(工艺技术)输液品种和水针品种的灭菌工艺要求问题

输液品种和水针品种的灭菌工艺要求问题编者按：为进一步促进药品技术审评工作的开放性，进一步有效整合社会资源，搭建与业内同道交流、讨论问题的互动平台，我中心于2006年4月在网站上公布了第一批与申办人共同研究的“共性问题”。

第一批发布的“共性问题”有：1、输液品种和水针品种的灭菌工艺的问题；2、含绿原酸中药注射剂的安全性问题；3、透皮吸收促进剂在皮肤外用制剂中的问题。

这些问题分别来自于中药、化药审评中在某一领域具有一定普遍性或某一专业现阶段较为突出存在的问题。

第一批共性问题发布后，陆续收到了来自研发一线的研究者、生产者提出的诸多回馈意见和建议。

我中心有关部门认真研究了大家的回馈意见，并再次进行了文献调研，在此基础上结合审评实际，形成第一批“共性问题”阶段性研究总结。

有些阶段总结是基于问题中的重点关注环节进行总结的，有些是基于现阶段对此问题的认识进行总结的，无论何种总结方式其目的旨在与广大业内同道进行更加深入的讨论交流，分享我们对此问题的认识。

需要说明是，日前所形成的阶段性研究结果，仅代表中心现阶段对该问题的认识，并非定论性研究成果，亦非技术要求。

以网站这一平台同步公布与申办人共同研究的“共性问题”是一种新探索。

第二批共性问题现已在中心网站发布。

今后中心还将就审评工作中发现的一些普遍性问题与申办人以多种有效的形式加以研究，竭诚希望广大从事药品研发和注册的业内同道，积极参与上述讨论，提出您对这些问题的意见和建议。

让我们大家共同努力，为推动我国药品研究与评价，为保证公众用药安全有效，促进医药事业健康协调发展，做出我们应有的贡献！一、对反馈信息的整理和分析（一）共收到反馈信息23条，具体内容总结如下：问题1:大输液和小水针品种确定灭菌工艺的基本原则是什么？反馈信息中提到的原则包括：保证产品质量的稳定，保证产品无菌和细菌内毒素符合要求，选择效果显著的灭菌方式，选择具有现实性、可验证性的灭菌工艺。

问题2：对于不同的灭菌工艺，是否都进行灭菌工艺的验证？是否针对每个不同品种都需进行验证？验证的侧重点（工艺条件、生产设备等）有何不同？是在申报前还是获得生产批文后再进行验证？是在生产规模还是中试规模上进行验证？反馈信息中基本所有的信息均认为不同的工艺均需要进行验证，还有的提到发生设备变更、系统改造、灭菌条件（包括设备、包装容器、容器位置、灭菌参数等）改变等情况都需要进行验证。

大部分信息认为不同品种也需要进行验证，仅有两条信息认为应针对工艺而非针对品种进行验证。

反馈信息中基本所用的信息均认为应在生产规模上进行验证，原因：考虑到验证的准确性（需要对制水、空调、灭菌、罐装等均需要验证，而小量生产和静态验证都有局限性）和成本问题（即便在中试规模进行了验证，由于中试生产与生产规模的生产的设备等不同，故转为大生产时，仍还需要验证）。

较多的反馈信息认为工艺的验证主要与GMP有关，与审评关系不大，审评时需要重点关注采用的灭菌工艺对产品质量的稳定性的影响，所以在注册申请时不应对工艺验证提出过多的要求。

同时提出应依靠加强市场监督和抽检来保障产品的质量（包括无菌检查）。

也有的提出要加强现场考核工作。

也有反馈信息提出目前国家局已有规定，所有申报生产的三批样品的数量应是大生产的等量、半量和最小量，所以验证工艺是在申报时就可以进行的。

反馈信息中有两条提出应在注册申报时进行验证，审评时应结合GMP知识，对验证工作提出要求。

反馈信息中还提到应停止部分小水针与大输液的改剂型研究，很多小水针制成大输液后质量不稳定，不能采用常规灭菌方法，如硫酸奈替米星注射液、克林霉素磷酸酯注射液等。

反馈信息中仅有一条信息认为灭菌工艺不需验证，终产品按照中国药典2005年版要求无菌检验合格即可。

问题3：灭菌工艺确定后，是否进行回顾性验证？多久进行一次验证？基本上所有回馈信息均认为回顾性验证时需要的，但对于多久需要验证一次有两种观点，一种提出了基本的时间控制点，如获得批件后的大生产的前三批是要验证的，此后每三个月进行重点项目的检查，一年进行一次回顾性验证，还有的认为一年1-2次，另一种认为是回顾性验证的时间确定非常复杂，不同品种的情况也不相同，所以回顾性验证的时间间隔是需要在实际大生产中摸索的，是GMP控制的内容。

也正因为如此，在注册申报时无法提出具体的回顾性验证的时间。

对以上信息的分析：问题1：与中心的认识基本一致，中心目前主要关心的是灭菌的有效性和对产品质量的影响，至于现实性等成本方面的问题考虑得较少。

问题2：对于灭菌工艺需要验证这一点，与中心的认识也比较一致。

但关于注册申请时对工艺验证要求到何种程度的问题，目前中心也在调研讨论中。

确实如反馈信息中提到，中试规模和将来的生产规模存在着生产条件上的不同，中试规模的验证工作不能完全代表生产规模的验证工作，但灭菌工艺是生产工艺的重要部分，尤其对于采用了非常规灭菌工艺的品种，评价其灭菌工艺是否合理，是评价其生产工艺是否合理的重要部分，而灭菌工艺的评价是需要工艺验证资料的支持的，所以，对于审评工作，需要在对灭菌工艺验证有一定认识的基础上，提出合理的技术要求。

