乙肝的核苷类抗病毒药物有如下几 个：拉米夫定 （Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ），阿德福韦 （Ａｄｅｆｏｖｉｒ），泰诺福韦 （Ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ），依 曲西 他 平 （Ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ，氧 硫 代胞 嘧 啶 ＦＴＣ） ， Ｌ－ 脱 氧 胸 腺 嘧 啶 （Ｔｅｌｂｉｖｕｄｉｎｅ，Ｌ－ｄｔ） ， Ｌｙ５８２５６３（ＭＣＣ－４７８），Ｂ－ＬＦ４Ｃ（Ｂ＿Ｌ氟一４－脱氧胞 嘧啶），其中， 阿德福韦、泰诺福韦 、Ｌｙ５８２５６３ 、ＤＡＰＤ、是嘌呤核苷类似物： 拉米夫定、依 曲西他平 、克拉夫定 、Ｌ一脱氧胸腺嘧啶，Ｂ＿ＬＦ４Ｃ 是嘧啶核苷类似物 。拉米夫定，阿德福 韦，通过美 国 ＦＤＡ批准， 已广泛 用于 临床 。 ２．１嘌 呤 核 苷 类 似 物
核苷(酸)类药物抗乙型肝炎病毒治疗停药相关研究进展
doi：10.3969/j.issn.1005-0264.2020.06.029核苷（酸）类药物抗乙型肝炎病毒治疗停药相关研究进展朱旭庆1尹春煜2"1.浙江中医药大学第四临床学院（浙江杭州，310053）；2.杭州市西溪医院关键词乙型肝炎病毒;核苷（酸）类药物;停药指征中图分类号R612.6+2文献标志码A1抗病毒治疗疗程核苷（酸）类药物目前作为一线抗乙型肝炎病毒（HBV）治疗药物，尤其是替诺福韦酯和恩替卡韦［L2］,具有抗病毒作用强及耐药变异率较低的特点。
然而核苷（酸）类药物受患者个体因素影响较大，并没有明确的疗程，特别是一经发现就已经存在肝硬化的慢性乙型肝炎患者,建议终身服药。
同时,患者的依从性也是影响疗程的重要因素。
2巩固疗程及停药指征2015年亚太肝脏研究学会（APASL）推荐的治疗终点：HBeAg阳性患者出现HBeAg转阴伴有HBeAb转换,HBV DNA 低于检测下限和谷氨酸丙氨酸转移酶（ALT）复常后再巩固1年（每6个月检测1次，连续2次HBV DNA达到检测下限）可以停药，并建议巩固治疗3年;HBeAg阴性患者无明确的治疗持续时间和巩固疗程,可以在HBsAg转换后停止，或者HBsAg消失后巩固1年可以停药。
2017年欧洲肝病学会（EASL）提出了更加详细的治疗终点［3］:①HBV DNA持续抑制是目前所有治疗策略的基本治疗终点;②对于HBeAg阳性患者满意的治疗终点是停止治疗后持续HBeAg转阴，伴或不伴有HBeAb血清学转换；③HBsAg清除，伴或不伴HBsAb转换是最理想的治疗终点。
而对于肝硬化的患者，建议终身服药,暂无停药终点&2018年美国肝病研究学会（AASLD）指出：HBeAg阳性患者发生HBeAg转阴后至少巩固治疗12个月；HBeAg阴性患者应持续治疗，直至HBsAg被清除。
但如果存在肝硬化，应进行无期限的抗病毒治疗。
我国《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》提出的指南建议HBeAg阳性患者在达到HBV DNA低于检测下限、ALT恢复正常、HBeAg血清学转换后，至少巩固治疗3年（每隔6个月检测1次）仍保持不变，且总疗程不少于4年可考虑停药，指南同时说明，延长疗程可减少复发。
核苷类抗病毒药物研究进展_汤雁波
[15]王庆利,尚雪原,纪建波,等.低分子肝素的抗过敏作用[J ].中国药学杂志,2000,35(2):95-98.[16]Ho well AL ,Taylor TH ,M iller J D ,et al .Inhibition of HIV -1infectivityby l ow molecular weight heparin .Res ults of in vitr o studies and a pilot clinical trial in patients with advanced AID S [J ].Int J Clin Lab R es ,1996,26(2):124-131.[17]Barz u T ,Level M ,Petitou M ,et al .Preparation and anti -HIV activityof O -acylated heparin and dermatan s ulfate derivatives with l ow antico -agul ant effect [J ].J M ed Chem ,1993,36:3546-3555.