含N芳杂环类HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂及埃博拉病毒侵入抑制剂的研究
艾滋病治疗药物的研究进展
艾滋病治疗药物的研究进展一、内容概要近年来，随着科学技术的飞速发展，人们对艾滋病的认识和治疗取得了显著的进展。
这篇文章将重点介绍艾滋病治疗药物的研究进展，通过对现有药物及新型药物的研究、开发和临床应用进行综述，为艾滋病患者提供更为有效和安全的治疗方案。
通过对这些方面的研究进展进行分析和总结，有望为艾滋病患者提供更为有效、安全且可负担的治疗手段，进一步改善他们的生活质量和预后。
二、抗逆转录病毒治疗发展概述近年来，抗逆转录病毒治疗（Artificial Antiretroviral Treatment, ART）取得了显著的进展，极大地改善了艾滋病患者的生活质量和预后。
根据全球不同地区的统计数据和研究，自20世纪90年代第一代抗逆转录病毒药物（NRTI）的广泛应用以来，艾滋病患者的死亡率已经显著下降，预期寿命也得到了一定程度的延长。
常用的抗逆转录病毒药物可分为三大类：核苷类反转录酶抑制剂（NRTI）、非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTI）和蛋白酶抑制剂（PI）。
这些药物通过抑制病毒的复制环节，进而阻止病毒感染造成的细胞损伤。
核苷类反转录酶抑制剂是最早应用的抗逆转录病毒药物，其代表药物如齐多夫定（Zidovudine，AZT）和拉米夫定（Lamivudine，3TC）。
这类药物通过模拟天然核苷酸结构，竞争性结合到逆转录酶上，阻止病毒DNA链的合成，从而抑制病毒复制。
NRTI类药物在长期使用过程中可能出现耐药性，因此需要根据患者的具体情况制定个性化的治疗方案。
为了克服NRTI类药物的耐药性问题，研究人员开发出了新型的非核苷类反转录酶抑制剂。
这类药物包括依匹尼韦（Efavirenz，EFV）和奈韦拉匹（Nevirapine，NVP）。
NNRTI类药物通过结合到逆转录酶上的特定突变位点，阻止病毒催化基因的表达，从而抑制病毒复制。
相较于NRTI类药物，NNRTI类药物具有较高的耐药性产生率，但依然能够有效地抑制大多数耐药病毒株。
HIV-1逆转录酶抑制剂的研究现状及展望
苷类逆转 录酶 抑制剂 （ Ｒ Ｉ）与逆 转录 酶 Ｎ Ｔｓ （ Ｔ 的作用部位为 Ｒ Ｒ） Ｔ的底物结合 区，其结构为 合成 Ｄ Ａ的天然底物的衍生物，与底物产生竞争 Ｎ 性抑制。如 ３ 一叠 氮 脱 氧 胸苷 （ Ｚ ） 是 美 国 ＡＴ
类免疫缺陷病毒导致 的一种传染性疾病。 自 １８ ９１ 年发现首例艾滋病患者 以来 ，艾滋病 已经成为当
今世界 最 为严 重 的流 行 性 疾 病 之一 ，而 开发 寻 找
新 的抗 ＨＶ病毒 药 物亦 成 为药 物化 学家 研 究课 题 Ｉ
的重 中之重 。
１ ３个剂 型 ，即 Ａ Ｔ ｄ、ｄ Ｃ ４ 、３ Ｃ ｅｏ ｚ 、ｄＩ ｄ 、ｄＴ Ｔ 、ｔ — ｎ ｆｖ 、ｅｔｉ ｂｎ ｏｉ ｎｒ ｔ ｉｅ以及 它们 的复合制 剂 ，如 图 １及展望 Ｉ １