关于各种灭菌工艺验证的侧重点，可能由于问题表述得不够清晰，仅有两条反馈信息提到工艺条件是指产品要求，生产设备是指设备能达到什么能力。

反馈信息中均没有具体提到不同灭菌工艺验证的侧重点是什么。

问题三：对于需要进行回顾性验证这一点，与中心的认识也是一致的。

但对于回顾性验证的具体内容是什么，在灭菌工艺验证中是何种地位，在注册申请时是否要求提供相关的资料，目前中心也在调研讨论中。

二、我们调研的情况小组成员与无锡华瑞、北京双鹤、上海信谊、常州四药等国内一些大型企业的相关技术人员进行了电话交流和书面交流，获得的信息主要内容如下：1、生产单位对产品的灭菌工艺是非常关注的。

在选择灭菌工艺时，都是非常慎重的。

2、如果样品中各成分稳定，生产企业会优先采用常规条件的湿热灭菌法，而不采用非常规的湿热灭菌法（如温度较低或者时间较短等），或者过滤除菌的方法，原因是从方法的可靠性上，湿热灭菌至少可以保证将染菌率控制在10－6，而过滤除菌一般只能控制在10-3；从生产成本和可控性方面，湿热灭菌都优于其他灭菌方式。

3、对于常规的灭菌工艺的验证主要是对设备的验证，即生产设备能否达到生产的需要，主要包括热分布试验和热穿透试验等。

此外，还包括生物指示剂试验（也可称为挑战性试验），即将生物指示剂放入灭菌柜，按照生产条件进行灭菌，取出后检查应无微生物生长。

对于非常规的灭菌工艺的验证还需要进行另一项挑战性试验，主要内容为培养基试验，即在生产条件下进行培养基的生产，然后对培养基进行无菌性试验，即取一定数量培养基，封口于30-35℃培养7天后于20-25℃培养7天，应确认无任何微生物生长。

4、对于采用过滤除菌的产品，需要严格控制过滤器的质量。

应选择绝对0.22um（即每一孔径均小于0.22um）的微孔滤膜，通过起泡点试验进一步验证滤器的孔径，通过挑战性试验（挑战性试验所用溶液为含有细菌的溶液，细菌浓度为100个孢子/cm2，收集过滤液培养应为阴性结果）考察过滤性能，在过滤后再次通过起泡点试验验证滤膜的完整性。

5、对于采用常规灭菌条件的产品和采用非常规灭菌条件的产品的生产时各方面的生产条件的控制是不同的，如灌装区空气洁净度的控制不同，生产管道的控制不同（如常规灭菌工艺下一个批号产品生产结束后消毒灭菌一次，过滤除菌的每日消毒除菌一次）、控制灭菌前的染菌情况等等。

两种情况的GMP 要求是不同的。

对于采用非常规灭菌条件的产品，需要通过对整个生产过程的控制实现终产品的无菌，而灭菌工艺仅能作为提高产品无菌保证水平的一部分手段。

6、对于采用常规灭菌条件的产品和采用非常规灭菌条件的产品，在进行无菌的抽样检查时，抽样量时不同的，后者抽样量较大。

7、关于回顾性验证，一般会随着生产时间的不同而不断调整，起初一般是3个月一次，然后逐步变为6个月一次，12个月一次。

需要视品种的具体情况和生产的具体情况确定。

三、对此问题的初步认识结合上述调研情况，对小水针与大输液的灭菌工艺问题提出以下意见：1、首先需要对灭菌方法是否合理进行判断。

如果样品中各成分稳定，优先采用常规条件的湿热灭菌法，而不采用非常规的湿热灭菌法（如温度较低或者时间较短等），或者过滤除菌的方法。

如果已上市同产品可以采用常规的灭菌方法，而在研产品由于处方等原因导致无法采用常规的灭菌方法的，则建议完善处方后采用常规灭菌的方法。

如果是小水针、大输液、冻干粉的改剂型后，原剂型可采用常规灭菌方法，而改剂型后不能采用常规灭菌方法的，应属于剂型改变不合理。

对于注册分类3.1的品种或其他注册分类的新药，也建议在确定剂型时考虑灭菌工艺的问题，建议优选能够采用常规灭菌工艺的剂型。

2、如果确因产品对热不稳定而无法采用常规的湿热灭菌法的产品，在申请生产时需要提供工艺验证的关键性的资料，并在生产批件中注明在大生产时进行全面的验证（包括回顾性验证），在质量标准转正或者再注册时提供全面的工艺验证资料。

3、可以结合GMP的要求一并进行对产品的无菌情况进行控制，生产企业需具备相应生产工艺的GMP证书。

对于采用了非常规灭菌工艺的产品，需要在批件中注明灭菌工艺，并要求在相应的GMP条件下生产。

对于目前无法提供相应生产工艺的GMP证书的，可在质量标准转正或者再注册时提供。

四、下一步工作内容1、关注药学评价组将在9月份组织的关于“无菌药品无菌的安全性评估”的讲座，并根据讲座情况完善此课题。

2、继续进行调研工作，并注意寻找具有非常规灭菌工艺实际生产经验的企业或相关技术人员进行交流。

3、调研的重点问题包括：非常规灭菌工艺验证的主要方法、步骤、结果评价问题；常规灭菌工艺、非常规灭菌工艺验证的方法是否有所不同，各自的侧重点是什么；灭菌前的染菌水平如何控制、测定和评价，与确定灭菌工艺的关系如何。