IgG4相关性疾病的发病机制及进展_苏玉莹
IgG4相关性肝胆胰疾病的发病机制
ｔｈｅ ｂｏｄｙ． ＩｇＧ４ － ｒｅｌａｔｅｄ ｈｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙ ａｎｄ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｒｅ ｔｈｅ ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎ ｏｆ ＩｇＧ４ － ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ ｔｈｅ ｈｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙ ａｎｄ
ＣＴＬＡ － ４
ＩｇＧ４
关性肝病［１］。既往研究ＩｇＧ４ 相关性肝胆胰疾病的发病机制主 病（ＩｇＧ４ － ｒｅｌａｔｅｄ ， ｄｉｓｅａｓｅ ＩｇＧ４ － ＲＤ）相关。台湾学者Ｃｈａｎｇ
要集中在基因遗传学和感染与分子模拟等方面，近年来对ＩｇＧ４ 等［５］研究表明，在中国患者中ＣＴＬＡ － ４ ４９Ａ 多态性和－ ３１８Ｃ／
床易漏诊误诊。 从基因遗传、感染与分子模拟、免疫因素等方面阐述 ＩｇＧ４ 相关性肝胆胰疾病的发病机制，从而提高对该病的认识。
关键词：免疫球蛋白 Ｇ； 自身免疫疾病； 胰腺炎； 胆管炎， 硬化性； 肝疾病； 综述 中图分类号：Ｒ５７５；Ｒ５７６ 文献标志码：Ａ 文章编号： （ ） １００１ － ５２５６ ２０１９ ０６ － １４０１ － ０５
张德华，等． ＩｇＧ４ 相关性肝胆胰疾病的发病机制
１４０１
ＩｇＧ４ 相关性肝胆胰疾病的发病机制
张德华，赵 婕
（山西医科大学第二临床医院消化内科，太原０３０００１）
摘要：ＩｇＧ４ 相关性疾病（ ＩｇＧ４ － ＲＤ） 是一种可累及全身的多系统的慢性进行性自身免疫性疾病，ＩｇＧ４ 相关性肝胆胰疾病为
IgG4相关性疾病(IgG4RD)发病机制的研究进展
114复旦学报（医学版）Fudan Univ J Med Sci2019 Jan. # 46(1) I g G4相关性疾病（I g G4-RD)发病机制的研究进展纪宗斐#，2(综述）马玲瑛12姜林娣12(审校）(#复旦大学附属中山医院风湿免疫科上海200032$ 2复旦大学风湿免疫过敏中心上海200032)【摘要】8/4相关性疾病（(gG4-rek te d d iseaSe,I gG4-R D)是以多发脏器肿大、血清Ig G4升高为特点的一类自身免疫性疾病，发病机制仍不明确。
病原体感染导致抗原呈递细胞表面模式识别受体激活，通过抗原呈递促进C D4+T细胞激活，分化为T h1、T h2、T+g和T f h细胞，产生一系列T细胞因子，进一步促进B细胞活化并转化为浆细胞，产生8/4。
而巨噬细胞和T r e g细胞产生的转化生长因子& (tran sform in g grow th fa c to r卩,T G F-&)和血小板源性生长因子等进一步促进了纤维化的发生。
以上细胞因子和免疫细胞参与I g/4-R D发病，为今后的治疗策略提供了新的思路。
【关键词】Ig G4相关性疾病（(gG4-R D)$发病机制；浆细胞【中图分类号】R593. 2 【文献标识码】 B d o i：10. 3969/j. issn. 1672-8467. 2019. 01. 020Research progress on the pathogenesis of IgG4-related disease (IgG4-RD)J I Z ong-fe i1，2,M A L in g-y in g1，2,J IA N G L in-d i1，2(} D epartm ent o f R heum atology , Zhongshan H o sp ita l , F udan U niversity , Shanghai200032 , C hina $2Institute o f R heu m atology , Im m u nology and A lle rg y , F udan U niversity , Shanghai200032 , C hina)【A b s tD C t】Ig G4-re