程 志 坚
（ 江学院化 学与环境工程 学院 江西九江 ３ ２０ ） 九 ３０ ５
关键词 ：抗 艾滋病 药物 Ｈ Ｖ— ｌ 转 录酶 Ｉ 逆 非核苷 类
中图分类号 ：Ｒ １．１ 文献标识码 ：Ｃ 文章编号 ：１４ ９ ５（０１ ４ ０９一 （５ ５２９ ６ —５ ２１）０—０７ ０） ７ ４ 获得 性 免疫 缺 陷综 合 征 （ ｃｕｒｄＩ ｍ ｎｄ． Ａ ｑ ｉ ｍ ｕ ｏｉ ｅ ｉ ｅ ｙＳｎｒｍ ，ＡＤ ） ｆｉ ｃ ｙｄｏ ｅ ＩＳ ，简 称 艾 滋 病 ，是 由 人 ｃｎ 可 分为核 苷类 逆 转 录 酶 抑 制剂 （ｕｌ ｓ ｅｒｖｒ ｎ ｃ ｏｉ ｅｅｓ ｅ ｄ ｅ ｔ ｎｃｐａｅｉｈｂｔ ｓ Ｒ Ｉ） 和非 核 苷类 逆 转 录 ｒ ｓｒ ｔｓ ｉｉｒ，Ｎ Ｔｓ ａ ｉ ｎ ｏ
核苷类抑制剂研究进展
HIV核苷类逆转录酶抑制剂的研究进展摘要核苷类逆转录酶抑制剂是核苷或核苷酸结构衍生物,通过竞争性地抑制天然核苷与HIV-1逆转录酶的结合,阻碍前病毒DNA的合成。
本文综述了核苷酸类HIV 逆转录酶抑制剂的几种代表性药物的作用原理。
关键词:艾滋病;逆转录酶抑制剂;药物治疗1 引言艾滋病病毒(HIV)是一种RNA病毒。
该病毒的表面是双脂膜。
膜中包裹着2个单链RNA和一些重要的酶(如逆转录酶、蛋白水解酶、整合酶)及结构蛋白质(p24, p17,p7等)。
核苷酸类HIV逆转录酶抑制剂作用于逆转录酶与其天然底物核苷结合的活性部位。
该类药物是天然核苷的类药物,进人体内后经过多步磷酰化反应,代谢为真正的活性分子三磷酸化核苷(NRTI—PPP),它们与内源性的dNTP竞争性地作用于酶的底物活性部位。
由于NRTI.PPP的结构极为相似于dNTP底物,酶会将这类药物误认为是底物并将其嵌人正在延长的DNA链中一旦这些药物进人了DNA链,由于药物分子的结构中没有可与下一个dNTP进行3’—5’相连的3’—羟基。
因而阻断了病毒DNA链的延长,也就抑制了HIV的复制。
2 几种核苷酸类HIV逆转录酶抑制剂2.1 齐多夫定齐多夫定通过抑制病毒DNA的合成抑制病毒复制,可使CD4细胞计数升高,亦可减少病毒的垂直传播 J。
但不良反应较多且严重,长期应用,特别是单剂治疗,可引起骨髓抑制(贫血和中性粒细胞减少)。
齐多夫定亦可因为病毒基因突变而引起耐药性。
2.2 地丹诺辛地丹诺辛(Didanocine,又名去羟肌苷,DDI)通过细胞酶作用转化成有抗病毒活性的化合物双脱氧三磷酸腺苷(ddATP),干扰逆转录酶而阻止病毒的复制而使艾滋病患者的CD4细胞数目增多,从而延长患者的生存时间并减少致病菌感染发生率。
2.3 扎西他宾扎西他宾(Za/citabine又名Hivid)能在细胞内磷酸化成有活性的三磷酸代谢物而抑制表现为HIV的细胞病。
一些体外的测定方法显示,它是目前临床应用中有效的核苷类似物,在0.5~mol/L浓度时就能完全抑制人体T淋巴细胞内HIV 的复制。
HIV-1逆转录酶非核苷类抑制剂MKC分子结合位点的理论研究