[18]Saivin S ,Peritou M ,Lormeau JC ,et al .Pharmacological properties ofunfractionated heparin but yryl derivative with long las ting effect [J ].J Lab Clin Med ,1992,119:189-196.[19]崔慧斐,姬胜利,王凤山,等.高度硫酸化的低分子肝素的制备及其降血脂作用研究[A ].2000年中国药学会学术年会论文集(下册)[C ].北京:中国药学会,2000.905-906.[20]Gl usa E ,Barthel W ,Schenk J ,et al .Effects of a supers ulfated lo wmolecular weight heparin (IK -SSH )on different hemos tatic parameters [J ].Haemos tasis ,1998,28(1):45-56.[21]Masahiro G ,Tomoko M ,Shinya K ,et al .Terminally alkylated heparin .2.Potent antiproliferative agent for vascular smooth muscle cell s [J ].Biomacromolecules ,2001,2(4):1178-1183.[22]Youngro B ,Lee Y K .Oral delivery of macromolecules [P ].U S :6245753,2002.[23]Sanders on RD ,Pumphrey CY .Neogl ycan anticancer agents and us esthereof [P ].US :479139,2002.核苷类抗病毒药物研究进展汤雁波,李卓荣(中国医学科学院中国协和医科大学医药生物技术研究所,北京100050) 摘 要:核苷类药物在病毒类疾病的治疗中占据重要位置。
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[15]王庆利,尚雪原,纪建波,等.低分子肝素的抗过敏作用[J ].中国药学杂志,2000,35(2):95-98.[16]Ho well AL ,Taylor TH ,M iller J D ,et al .Inhibition of HIV -1infectivityby l ow molecular weight heparin .Res ults of in vitr o studies and a pilot clinical trial in patients with advanced AID S [J ].Int J Clin Lab R es ,1996,26(2):124-131.[17]Barz u T ,Level M ,Petitou M ,et al .Preparation and anti -HIV activityof O -acylated heparin and dermatan s ulfate derivatives with l ow antico -agul ant effect [J ].J M ed Chem ,1993,36:3546-3555.[18]Saivin S ,Peritou M ,Lormeau JC ,et al .Pharmacological properties ofunfractionated heparin but yryl derivative with long las ting effect [J ].J Lab Clin Med ,1992,119:189-196.[19]崔慧斐,姬胜利,王凤山,等.高度硫酸化的低分子肝素的制备及其降血脂作用研究[A ].2000年中国药学会学术年会论文集(下册)[C ].北京:中国药学会,2000.905-906.