la te d disease (Ig G4-R D)is a k in d o f a u to im m u n e disease w h ic h is c h a ra c te riz e d b y m u lti-o rg a n o m e g a ly a nd e le v a te d s e ru m Ig G4. T i l l n o w,th e p a th o g e n e s is o f Ig G4-R D is u n k n o w n. T h e p a tte rn re c o g n itio n re c e p to r o f a n tig e n-p re s e n tin g c e ll is a c tiv a te d b y p a th o g e n in fe c tio n,th e n C D4+Tc e ll is a c tiv a ted b y a n tige n p re s e n ta tio n a n d tr a n s fo r m in to T h1?T h2?T re g a nd T£h c e ll. T h e c y to k in e ss e c re te d b y T h1，T h2，T re g a nd T£h c e ll w i l l p ro m o te th e a c tiv a tio n o f B c e lls a nd tr a n s fo r m a tio n to p la s m a c e lls a n d p ro d u c tio n o f Ig G4. F u th e r m o r e，tr a n s fo r m in g g r o w th fa c to r & (T G F-&)a nd p la te le t-d e riv e d g r o w th fa c to r s e c re te d b y m a c ro p h a g e a nd T r e g w ill p ro m o te th e fib ro s is. T h e a bove c y to k in e sa nd im m u n e c e lls p la y im p o r ta n t ro le s in th e p a th o g e n e s is o f Ig G4-R D, w h ic h p ro v id e n e w s tra te g y fo rtr e a tm e n t in th e fu tu re.【K e yword s】Ig G4-re la te d disease (Ig G4-R D)$p a th o g e n e s is $p la s m a c e ll# This work was supported by the Youth Fund of Zhongshan Hospital, Fudan University ( 2014ZSQN13).Ig G4 相关性疾病（Ig G4-re la te d disease,Ig G4- R D)是以多发脏器肿大、血清Ig G4升高为特点的一类自身免疫性疾病。
1例IgG4相关性疾病致乳糜胸病例分析
1例IgG4相关性疾病致乳糜胸病例分析IgG4相关性疾病（IgG4-RD）是一组罕见的自身免疫疾病，其特点是体内IgG4抗体水平异常升高，并且伴随着炎症性病变和组织纤维化。
这些病变可以影响全身多个器官，造成不同程度的功能障碍。
乳糜胸（chylothorax）是一种严重的并发症，它指的是乳糜液（chyle）渗漏至胸膜腔引起的胸腔积液。
本文将通过一例IgG4相关性疾病致乳糜胸的病例分析，介绍该疾病的临床表现、诊断和治疗方法，以期为临床医生提供参考。
病例资料患者A，男，37岁，患有胸腔积液症状半年，起病时即为右侧乳糜胸，先后在多家医院就诊，接受胸腔积液引流治疗，但效果不佳。
入我院时出现发热、咳嗽、气促等症状数周，胸部CT示双侧胸腔积液，右侧为乳糜胸，左侧积液液体浊度浅，抽取积液行化验，右侧积液黏稠、乳白色，左侧积液清亮，两侧积液淋巴细胞占主导白细胞多数，蛋白质含量高。
全血生化示共价结合胰岛素水平正常。