２ ｃ ｏｌ ｆ ｏｄＳ ｉ ｃ ｎ ｉ ｎ ｉｅｒ ｇ Ｚ ｅｉ ｇＧ ｎ ｓａ ｇＵ ｉｅｓｙ Ｈ ｎ ｚｏ １０ ５ Ｃ ｉａ ．Ｓ ｈｏ ｏ ｃｅ ｅａ ｄＢｏ ｇｎ ｅｉ ， ｈｊ ｎ ｏ ｇｈ ｎ ｎｖｒｉ ， ａ ｇｈｕ３０ ３ ， ｈｎ ） ｏＦ ｎ ｅ ｎ ａ ｔ
（ ．Ｋ ｙＬ ｂｒｔ ｙｏ ｅ ｉｉａ Ｃ ｅ ｉ ｒ ｆ ａ ｒ ｅｏ ｒｅ ，Ｍｉｉｒ ｆ ｄ ｃｔ ｎｏ Ｃ ｉａ １ ｅ ａ ｏａ ｒ ｆ ｄｃ ｌ ｈ ｍ ｓｙ ０ Ｎ ｔ ａ Ｒ ｓｕｃｓ ｎｓ ｏ ｕ ａ ｏ ｆ ｈｎ ； ｏ Ｍ ｎ ｔ ｒ ｕ ｌ ｔ ｙ Ｅ ｉ
些 理论 基 础 ．
关键词
Ｈ Ｖ一１ １ Ｔ 蛋 白 ； Ｃ 结合位 点 ； Ｆ Ｉ ；Ｒ １ ＭＫ ； ＤＴ
【 中图分类号 ］Ｑ ６． Ｔ ４４７
【 文献标识码 】 Ａ
【 文章编 号】６２－ ５３２０ ）ｌ ０３ — ４ １７－８１ （０９ Ｏ 一 ０７ ０ － －
Ａ Ｔ ｅ ｒ ｔ ａ ｔ ｄ ｆＮｏ — ｕ ｌｏ ｉ ｅ Ｉ ｈ ｂ ｔｒＭＫＣ Ｍｏｅ ｕ ａ ｈ ｏ ｅｉ ｌＳｕ ｙ ｏ ｎ ｎ ｃｅ ｓｄ ｎ ｉ ｉ ｃ ｏ ｌｃ ｌｒ
Ｖｏ ． ８ Ｎｏ １ １１ ．
Ｊｎ ２ ｏ ａ ．Ｏ ９
Ｈ Ｖ一１ 转 录 酶 非核 苷 类抑 制 剂 Ｉ 逆 ＭＫ Ｃ分 子 结 合 位 点 的 理 论 研 究
王 宁。 邓 圣 荣 金 毅 徐 四川 何 耀 莹
人类免疫缺陷病毒
类免疫缺陷病毒（HIV）
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HIV侵染T淋巴细胞
人免疫缺陷病毒
人免疫缺陷病毒1型(HIV-1)是人类获得性免疫 缺陷综合征(即艾滋病，AIDS)及其相关并发症 的病原体。HIV是一种罕见的人类逆转录病毒。 由于该病毒可感染人体免疫细胞并摧毁免疫系 统，使人丧失对疾病的抵抗力，因而成为迄今 为止出现的危害最大的疾病。
进入细胞的病毒脱壳后，在毒粒携带的逆转录作用下，由病毒基 因组RNA逆转录产生cDNA，并进一步复制，产出双链DNA中间 体，双链DNA进入细胞核并整合入细胞染色体成为前病毒并与细 胞DNA同步复制，随细胞分裂垂直传递给子代细胞。整合的前病 毒DNA在宿主细胞依赖DNA的RNA聚合酶作用下转录产生正链 RNA，其中有的为病毒基因组RNA，有的为mRNA并翻译产生结 构蛋白，然后经装配，出芽成熟从受染细胞中释放出子代病毒。
HIV是一种逆转录病毒，目前发现有两个型， HIV－1和HIV－2。 由两条相同的正链RNA在5′端通过氢键结合形成二聚体。长9749 个核苷酸，3个结构基因：gag(编码组特异性抗原即壳体蛋 白)pol(编码逆转录酶)env(编码包裹糖蛋白)。 HIV毒粒呈球形， 直径为110nm，表面有包膜，内为截头圆锥状的致密核心。 HIV 通过包膜蛋白gp120与T4淋巴表面的CD4分子结合，在辅助受体 CCR3和CCR8参在使用和处于临床前试验阶段治疗HIV感染的化合 物可以分为吸附抑制剂、穿入抑制剂、融合抑制剂、逆转录酶抑 制剂、病毒核衣壳蛋白抑制剂、整合酶抑制剂、转录抑制剂、病 毒调控蛋白抑制剂、蛋白酶抑制剂和装配抑制剂.
