药物化学原理大作业

盐酸Lorcaserin片摘要：肥胖症已影响到全世界数百万人, 随着社会经济的发展,物质生活水平的提高, 肥胖症的发病率呈明显上升趋势。

肥胖不但已经成为一种流行性疾病, 还将给患者带来如糖尿病、冠心病、高血压之类的并发症。

虽然改变生活方式可以减肥,但药物治疗对某些人群来说也是必不可少的。

Lorcaseri n是 Arena制药公司研发的一种新型减肥药,其作用机制是激动丘脑下部的 52 羟色胺受体,以达到控制食欲和调节新陈代谢的目的。

与目前市售的其他减肥药如芬氟拉明和芬特明相比,本品的优势在于其作用的靶器官只限于脑组织,而不像其他两个药物那样对全身的 52 羟色胺受体均有作用,因此不会导致因激动心脏附近的52 羟色胺受体而引起心瓣膜疾病的发生。

[1]ABSTRACT：Obesity has affected millions of people around the world, with the development of social economy and the improvement of material life, the incidence of obesity is obviously rising . Obesity has become not only a kind of epidemic disease,but also bring to patients with complications such as diabetes, coronary heart disease, high blood pressure. Though changes lifestyle can lose weight, but drug treatment for some people is also essential. Lorcaserin developed by Arena pharmaceutical companies which is a new kind of medicine, its mechanism of action is excited the hypothalamus 52 serotonin receptors, in order to achieve the goal of control appetite and metabolism. Other diet pills with the current commercially are available such as Finn fluorine ramin compared to phentermine, this product has the advantage of the role of the target organs of confined to the brain, and not like the other two drugs on the body have 52 serotonin receptors, so as not to cause because of the concussion near the heart of 52 serotonin receptors and cause heart valve disease.药品名称：国际通用名：Lorcaserin国外商品名：Belviq中文别名:氯卡色林;(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓英文别名:(R)-8-Chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine; (1R)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine [2]分子量:195.6886药物上市时间：2012年6月27日开发公司：Arena Pharmaceuticals, IncCAS登记号： 8465892 982 8分子式：C11H15Cl2N物理性质：密度： 1.075g/cm3沸点：288.125°C at 760 mmHg闪点：128.054°C蒸汽压：0.002mmHg at 25°C结构式：背景:肥胖可能导致多种慢性疾病的发展,包括高血压、血脂异常和2型糖尿病。

在全世界超过十亿成年人肥胖,在美国超过三分之二的成年人肥胖或超重。

饮食和运动是治疗肥胖的主要方法，然而,一旦失败,反弹的风险就会大大增加，由于缺乏长期有效的治疗方法,药物可能填补这一空白。

Lorcaserin和同类药物苯丁胺/托吡酯于2012年6月和2012年7月被FDA批准,分别用于针对饮食不平衡或者缺乏运动的肥胖(体重指数(BMI)≥30 kg / m2)或超重(体重指数≥27 kg / m2)的肥胖病患者[3]。

BELVIQ是一种5羟色胺2C受体激动剂适用对慢性体重处理作为减低热量膳食和增加身体活动的辅助。

[4]适应症状：（1）30 kg/m2或更大(肥胖)（2）27 kg/m2或更大(过重)存在至少一种体重相关合并症，(如，高血压，血脂异常，2型糖尿病)使用的限制：（1）尚未确定与其它体重减轻产品共同给药的安全性和疗效。

（2）尚未确定BELVIQ对心血管发病率和死亡率的影响。

剂量和给药方法（1）每天2次10 mg一片(2)（2）如第12周时体重减轻未达到5%时终止 (2)药效学（药理作用、作用机理及不良反应）：作用机机理：Lorcaserin被认为减低食耗量和促进饱感通过位于下视丘上食欲亲阿片黑色素皮质神经元[pro-opiomelanocortin neurons]选择性激活5-HT2C受体，确切作用机制不清楚。

Lorcaserin在推荐每天剂量当与5-HT2A和5-HT2B 受体，其它5-HT受体亚型，5-HT受体转运蛋白，和5-HT再摄取位点比较选择性与5-HT2C受体相互作用。

[6]药效动力学：心电生理：在244例健康受试者一项随机化，安慰剂-和阳性-(莫西沙[moxifloxacin]400 mg)对照四个-治疗组平行自始至终贯穿QT研究评价多次口服lorcaserin剂量15 mg和40 mg 每天1次对QTc间期的影响。