胸腔积液病原学检测均未发现真菌、结核分枝杆菌和艾滋病毒等感染。
对左侧积液的穿刺病理学检查示淋巴细胞渗出增多，具有活动性炎症表现。
患者否认患有结缔组织病史及慢性肝病史。
激素以及自体免疫抑制剂等治疗措施无效，最终确诊为IgG4相关性疾病致乳糜胸。
治疗方面积极进展，病情好转。
临床表现IgG4相关性疾病的临床表现因病变部位和程度而有所不同。
一般来说，患者常表现为全身症状，如发热、乏力、体重减轻、食欲不振等。
在乳糜胸的情况下，患者还会出现胸部不适、呼吸困难、咳嗽等症状。
患者A就诊时出现了发热、咳嗽、气促等症状，与典型的IgG4-RD相关症状相符。
诊断方法IgG4相关性疾病的诊断主要依据是组织病理学检查和血清学检查。
组织病理学检查是确诊IgG4-RD最可靠的手段，其特征性表现包括淋巴细胞和浆细胞浸润、纤维化和IgG4阳性细胞浸润。
而血清学检查通常表现为血清IgG4水平显著升高，这种现象对诊断和疗效监测十分有价值。
患者A的病理学检查结果显示积液中存在淋巴细胞渗出增多，具有活动性炎症表现，和IgG4-RD的特征性病理学改变相符合。
IgG4相关性疾病的发病机制及进展
状旁腺激素含量测 定及细胞学验证 ［ Ｊ ］ ．第二军医大学报，２ ０ １ ３ ，
３ ４ （ ４ ） ： ３ ５ ７ — ３ ６ １ ．
【 ２ ４ 】 张 凌 ，刘 亚 绵，卞 维 静，等 ．化 学 性 甲状 旁腺 切 除 术 治疗 慢 性透 析 患 者继 发 性 甲状 旁 腺功 能亢 进 ［ Ｊ ］ ．中 国血液 净 化 ， ２ ０ ０ ２ ，２ （ １ ） ：
中 国临床 影像 杂 志， ２ ０ ０ １ ， １ ２ （ ３ ） ： １ ６ ２ ． １ ６ ３ ． 张缙 熙，程 玉 芳，刘 吉 斌 ，等 ．原发 性 甲状 旁腺 功 能 亢 进 的超 声 诊断［ Ｊ ］ ．中国超 声 医学 杂志 ， １ ９ ８ ８ ， ４ （ １ ） ： ６ － ９ ． 林 晓 清 ，易永 忠 ，夏 润 生 ，等．高 频 彩色 多普 勒 超 声 在 甲状 旁 腺 功 能亢进诊 断中的应用价值 ［ Ｊ ］ ． 中 国 医 药 ，２ ０ １ ０ ，ｌ ２ （ ５ ） ：
Ｋｉ ｔ ａ ｏ ｋ ａ Ｍ， Ｆ ｕ ｋ ａ ｇ ａ ｗａ Ｍ ，Ｏｇ ａ ｔ ａ Ｅ， ｅ ｔ ａ １ ．Ｒｅ ｄ ｕ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆｆ ｕ ｎ ｃ ｉｏ ｔ ｎ ｉ ｎ ｇ
２ ０ １ ０ ｎ ｉ ａ Ｓ ｎ ｉ ｇ ｌ ｅ Ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ Ｃ ｅ ｎ ｔ ｅ ｒ ［ Ｊ ］ ． Ｊ Ｃ ｌ ｉ ｎ Ｅ ｎ ｄ ｏ ｃ ｒ ｉ ｎ ｏ ｌ Ｍｅ ｔ ａ ｂ ， ２ ０ １ ３ ， ９ ８ （ ２ ） ： ７ ２ １ — ７ ２ ８ ． （ 收 稿 日期 ：２ ０ １ ４ － ０ ５ ． ２ ３ ）
IgG4相关性疾病药物治疗进展
IgG4相关性疾病药物治疗进展摘要IgG4相关性疾病(immunoglobulin-G4 related disease，IgG4-RD) 是一种由免疫系统介导、可累及全身多器官的慢性系统性炎症伴纤维化的罕见疾病。
IgG4-RD的发病机制中固有免疫和适应性免疫共同参与，目前该病的治疗药物有糖皮质激素、传统免疫抑制剂(IMs) 及生物制剂等。
IgG4-RD对激素及传统免疫抑制剂反应良好，对于传统治疗效果不佳、难治性、复发性的患者，作用于不同靶点的生物制剂有一定的临床应用前景。
本文综述IgG4-RD的治疗药物进展和趋势，以期为IgG4-RD的治疗药物选择提供参考。
关键词IgG4相关性疾病; 治疗; 药物; 激素; 免疫抑制剂; B细胞清除IgG4相关性疾病(immunoglobulin-G4 related disease，IgG4-RD) 是一种由免疫介导的慢性系统性炎症伴纤维化的疾病，临床表现为受累器官肿大及血清IgG4水平明显升高，病理则以IgG4阳性浆细胞和大量淋巴细胞浸润、席纹状纤维化为特征性表现[1]。
IgG4-RD 患病率约10.1/10万，大部分确诊年龄为50~70岁，最常见于中老年男性，头颈部受累的男女比例为 1.6∶1，其他器官受累的男女比例为4∶1[2]。