非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂Ⅱ6-(1-萘甲基)胸腺嘧啶类化合物三维定量构效关系
非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂Ⅱ6-(1-萘甲基)胸腺嘧啶类化合物三维定量构效关系孟歌;陈芬儿【期刊名称】《中国药物化学杂志》【年(卷),期】2003(013)005【摘要】目的进一步研究6-(1-萘甲基)取代胸腺嘧啶类(HEPT)HIV-1逆转录酶抑制剂的构效关系.方法利用比较分子力场分析方法(CoMFA)对14个新合成的6-(1-萘甲基)取代HEPT类似物进行三维定量构效关系研究;对化合物与HIV-1逆转录酶的非底物结合部分(NNBP)作用情况进行了对接(Dock)研究;并建立了回归方程.结果用模型预测了2个6-(1-萘甲基)取代HEPT类化合物的-logEC50值,结果得以验证.空间立体效应占85.7%,静电立场效应占14.3%.结论对接结果显示:在NNBP中,化合物以蝴蝶双翅形的构象伸展开来,并以芳环与结合腔表面的芳香性氨基酸残基产生疏水性相互作用.6-位引入(1-萘甲基)可显著提高化合物的生物活性,空间效应是影响活性的主要因素,此模型可为进一步的结构优化提供理论指导.【总页数】6页(P254-259)【作者】孟歌;陈芬儿【作者单位】复旦大学化学系,上海,200433;复旦大学化学系,上海,200433【正文语种】中文【中图分类】O626;R914【相关文献】1.4-(8-羟基-3,6-萘二磺酸-1-偶氮)-1-苯基-3-甲基吡唑啉酮光度法测定钢铁中镁[J], 胡秋芬;马莎;汤丹瑜;尹家元2.基于分子对接的6-萘甲基取代HEPT类HIV-1逆转录酶抑制剂构效关系研究[J], 何严萍;胡海荣;许辽萨;孟歌;范康年;陈芬儿3.1-[(乙氧基)甲基]-6-(1-萘甲基)胸腺嘧啶的合成 [J], 罗有福;孟歌;陈芬儿4.1-(6-取代萘基-2)-1,2-二氢-2,2-二甲基-4,6-二氨基-1,3,5-三嗪的合成及抗癌作用(Ⅰ) [J], 戴华成;李仁利;王剑锐;王彧;王克勤5.α,α,α-三取代-4-[N-(1-萘甲基)-N-甲基氨甲基]甲苯类化合物的合成及抗真菌活性 [J], 金云海;杨济秋因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
非核苷类抗逆转录酶抑制剂的肝毒性(上)
相对于其它抗病毒药物如阿巴卡韦及福沙那韦 ， 接受依非韦仑 （ Ｆ 与奈韦拉平 （ Ｖ ） Ｅ Ｖ） Ｎ Ｐ 治疗的病人容易引起过敏反应一在开始治疗几天或几周后即可出现 ＩＥ 这种 由 Ｎ Ｒ Ｉ Ｌ。 Ｎ Ｔ 引起
维普资讯
的肝脏过敏性炎症可表现为 “ ｒｓ Ｄ ｅｓ综合征” ，即包括皮肤红疹、嗜酸粒细胞增高及其它系统 症状 （ 淋巴结炎、间质性肾炎 、肺炎或肝炎 ） ；或不包括皮肤损害或嗜酸粒细胞升高的相似临 床表现。 Ｆ Ｅ Ｖ引起的肝脏过敏性炎症少于 Ｎ Ｐ 目前由 Ｎ Ｐ引起的特异性肝炎发生率为 ３ Ｖ 。 Ｖ ％， 此外 ， 了并发急性肝功能不全以外 ，多数病例无需停用 Ｎ Ｐ或 Ｅ Ｖ 即能获得临床症状的 除 Ｖ Ｆ