在一项研究证实检测小效应能力，基线-校正的QTc根据个体校正法(QTcI)t单侧95%可信区间对最大安慰剂校正的上限，是低于10 ms，管理关注阈值。

[7]药代动力学:吸收：Lorcaserin从胃肠道吸收有血浆峰浓度在口服给药后1.5 - 2小时。

尚未测定lorcaserin的绝对生物利用度。

Lorcaserin的血浆半衰期为~11小时；每天2次给药后3天后达到稳态，和蓄积估计约为70%。

12例成年志愿者(6例男性和6例女性)在空腹状态被给予单次10 mg口服剂量BELVIQ和给予高脂肪(餐的总热量的约50%)和高-热量(约800–1000卡)餐。

在进食下Cmax增加约9%和暴露(AUC)增加约5%。

在进食状态Tmax 延迟约1小时，BELVIQ可有或无食物。

分布：在人中Lorcaserin分布至脑脊液和中枢神经系统。

Lorcaserin盐酸盐与人血浆蛋白中度结合(~70%)。

代谢：Lorcaserin在肝中通过多种酶通路被广泛代谢。

口服给予BELVIQ后后，主要循环代谢物是lorcaserin 氨基磺酸盐(M1)，有血浆Cmax超过lorcaserin的Cmax为1-至5-倍。

在尿中N-甲酰葡萄糖苷酸 lorcaserin(M5)是主要代谢物；在尿中M1是一种次要代谢物，代表剂量的约3%。

在尿中被鉴定为葡萄糖醛酸或硫酸结合物的氧化代谢物被排泄的其他次要代谢物。

主要代谢物在5羟色胺受体无发挥药理学活性。

消除：Lorcaserin被肝广泛代谢和代谢物被排泄在尿中。

在一项人物料平衡研究其中健康受试者摄入放射性标记的lorcaserin，94.5%放射性标记的物质被回收，从尿和粪分别回收92.3%和2.2%。

特殊人群：肾受损 . 在有不同程度肾功能患者中研究lorcaserin的处置。

通过Cockgroft-Gault方程根据理想体重(IBW)计算肌酐清除率(CLcr)。

受损肾功能减低lorcaserin的Cmax，AUC无变化。

与正常受试者比较(CLcr >80 mL/min)，轻度肾功能受损患者(CLcr = 50-80 mL/min)Lorcaserin氨基磺酸盐代谢物(M1)的暴露增加约1.7-倍，中度(CLcr = 30-50 mL/min)2.3-倍和在严重肾受损中(CLcr = <30 mL/min) 10.5-倍。

与正常受试者比较(CLcr >80 mL/min)，轻度肾功能受损患者(CLcr = 50-80 mL/min)， of the N-carbamoyl-glucuronide代谢物(M5)的暴露增加约1.5-倍，中度(CLcr = 30-50 mL/min) 2.5-倍和严重肾受损中(CLcr = <30 mL/min) 5.1-倍。

在轻，中，和严重肾受损，M1的末端半衰期延长分别为26%，96%，和508%。

M5的末端半衰期延长分别为0%, 26%,和22%。

肾功能严重受损患者中代谢物M1和M5蓄积。

现有的抗肥胖药物：[8]盐酸芬特明：盐酸芬特明于上世纪70年代初上市，在美国被批=准用于短期（≤12周）治疗肥胖症，为美国目前处方量最高的一个抗肥胖药物。

盐酸芬特明属去甲肾上腺素能再摄取抑制剂，能刺激交感神经系统释放去甲肾上腺素（涉及调控食欲的神经递质之一），由此产生抑制食欲和诱导饱腹感效应[9] 。

盐酸芬特明的药理作用可持续约12 h，故应每日早上服用。

当在控制饮食和加强运动的基础上用药时，盐酸芬特明能较安慰剂最多平均减重3.6 kg[10]。

盐酸芬特明的常见副反应包括应激性、神经过敏、不宁静、口干、失眠、便秘和头痛。

盐酸芬特明也与高血压、心动过速和心悸有关，故不可用于有心血管疾病或显著高血压的肥胖人群，同时须注意监测血压。

盐酸安非拉酮盐酸安非拉酮也属去甲肾上腺素能药物，作用机制与盐酸芬特明相似，是经促使释放去甲肾上腺素和多巴胺并抑制这两神经递质的再摄取而产生抑制食欲和诱导饱腹感效应的。

盐酸安非拉酮一般以缓释制剂销售，在美国亦仅被批准用于短期治疗肥胖症。

一项近期完成的临床研究显示，肥胖患者经分别服用盐酸安非拉酮或安慰剂治疗 6 个月，结果两组患者对基线的平均减重幅度分别为 9.8% 和 3.2%（P ＜ 0.000 1）；继续治疗至 1 年，盐酸安非拉酮组患者对基线的平均减重幅度为 10.6%[11]。