IgG4-RD可累及包括胰腺、泪腺、甲状腺、胆管、肝脏、肾脏、腹膜等在内的多种器官。
IgG4-RD一经确诊，需根据器官受累类型、严重程度以及相应病理机制选择合适的治疗和随访策略。
早期规范治疗可避免重要器官不可逆的损伤，减少并发症。
随着不同领域对IgG4-RD认识的不断深入，许多具有里程碑意义的国际指南与共识相继产生: 包括2015年《关于IgG4-RD管理和治疗国际指南声明》、2019年《美国风湿病学会(ACR) /欧洲抗风湿病联盟(EULAR) IgG4-RD分类标准和器官特异性诊治指南》，以及202 1年制定的《IgG4相关性疾病诊治中国专家共识》[1]，为临床医生提供了疾病诊断和治疗的指导，有助于为IgG4-RD患者制定个性化的随访和治疗策略。
IgG4相关性疾病的诊疗进展
分子影像学杂志2016年第39卷第2期doi 10.3969/j.issn.1674-4500.2016.02.31IgG4相关性疾病（IgG4-RD ）是近10年来新发现的一种纤维炎症性疾病，它可累及全身多个器官、组织损伤的自身免疫性疾病。
其特点为大量富含IgG4阳性（IgG4+）浆细胞的淋巴浆细胞浸润、席纹状纤维化及闭塞性静脉炎，常常伴有血清IgG4水平升高，对糖皮质激素治疗敏感，易复发。
1995年由Yoshida 等［1］首先提出自身免疫性胰腺炎（AIP ），认为与自身免疫性因素相关。
学者们陆续在AIP 患者胰腺、胆道、肝门脉区等组织器官里发现IgG4+浆细胞，并提出AIP 是一种伴有胰腺损害的系统性疾病，随后更多地报道了IgG4的相关疾病。
2003年由日本学者Kamisawa 首次将其命名为IgG4-RD ［2］。
2010年日本研究组将该病统一命名为IgG4-RD ［3］。
在2011年IgG4-RD 的国际研讨会各国专家共识，决定将该病正式命名［4］。
1流行病学由于人们对IgG4-RD 的认识较少，缺乏多中心、大样本的流行病学调查，其地域、种族的发病率尚不明确，相关研究限基于AIP ，以日本、韩国居多。
最近日本研究显示，IgG4-RD 的发病人群多为老年男性，平均发病年龄为58.8岁，男女比例为1∶0.77，每十万人中发病率为0.28~1.08，日本的过去20年内约有6700~26000人确诊患此病［5-6］。
2发病机制IgG4-RD 的发病机制尚未明确，目前研究中发现IgG4-RD 的发病与自身免疫触发的Th2细胞介导的免疫应答有关［7］。
自身免疫和传染因子是IgG4-RD 潜在的免疫触发。
研究表明，从患者及Th2细胞因子中收集到外周血单核细胞，说明外周血中T 细胞也向Th2细胞因子转换［8-9］。
Th2细胞因子使IL-4、5、10和13和TGF-β在免疫反应中过度表达，并调节性Treg 细胞的活化,，这些细胞因子使嗜酸粒细胞增多，IgG4和IgE 的水平升高及进行性纤维化，均为IgG4-RD 的特点，也与Th2细胞因子介导有关［10-11］。
IgG4相关呼吸系统疾病的研究进展
IgG4相关呼吸系统疾病的研究进展[摘要] IgG4相关性疾病（IgG4-related disease，IgG4-RD）是一种可累及全身多系统、多脏器的的免疫性纤维组织炎性疾病，其中累及呼吸系统的病变统称为IgG4相关性呼吸系统疾病（IgG4-related respiratory disease，IgG4-RRD）。
目前研究表明本病的发病机制可能与基因调控导致免疫球蛋白过表达后沉积有关。
本病以脏器中血清IgG4浓度升高、IgG4+浆细胞浸润及不规则纤维化为典型特征。
因本病的临床表现不典型，需与抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关性血管炎、肿瘤等疾病相鉴别。
目前对于不能手术切除病灶的患者首选使用糖皮质激素治疗，对部分激素不敏感的患者使用免疫抑制剂及单克隆抗体治疗有效。
靶向治疗是未来研究的重要目标。
免疫球蛋白G4相关疾病（Immunoglobulin G4-related disease，IgG4-RD）是一种以血清IgG4浓度升高、IgG4+浆细胞浸润及不规则纤维化为典型特征的累及全身多系统的免疫性纤维组织炎性疾病，多为实质性病变，几乎可累及全身各个器官，并引起器官或系统的肿胀和功能障碍，与许多恶性、感染性和炎症性疾病有类似表现。
2001年由Hamano等[1]首次提出。