本文拟讨论两种非核苷类药物 （ Ｎ Ｔ ） Ｎ Ｒ Ｉ，即依非韦仑 （ Ｆ Ｅ Ｖ）与奈韦拉平 （ Ｖ ） Ｎ Ｐ ，对 感染 ＨＩ — 成人的肝毒性 。并将依据现有的数据讨论这两种药物相关的急性肝毒性 ，以及两 Ｖ ｌ 种药物产生肝毒性的机制及临床影响的异同点。 非核苷类抗逆转录药物 （ Ⅻ Ｔ ）肝毒性的机制 Ｉ
其它机制 在接受 ＮＮ Ｔ 治疗的病例中， Ｒ Ｉ 为何未出现过敏反应而出现 中毒性肝炎 ， 此机制尚未明了
（ 由于过敏反应也有可能晚于肝炎出现 ） ，临床表现与其它 Ａ Ｔ相关的中毒性肝炎类似 。给 Ｒ 予 Ｎ Ｐ及 Ｅ Ｖ 出现肝毒性的原 因，现有资料结果表明可能为积累效应或剂量依赖性所致。 Ｖ Ｆ
数项对照性研究表明 ， 血浆高浓度的 Ｎ Ｐ与肝毒性有关联 ， Ｖ 但随后有更大样本量及较好设计 方法的研究并不支持这一论 点。最近一项关于 Ｅ Ｖ的研究表明，在治疗 的最初 ６ Ｆ 周其血浆浓
度与转氨酶水平升高有关联 。 Ｎ Ｒ Ｉ Ｎ Ｔ 诱导肝毒性的发生率 现有关于依非韦仑 （ Ｆ Ｅ Ｖ）与奈韦拉平 （ Ｖ Ｎ Ｐ）引起肝脏毒性的发生率数据较为广泛 ， 均来自于临床研究及队列研究。数据显示 Ｎ Ｐ比 Ｅ Ｖ更容易引起肝脏毒眭。比较这两个药 Ｖ Ｆ 物引起肝脏副作用可发现，Ｅ Ｖ引发重度肝脏转氨酶升高 （ Ｅ 的发生率为 卜８ 而 Ｎ Ｐ Ｆ Ｉ ） Ｌ ％， Ｖ
非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂研究进展(待续)
ｉｈ ｂｔｒ ｅｅｒ ｖｅ ｄ ａ ｃ ｒ ｉ ｇｔ ｈ ｍｉａ ｔｕ ｔｒ ｙ ｅｉ ｈ ｓｐ ｐ ｒ ｎ ｉｉｏｓｗ ／ ｅ ｉｗｅ ｃ ｏ ｄｎ ｏｃ ｅ ｃ ｌｓｒ ｃｕ ｅｔｐ ｎ ｔｉ ａ ｅ ．
［ ｙｗｏ ｄ 】 ｄ ｃｎ ｌ ｈ ｍｉ ｒ； ｎ ｉＡＩ ｓＤ ｕ ； Ｖ－ Ｔ Ｎ ｎ ｕ ｌ ｓｄ ｓ Ｅ ｚ ｍｅｉ ｈｂｔｒ Ｋｅ ｒ ｓ Ｍｅ ｉｉａ ｅ ｓ ｙ Ａ ｔ ｃ ｔ － Ｄ ｒ ｇ ＨＩ １Ｒ ； ｏ ｎ ｃｅ ｉｅ ； ｎ ｙ ｉ ｉ ｓ ｏ ｎ ｏ
０
ｔ ｎｃｉｔｓ ， Ｔ在 完 成 ＲＮ 指 导 的 Ｄ Ａ 合 成 、 Ｎ 水 解 ｒ ｓｒ ａｅ Ｒ ） ａ ｐ Ａ Ｎ ＲＡ 反 应 和 Ｄ Ａ 指 导 的 Ｄ Ａ 合 成 过 程 中起 着 十 分 重 要 的作 Ｎ Ｎ
用 。 因此 ， Ｖ １逆 转 录酶 是 抗 Ｈ Ｖ／ Ｉ ＨＩ 一 Ｉ Ａ ＤＳ药 物 设 计 的 一个 重 要 生 物靶 点 。目前 市 场 上 出 现 的 以 ＨＩ １逆 转 录酶 为靶 Ｖ一 点 的药 物 按作 用 机制 和 化 学 结 构可 分为 核 苷 类 逆转 录 酶抑 制 剂 ｆｕ ｌｏｉ ｅ ｅ ｅｔ ｎｃｉｔ ｅｉｈｂｔｒ， Ｒ Ｉ） 非 ｎ ｃｅｓ ｅ ｒ ｖｒ ｒ ｓｒ ａ ｎ ｉｉ ｓ Ｎ Ｔｓｍ和 ｄ ｓ ａ ｐｓ ｏ 核 苷类 逆 转 录 酶 抑 制 剂 ｆ ｏｎ ｃｅｓ ｅ ｒｖｒｅ ｔ ｎｃｉｔｓ ｎ ｎ ｕ ｌｏｉ ｅｅｓ ｒ ｓｒ ａｅ ｄ ａ ｐ ｉｈｂｔ ｓＮＮ Ｔ ｓ ｎ ｉｉ ｒ ， Ｒ Ｉ） ｏ ￣。 Ｎ Ｒ Ｉ 与 核苷 类 化 合物 不 同 ， 糖环 部 分为 开链 结 构 ， Ｎ Ｔｓ 其 因为缺少 ５ 一 羟基 ， ’位 不能 进行 磷 酰化 ， 不参 与 Ｄ Ａ合成 ， Ｎ 它 们和 Ｒ Ｔ相 互 作用 的机 制 不 同 于 Ｈｌ 一 Ｒ Ｉ。而 是通 过 与 Ｖ １Ｎ Ｔ ｓ Ｈ Ｖ １Ｒ Ｉ 一 Ｔ的非底 物结合 部 位结 合 间 接 影 响非 底 物结 合 部 位