[20]Gl usa E ,Barthel W ,Schenk J ,et al .Effects of a supers ulfated lo wmolecular weight heparin (IK -SSH )on different hemos tatic parameters [J ].Haemos tasis ,1998,28(1):45-56.[21]Masahiro G ,Tomoko M ,Shinya K ,et al .Terminally alkylated heparin .2.Potent antiproliferative agent for vascular smooth muscle cell s [J ].Biomacromolecules ,2001,2(4):1178-1183.[22]Youngro B ,Lee Y K .Oral delivery of macromolecules [P ].U S :6245753,2002.[23]Sanders on RD ,Pumphrey CY .Neogl ycan anticancer agents and us esthereof [P ].US :479139,2002.核苷类抗病毒药物研究进展汤雁波,李卓荣(中国医学科学院中国协和医科大学医药生物技术研究所,北京100050) 摘 要:核苷类药物在病毒类疾病的治疗中占据重要位置。
此文综述了核苷类抗病毒药物的研究开发状况、作用特点及新型核苷类抗病毒药物的研究策略等。
关键词:核苷类药物;抗病毒;人类免疫缺陷病毒;乙型肝炎病毒;前药 中图分类号:R978.7 文献标识码:A 文章编号:1005-1678(2004)01-0044-04The development of nucleoside and nucleotide analogues for antiviralTANG Yan -bo ,LI Zhou -rong(Institute of M edic inal Biote chnology ,Chinese Ac adem y of Medical Sciences /Peking Union Medical College ,Be ijing 100050,China )收稿日期:2003-03-19;修回日期:2003-10-18作者简介:汤雁波(1977-),男,安徽合肥人,在读硕士研究生,主要从事药物合成方面的研究。
核苷类药物作为病毒类疾病的主要治疗药,近年来受到了广泛关注,特别是拉米夫定、阿昔洛韦等高效低毒抗病毒药物的研制成功,为广大患者带来了福音。
然而,临床上使用的抗病毒药物仍然存在毒副作用大、耐药性等问题,另外,诸多病毒类疾病如肝炎、艾滋病等仍缺乏有效的防治手段,这些都预示着抗病毒药物的研究依然是当务之急。
本文从核苷类抗病毒药物的分类、现状以及研究方法入手,简述该类药物的研究进展。
1 核苷类抗病毒药物的分类及研究现状至2002年底,临床用于治疗病毒类疾病的核苷类药物有以下19种:齐多夫定(AZT )、司他夫定(d4T )、扎西他宾(ddC )、拉米夫定(3TC )、阿巴卡韦(ABC )、地丹诺辛(ddI )、泰诺夫韦DF [bis (POC )PMPA ]、碘苷(IDU )、阿昔洛韦(ACV )、泛昔洛韦(VACV )、喷昔洛韦(PCV )、伐昔洛韦(FCV )、更昔洛韦(GCV )、三氟胸苷(TFT )、溴乙烯去氧尿苷(BVDU )、西多福韦(CDV )、阿糖腺苷(Ara -A )、单磷酸阿糖腺苷(Ara -Amp )、Valgan -ciclovir 。
按其临床适应证的不同分为如下几类[1,2],见表1。
表1 核苷类抗病毒药物的分类类 别药 物抗逆转录酶病毒药物齐多夫定、地丹诺辛、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、扎西他宾、泰诺夫韦DF抗肝炎病毒药物拉米夫定、单磷酸阿糖腺苷抗疱疹类病毒药物阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、喷昔洛韦、阿糖腺苷、碘苷(IDU )、三氟胸苷、溴乙烯去氧尿苷、西多福韦、单磷酸阿糖腺苷抗巨细胞病毒药物更昔洛韦、西多福韦、Valganciclovir1.1 抗逆转录酶和聚合酶抑制剂核苷类抗人类免疫缺陷病毒(HIV)和抗乙型肝炎病毒(HBV)药物一般都是逆转录酶抑制剂或聚合酶抑制剂,这类药物的研究一直是抗病毒药物研究热点[3],近年又有许多新的进展。