在2009年由Zen[2] 等学者发现该病变可累及肺脏，并将此病命名为IgG4相关肺疾病(IgG4-related lung disease，IgG4-RLD)。
近年来，不仅在肺脏实质，胸廓部位也发现了与本病相似的病理变化，包括支气管黏膜、支气管周围动静脉血管、肺泡间隔、纵隔淋巴结和胸膜[3,4]等。
目前，所有胸部病变均被归类为IgG4相关呼吸系统疾病（IgG4-related respiratory disease，IgG4-RRD）[4]。
IgG4-RRD较为罕见，老年男性病患多发，通常无特异性症状，常与IgG4-RD合并发生。
igg4相关疾病的病理诊断标准
igg4相关疾病的病理诊断标准
IgG4 相关疾病是一种免疫性疾病，其特点是血清IgG4 水平升高，并伴有多个器官的纤维化为主要表现。
以下是IgG4 相关疾病的病理诊断标准：
1. 明显的淋巴浆细胞浸润：在组织学上，IgG4 相关疾病的特点是明显的淋巴浆细胞浸润，主要为CD4+和CD8+ T 细胞、B 细胞和浆细胞。
2. 纤维化：IgG4 相关疾病的另一个特点是纤维化，通常表现为致密的胶原沉积和纤维组织增生。
3. obliterative phlebitis：obliterative phlebitis 是IgG4 相关疾病的常见表现之一，通常表现为中小血管的内膜增厚、管腔狭窄或闭塞。
4. 嗜酸性粒细胞浸润：在一些IgG4 相关疾病中，也可以观察到嗜酸性粒细胞浸润。
5. 免疫组化染色：免疫组化染色是IgG4 相关疾病的重要诊断方法之一，通常使用IgG4 抗体进行染色。
在IgG4 相关疾病中，IgG4 阳性浆细胞的数量通常明显增加。
IgG4 相关疾病的病理诊断需要综合考虑临床表现、影像学检查和实验室检查等多个方面的信息，以确保准确诊断。
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·综述· IgG4相关性疾病的发病机制及进展苏玉莹王晨琼董凌莉【摘要】 IgG4相关性疾病是一种多器官、多系统受累的新被认识的疾病，其主要特征为：血清IgG4水平升高和病变组织IgG4+浆细胞浸润。
IgG4相关性疾病临床表现复杂多样，可涉及多个学科，临床易漏诊和误诊。
本篇综述将从基因遗传、感染和分子模拟、免疫学角度等多方面阐述IgG4相关性疾病的发病机制，以加深临床医师对该病的了解。
【关键词】免疫球蛋白G；IgG4相关性疾病Progress in pathogenesis of IgG4-related disease Su Yuying, Wang chenqiong, Dong Lingli.Department of Rheumatology and Immunology, Tongji Hospital, Huazhong University of Science andTechnology, Wuhan 430030, China.Corresponding author: Dong Lingli, Email: dongll@【Abstract】IgG4-related disease, a newly recognized systemic entity, is characterized by elevatedserum levels of IgG4 and a dense lymphoplasmacytic infiltrate rich in IgG4-positive plasma cells ininvolved tissues. Its complicated clinical manifestation and multidiscipline involvement make it easy to bemisdiagnosed or miss diagnosed. In order to better understand this disease, this review elaborated onupdate in pathogenesis of IgG4-related disease including genetics, infection and molecular mimicry,immunology and so on.【Key words】 Immunoglobulin G; IgG4-related diseaseIgG4相关性疾病是近几年才被认识的一种纤维炎症性疾病，其特征为：病变组织中以IgG4＋浆细胞为主的淋巴浆细胞浸润，伴有席纹状纤维化、阻塞性静脉炎、嗜酸粒细胞浸润。