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含N芳杂环类HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂及埃博拉病毒侵入
抑制剂的研究
艾滋病,又称为“获得性免疫缺陷综合征”(Acquired immune deficiency syndrome,AIDS),是一种广为人知的严重威胁着人类生命健康的传染性疾病。
自1981年被首次报道以来,已造成3500多万人的死亡。
最新的权威数据显示,近年来艾滋病在全球范围内仍属高发态势,其防控形势依然严峻。
人类免疫缺陷病毒HIV(Humanimmunodeficiencyvirus)是造成人类艾滋病感染的罪魁祸首。
它的感染破坏人体免疫系统功能,继而并发机会性感染和恶性肿瘤,最终导致感染者死亡。
HIV属于逆转录病毒,具有两个亚型,其中,HIV-1是全球范围内导致艾滋病感染的主要类型。
HIV-1病毒的复制周期非常复杂,主要包括吸附、融合、逆转录、整合、转录、翻译、装配、出芽和释放等一系列过程。
这些环节也为我们对HIV病毒的复制进行药物干扰提供了机会。
其中,逆转录酶(Reversetranscriptase,RT)由于在病毒生命周期中极为重要的作用,成为一个非常成熟的抗HIV药物作用靶点。
针对逆转录酶的非核苷类逆转录酶抑制剂(Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NNRTIs)因其高活低毒、选择性强等优点,在临床治疗中广泛应用。
二芳基嘧啶类(DAPYs)化合物是NNRTIs的经典代表,已经有两个化合物依曲韦林(ETR)和利匹韦林(RPV)作为新一代药物上市。
但相继出现的耐药病毒株、药代动力学性质不佳以及毒副作用等问题严重限制了其应用。
因此,研发对靶点结合作用更强、理化性质更优的新型的HIV-1NNRTIs,以提
高其抗耐药性和药代性质,依然是目前抗艾滋病药物领域的研究热点。
目前此类化合物与逆转录酶复合体的晶体结构已经得到解析,阐明了的DAPY类化合物与RT的结合模式。
研究显示,代表性配体分子ETR在结合口袋中呈现“U”型构象,通过四个区域(与两个芳香环形成π-π堆积和疏水作用的A区、与嘧啶环形成氢键作用的B 区、开放型凹槽状的蛋白-溶剂界面作用区(C区),以及第四个可拓展的NNRTI进入通道区域(D区))与逆转录酶产生重要的相互作用或潜在的结合力。
并且此类结构中的三个芳环基团通过之间的杂原子来进行旋转或平移,从而灵活地调整自身构象以适应结合口袋,并且增强了分子的抗耐药性。