泰诺夫韦DF(1)作为HIV感染的治疗药物于2001年被FDA批准上市。
该药可以有效地用于已经过拉米夫定治疗的HIV和HBV感染者,并可用于对拉米夫定产生耐药的病人。
另外,泰诺夫韦DF对HIV感染者有良好的耐受性,而且比目前用于治疗HIV感染的大多数核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)如扎西他定、齐多夫定、司他夫定等产生的细胞毒性都要小[4]。
在临床实验中,552名已经过其他抗HIV病毒药物治疗的病人(HIV RNA水平为400～10000单位/ml)被分为两组,其中一组病人每天服用一次含泰诺夫韦DF300mg的药片,另一组则给以安慰剂。
实验显示,24周后服安慰剂的对照组病人HIV DNA水平没有明显变化,而服泰诺夫韦DF 的病人则下降了-0.61log10,并且没有与药物相关的肾毒性的报道[5]。
为检验泰诺夫韦DF对HBV的抑制作用,Nels on 等[6]观察了20名同时感染了HIV和HB V的病人。
这些病人已经平均使用拉米夫定52个星期(范围在0～270个星期之间)。
每天给这些病人泰诺夫韦DF254mg作为额外用药或联合用药的一部分,连续52个星期观察他们的免疫力参数以及HIV-1RNA和HBV DNA病毒载量。
此外还测定他们的HBV DNA聚合酶的序列以测出与对拉米夫定产生耐药有关的YMDD(酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸)突变的频率。
结果表明,病人的HBV DNA病毒载量下降了4log10,同时丙氨酸转氨酶水平也有显著下降。
阿德福韦(PMEA)是近期研究较多的另一种结构与泰诺夫韦(PMPA)相类似的无环核苷衍生物,对病毒逆转录酶呈现强抑制作用。
PMEA口服生物利用度较低,其口服亲脂性前药bis(POM)PME A(2)作为抗HIV感染药物,在国外完成Ⅲ期临床研究,由于肾毒性问题尚未获得FDA的上市批准,作为抗HB V药物正在进行Ⅲ期临床研究。
细胞培养抗HBV研究结果表明,PMEA和PMPA均表现出长时间的持续效应。
不同时间PME A的ED50为(12±1)μg/ml(24h)、(1.0±0.2) g/ml(48h)和(0.003±0.001)g/ml(9d),PMPA的ED50为(6. 5±1.1)μg/ml(24h)、(0.8±0.1)g/ml(48h)和(0.03±0.02)g/ml(9d),PMEA的抑制HB V持续效果更明显。
临床研究结果显示,无论是单独用药或与拉米夫定同时使用,bis (POM)PMEA对HBV感染均有着良好的治疗效果[2]。
另外,Emtricitabine(3)的抑制HIV活性是拉米夫定的4～10倍,作为新型抗HIV药,在美国已完成Ⅲ期临床研究,等待FDA的审批。
同时,该药对HB V也具有强抑制活性。
Ente-cavir(4)为HBV DNA聚合酶选择性抑制剂,体内半衰期约110 h。
临床研究结果,患者服用Entecavir0.5mg/d,显示出良好的HBV感染治疗效果。
目前,该药的Ⅲ期临床研究正在进行中[7]。
LB80380(5)是LG Life Sciences,Ltd.开发的一种新的无环核苷类抗病毒药,目前已完成Ⅰ期临床实验,进入Ⅱ期临床。
LB80380是LB80317(6)的前药,主要用于慢性和急性HBV感染的病人。
LB80380口服后在细胞内转化为LB80317,然后进一步转化为活性化合物LB80317二磷酸,抑制HB VDNA聚合酶/逆转录酶活性,并掺入病毒DNA链,抑制链的延长。
LB80380在HB V转基因小鼠模型内,口服0.4mg/(kg·d)共计10d可降低HBV载量90%;在土拨鼠肝炎病毒(WHV)感染的土拨鼠肝炎模型内,LB803805mg/(kg·d)口服治疗28d,降低病毒载量6log10单位[8]。
1.2 抗疱疹病毒和巨细胞病毒药物阿昔洛韦是目前治疗疱疹病毒的首选药物,广泛用于治疗疱疹性角膜炎、生殖器疱疹、全身带状疱疹及疱疹性脑炎。
更昔洛韦的L-缬氨酰酯前药Valganciclovir(7)为Roche公司开发的另一抗巨细胞病毒感染新药,2001年通过FDA批准上市。
Valganciclovir口服吸收后在体内被迅速水解为活性原药更昔洛韦发挥疗效,研究结果显示,人口服Valganciclovir的生物利用度(59.4%)是更昔洛韦(6.22%)的近10倍。