临床表现为一个或多个器官受累（包括胰腺、泪腺、唾液腺、胆道、后腹膜、甲状腺、肾、肺等），多伴有血清IgG4水平升高，糖皮质激素治疗有一定缓解，但易复发[1-2]。
该病曾历经多次命名，直至2011年被统一命名为IgG4相关性疾病[3]。
IgG4相关性疾病临床表现复杂多样，确切的病因和发病机制目前仍不清楚。
但多因素参与该病发生已被多数学者认可，包括遗传、环境特别是微生物感染和分子模拟、自身抗体、固有免疫和适应性免疫等。
本文将从该病的发病机制方面就近几年的研究做一定综述，以提高临床医师对IgG4相关性疾病的了解，为临床的诊断和治疗提供帮助。
DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2014.14.031作者单位：430030 武汉，华中科技大学同济医学院附属同济医院风湿免疫内科通讯作者：董凌莉，Email: dongll@一、基因遗传学迄今为止，还没有IgG4相关性疾病家族性发病的报道，但不排除某些基因在该病发病中的作用。
在2002年，一项来自日本的对40例自身免疫性胰腺炎（AIP）患者和201例健康对照组基因组学分析研究发现，人类白细胞分化抗原（HLA）血清型DRB1*0405和DQB1*0401表达频率显著升高，该基因增加了疾病的易感性[4]。
来自韩国的一项类似数量样本的研究发现[5]，HLA-DRB1*0701和DQB1*0202增加了该疾病的易感性；且经过平均40个月的随访发现，出现疾病复发的AIP患者中，70%的患者DQB1的57残基的天冬氨酸被替代为非天冬氨酸，而未复发组占29.6%，这说明非天冬氨酸DQB1* 57的表达与AIP的复发密切相关。
活化的T 细胞表面可表达细胞毒性T细胞相关抗原4（CTLA-4）。
据来自台湾的研究报道显示，在中国患者中CTLA-4 49A多态性和-318C/+49A/CT60G 单倍体与AIP相关[6]。
FCRL（Fc receptor-like）基因与Fcγ受体基因在结构上有高度的同源性。
FCRL3多态性与多种自身免疫性疾病相关[7]，如：类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等，其多态性改变与NF-κB结合的亲和力，调节FCRL3的表达。
而AIP与FCRL3 110A/A基因型相关，并且该易感基因的数目与患者血清IgG4的水平呈正相关[8]。
目前大部分观点认为AIP分为Ⅰ型和Ⅱ型，其中只有Ⅰ型AIP属于IgG4相关性疾病的疾病谱。
上述研究报道中，研究对象均为亚洲人群，样本数量不多，大部分研究对象是AIP，且没有将AIP的患者进行分型，可能存在一定局限性。
二、感染和分子模拟幽门螺杆菌的α-碳酸酐酶与人类的碳酸酐酶-Ⅱ存在同型体，其同源片段含有HLA分子DRB1*0405[9]。
而上文提到DRB1*0405基因是IgG4相关性疾病的易感基因。
幽门螺杆菌的纤溶酶原结合蛋白（PBP）与胰腺腺泡上皮细胞泛素蛋白连接酶也有同源性；同时，95%的AIP患者血清抗PBP 抗体阳性[10]。
所以HP感染基因易感人群后会通过分子模拟诱发异常的自身免疫应答，造成炎症和组织损伤，导致AIP的发病。
故部分学者认为幽门螺杆菌的感染可能参与了IgG4相关性疾病的发病。
但纤溶酶原结合蛋白不是幽门螺杆菌所特有，因此其他病原微生物是否参与IgG4相关性疾病的发病有待进一步研究。
三、自身抗体不少学者认为IgG4相关性疾病是一种自身免疫性疾病，因为发现了一些自身抗体。
其中，阳性率较高的是抗纤溶酶原结合蛋白，20例AIP患者中19例血清被检测为阳性[10]。
Okazaki等[11]采用ELISA方法或间接荧光抗体的方法，在17例AIP患者中检测出抗乳铁蛋白抗体（ALF）和抗碳酸酐酶Ⅱ抗体（ACA-Ⅱ）阳性率分别为73%和54%，因此提出抗乳铁蛋白抗体和抗碳酸酐酶Ⅱ抗体参与了IgG4相关性疾病的发病。
并且，患者血清IgG4水平的升高与抗碳酸酐酶Ⅱ抗体的水平呈一定比例[12]。