在对此充分理解的基础上,我们结合一类具有优秀抗耐药性和药代性质的新型吡咯并嘧啶类DAPY类似物RDEA640的结构特征,在上市药物依曲韦林的结构上尝试对其母环进行优化,期望加强分子与RT中D区的相互作用,并对两翼苯环取代基进行多样化地衍生。
由此,在第二章第二节中,我们设计并合成了一类含有桥头N原子的5,7-二取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物(系列A,共18个化合物),希望发现耐药性和药代性质更好的新型NNRTI。
细胞水平的抗HIV病毒活性筛选显示,大部分化合物具有亚微摩尔或微摩尔水平的野生型HIV-1病毒抑制活性。
其中活性最高的化合物A5a其半数抑制浓度达到了 70纳摩尔,远高于第一代同类上市药物,选择性指数为3999。
但所有化合物没有显示出对K103N/Y181C双突变株的抑制活性。
抗HIV逆转录酶活性实验证实了此类化合物的作用靶点。
我们还通过计算机模拟手段分析了其理化性质和作用模式,为后续结构优化奠定了基础。
在第二章第三节中,我们结合最新的生物结构信息,在本课题组大量
先期工作的基础上,优选了其中3个最好的中心芳环结构,并新增两个在药化中广泛应用的优势片段,共五种含N芳香杂环作为新设计化合物的中心母环。
另外,由于上市药物RPV的氰基乙烯基在与RT结合中的特殊作用模式,我们选取了它作为新化合物左翼苯环对位取代基。
通过整合各种优势基团,希望发现各项性质更好的化合物,由此我们设计了系列BNNRTIs,共21个化合物。
细胞水平活性测试显示,15个化合物对野生型HIV-1病毒株显示出了 200 nM以下的EC50值,更有9个化合物显示出了个位数纳摩尔水平的半数抑制能力。
其中,化合物B10a活性最高,其EC50值达到1.5纳摩尔,选择性指数达到90730,超过阳性对照药物ETR。
随后,我们对活性较高的化合物进行了对多种常见耐药毒株抑制能力的测试,多个化合物显示出良好的抗耐药性。
其中,B4c对重要的耐药株K103N和E138K 的EC50值分别达到1.8和6.8纳摩尔,高于所有采用的阳性对照药物;对L100I 和Y181C的EC50均为10纳摩尔,与ETR和AZT相当。
化合物B17a,对野生株和突变株均显示出极其优秀的活性,分别是1.7
nM(WT)、11 nM(L1 00I)、1.6nM(K103N)、2.8nM(E138K)、29nM(Y181C)、160nM(Y188L)和84nM(F227L+V106A)。
并且由于B17a毒性更低,它显示出了比ETR更好的选择性。
小鼠肝微粒体稳定性研究显示,B17a的半衰期为60.8分钟,远超上市药物RPV,与ETR相似,具有广阔的开发前景,更多的成药性评价正在积极开展之中。
埃博拉出血热,是一种由埃博拉病毒引起的,多发于灵长类动物的人畜共患传染病,其病死率高达50%到90%。
在最近的2014到2016年,西部非洲爆发了有史以来的一次最严重和复杂的
埃博拉疫情,引起了全世界范围的极大恐慌和关注。
虽然已有几种候选疫苗进入了临床试验阶段,多个药物也正处于研究或开发阶段,但是目前并没有一种特效的埃博拉出血热治疗措施或者药物得到美国FDA的批准,临床上主要采取对症治疗策略。
因此,探究埃博拉病毒的传播机制,并且开发出具有针对性的、有效性的治疗方法有着极其重大的科研与社会意义,也是抗病毒药物研究领域的当务之急。
哈佛医学院Cunningham教授(合作导师)实验室通过高通量筛选及结构修饰发现了作用于埃博拉病毒侵入人体必需的宿主蛋白NPC1的金刚烷二肽哌嗪类化合物3.47。
它具有纳摩尔水平的对埃博拉病毒的体外抑制活性,但较差的药代动力学性质限制了它作为候选药物的继续开发。
针对化合物3.47的结构特征和代谢过快的问题,在第三章第二节中,我们系统性、针对性地对其结构中右翼苄基(C1系列)、中间二肽链(C2系列)和左翼金刚烷(C3系列)的易代谢位点进行了替换和封闭等修饰。
共设计合成了三个系列,24个化合物。
通过细胞水平的活性测试和小鼠肝微粒体代谢稳定性测试等实验,尽管最终没有发现保持一定活性并具有更佳药代动力学性质的化合物,但极大地拓展了此类化合物的构效关系信息。
大量药物开发研究显示,分子的理化性质与其药代动力学行为密切相关。
由此总结出的药物化学著名规律中,Lipinski五规则以及Gleeson4/400规则都是基于分子量、logP等理化性质的关于化合物成药性的重要统计规律。
它们显示,具有较好药代动力学性质的化合物其分子量基本在400左右,脂水分配系数在2-3的范围内。
除此之外,还有一些具有指导性的概念和参数,例如
配体效率(Ligand efficiency,LE)、亲脂性配体效率(lipophilic ligand efficiency,LLE)和更加综合性的LELP指数。
通过它们可以有效地评价分子中分子大小和亲脂性对活性贡献的效率,从而指导药物化学工作,更好地把握化合物药代性质和生物活性的平衡。
基于前期工作的基础和上述药物开发规律,我们在第三章第三节中,通过骨架跃迁、生物电子等排等多种药物化学策略,对化合物3.47结构的两翼进行了多轮简化,以降低其分子量和亲脂性,并最终改善其药代动力学性质。
在此过程中,我们设计合成了 6个系列(C4-C9系列),共86个化合物,发现了多个简化的优势基团,并通过这些优势基团的联合,发现了多个抗埃博拉病毒侵入抑制活性既得到保持、代谢稳定性也得到增加的化合物,如C7a和C7f。
其后氚代药物策略的引入及手性化合物的拆分,使我们得到了活性和稳定性进一步提升的化合物C8p、C9g和C9n。
更加全面的体外药代动力学评价证明它们的水溶性(>75μM)、肝微粒体代谢稳定性(鼠,T1/2 = 2.0-11min;人,T1/2 = 6.7-32.4 min)、血浆稳定性(在4h以上稳定)、血浆蛋白结合率(86.0-94.0%)等性质均比先导化合物3.47有很大提升(水溶性5.3 μM,小鼠肝微粒体代谢稳定性T1/2 = 1.0 min,mPPB高)。
同时,口服方式下的小鼠体内药代动力学评价也证明了 C9n具有进一步开发的潜力。
更加广泛的药理、药效学评价正在开展之中。
总之,该论文针对当前上市的HIV非核苷类逆转录酶抑制剂耐药性及药代动力学性质不佳,以及埃博拉病毒侵入抑制剂先导物药代动力学性质较差的科学问题,经过药物化学的合理设计和化合物的大量合成,获得了一系列具有新型结构、良好抗病毒活性和优化的药代动
力学性质的抑制剂,其中多个化合物具有进一步开发的前景。