乳铁蛋白和碳酸酐酶均位于外分泌器官，因此两种抗原的分布与IgG4相关性疾病的系统性损害也有一定关系。
另一项研究发现26例AIP患者中检测到的潜在的自身抗体——胰腺分泌的胰蛋白酶抑制剂（PSTI），Western blot和ELISA检测的阳性率分别为42.3%和30.8%[13]。
上述两种自身抗体均属于IgG1亚型，而不是IgG4的亚型[13]。
IgG4相关性疾病患者血清免疫复合物蛋白质组学分析检测到一种自身抗原——13.1 kD蛋白[14]。
该分子的具体特性有待于进一步研究。
另外，在IgG4相关性泪腺炎和涎腺炎患者血清中检测到抗核抗体ANA（15.7%），抗双链DNA抗体，类风湿因子（20%）[15]，但滴度均不高，不具特异性，并且其滴度与疾病活动性及临床表现不相关。
这一特点，与传统的风湿性疾病如系统性红斑狼疮等的临床特点有一定区别。
四、固有免疫IgG4相关性疾病是一种免疫调节异常导致的疾病。
研究表明，异常的固有免疫应答成为IgG4相关性疾病的发病机制的基础[16]。
病原相关分子模式（pathogen associated molecular pattern，PAMP）为病原微生物所特有的分子结构，是宿主泛特异性识别的分子基础。
模式识别受体（pattern-recognition receptor，PRR）主要表达于固有免疫细胞表面，可识别一种或多种PAMP。
Toll样受体（TLR）和NOD 样受体（NLR）均属于模式识别受体。
TLR识别结合相应的PAMP启动胞内信号转导，通过激活NF-κB诱导某些免疫效应分子的表达。
NLR属于胞内型PRR，与微生物产物结合并激活NF-κβ而诱发炎症反应和免疫应答。
体外实验显示[16]，正常人外周血单个核细胞在胞壁酰二肽（muramyl dipeptide，MDP）刺激下通过NOD-2诱导IgG4的产生，而不是通过其他PRR；且CD14+单核细胞是关键，因为去除CD14+单核细胞后在相同刺激下，IgG4的产生明显减少。
而IgG4相关性疾病患者外周血单个核细胞在TLR和NLR配体刺激下均产生大量IgG4 [16]。
上述IgG4的产生均通过激活NF-κB，CD14+单核细胞产生B细胞活化因子（B cell-activating factor of the tumor necrosis factor family，BAFF），刺激B细胞产生IgG4[16]。
此外也有研究提出[17]，IgG4相关性疾病嗜碱粒细胞中活化的TLR诱导B细胞产生大量的IgG4，IgG4的产生与BAFF和IL-13密切相关。
类似的研究报道[18]发现，在TLR的诱导下，IgG4相关性疾病患者外周血单个核细胞产生大量IgG4和IL-10。
BAFF主要参与B细胞的活化、成熟、抗体的产生。
近几年的研究[19-20]表明BAFF浓度在IgG4相关性疾病中升高；随着激素的治疗，患者血清BAFF水平、IgG4水平均显著下降。
AIP患者血清BAFF水平与血清IgG、IgG4水平相关，且免疫组化检查可见胰腺组织中BAFF、BAFF+淋巴细胞、BAFF+浆细胞浸润[20]。
因此提出BAFF可作为预测IgG4相关性疾病活动度的有效指标[19-20]。
但BAFF 在该病中的具体发病机制还不清楚，需要进一步研究。
由此可见，IgG4相关性疾病的发病离不开固有免疫应答。
五、适应性免疫1. Th细胞，Treg细胞和细胞因子：Okazaki 等[11]研究发现，在AIP患者中可检测到Th1/Th2平衡的细胞免疫应答。
AIP患者Th2细胞免疫反应增强[18,21-23]。
Akitake等[18]认为Th2细胞相关的免疫应答构成IgG4相关性疾病发病的免疫学机制的基础。
调节性T细胞Treg表型主要为CD4+CD25+，可表达TGF-β。
FoxP3作为一种转录因子，是参与Treg 细胞分化发育的关键调节分子。
IgG4相关性自身免疫性胰腺炎和胆管炎（autoimmune pancreato-cholangitis，AIPC）患者[21]外周血及受累组织中Treg细胞数量增加，Treg细胞分泌的IL-10和TGF-β也增多；IL-4/IFN-γ，IL-5/IFN-γ，IL-13/IFN-γ，IL-10/CD4，TGF-β/CD4比例均升高；FoxP3表达较高，受累组织中通过免疫组化方法检测CD4+CD25+FoxP3Treg细胞。