阿托伐他汀钙调研报告

阿托伐他汀钙片剂

名称：

英文名：Atorvastatin Calcium Solft Capsules

汉语拼音：A’tuofatatinggai Ruanjiaonang

本品主要成分为阿托伐他汀钙，化学名称为：[R-（R，R）]-2-（4-氟苯基）-β，β-二羟基-5-（1-甲基乙基）-3-苯基-4-[（苯氨）羰基]-1-氢-吡咯-1-庚酸：钙盐（2:1）三水合物。

（2）分子式：(C33H34 FN2O5)2Ca·3H2O

分子量：1209.42

药理类型及作用机制

本品为3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，主要通过抑制HMG-CoA还原酶的合成，从而抑制体内胆固醇的合成，由于细胞内总胆固醇含量的减少，刺激细胞合成低密度脂蛋白（LDL）受体加速，使肝脏表面LDL受体数目增多及活性增强，从而促进LDL、极低密度脂蛋白（VLDL）和VLDL残粒通过受体降解途径代谢，降低血清LDL含量。此外，由于本品抑制了细胞合成胆固醇，干扰了脂蛋白的生成，使血清总胆固醇水平下降，血清甘油三酯水平也有一定程度的降低。

制剂的剂型、规格

本品为片剂，规格为：10mg/片;20mg/片注册分类：6类

适应症

①原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症，降低升高的TC、LDL-C、ApoB 和TG水平。

②高胆固醇血症并有动脉粥样硬化危险的病人

用法用量

口服。每日一次，每次一片，或遵医嘱。

病人在接受阿托伐他汀钙治疗前及治疗过程中都要进行标准低胆固醇饮食。阿托伐他汀钙的推荐起始剂量为一日10mg(一片)，剂量范围一日10～60mg(1～6

片)，应用2～4周内应监测血脂水平，剂量根据治疗目标和疗效反应作相应调整。注册分类及其依据

根据《药品注册管理办法》本品属化药注册分类6类，为仿制品种(有原料、片剂)。

二、品种目前市场销售概况

上世纪90年代以来，他汀类药物的年销售额都以20%的年平均增长率高速增长。上世纪90年代中期以后，每年都有3种他汀类药物进入世界十大最畅销的治疗心血管药物行列。阿托伐他汀钙片（商品名：立普妥）由辉瑞公司研制，１９９７年在英国率先上市，2000年全球销售额为50.31亿美元，占他汀类的32.7％。2002年辉瑞公司的阿托伐他汀（立普妥）以年销售额79.7亿美元占据了全球他汀类降脂药物市场42%的份额，跻身全球药物市场十大销售明星榜，分列第一位。2004年辉瑞公司的阿托伐他汀（立普妥）在全球的销售额达106.8亿美元，成为首个年销售额突破百亿美元的药物。

2004至2008年在美国的销售额居前五位的药品(单位：亿美元)

在国内，全国医院用药商情数据库统计显示，阿托伐他汀2003年的医院购药金额为1,548万元，比上年增长96.5%；2004年为2,625万元，比上年增长69.6%，占他汀类药物市场的11.9%。阿托伐他汀医院购药金额领先的是辽宁大连辉瑞制药的产品，2004年为2,161万元，比上年增长173%，占该类产品82.3%的市场份额；其次是北京红惠生物制药的产品，2004年为461万元，比上年增长24.9%，占该市场的17.6%。

近两年，国内调血脂药物市场竞争异常激烈。他汀类药物之间的白热化格斗促使几大品种重排座次。2005年，国内样本医院市场辛伐他汀居于榜首时，阿托伐他汀与普伐他汀则难分伯仲。随着时间的推移，2006年初，阿托伐他汀长足迈进，以较快的增长速度超越了普伐他汀。2006年3季度，在立普妥超速增

长的形势下，阿托伐他汀用药金额以高出8.9个百分点超过辛伐他汀，从22个重点城市350家样本医院全年用药来看，阿托伐他汀以高于辛伐他汀1.67%的比率反客为主进入榜首。2007年第一、二季度已分别高出辛伐他汀29.49%和39.87%而稳操胜券。2007年上半年，在样本医院调血脂用药总金额中，他汀类占据了77.09%，比上一年同期的70.84%增长了6.25个百分点。2007年上半年，其销售额同比增长了33.31%。今年瑞舒伐他汀加盟中国调血脂市场后，形成了“六大他汀”逐鹿的局面。

阿托伐他汀是中国倡导发展的新药品种，也是进入《国家社会医保报销目录》的乙类药物，其医院用药量保持快速平稳地增长。目前，主要品牌“立普妥”的用量已占据了市场份额的70%，国产品牌药“阿乐”在2007年上半年国内重点城市样本医院用药已达340万片，约占阿托伐他汀用量的30%，成为国产化学类处方药中的骨干品种。2006年1季度－2007年2季度，他汀类原研药市场平稳递增，国内仿制药在价格连续调整、招标采购和反商业贿赂的大环境下，终端市场表现受到了不同程度的影响。但是，在2006年，阿托伐他汀以其优异的品质在强大的学术推广力度下，在国内市场逆流而上，成为高速增长的品种。在22个重点城市样本医院用药金额已过亿元，同比上一年增长率超过了80%，其中大连辉瑞制药公司的“立普妥”占78.57%、北京嘉林药业的“阿乐”占20.60%，其他品牌仅占0.83%，成为一个在医院处方药市场中垄断性较高的品种。

据中国药学会对中国医院分类及统计数据表明，全国三甲医院已有900多家。目前，国内最新联网监测的22个重点城市、地区的350家医院占据了1/3。分布主要城市地区为：北京、上海、天津、重庆、广州、杭州、哈尔滨、吉林、沈阳、内蒙古、山西、西安、石家庄、济南、郑州、南京、湖北、湖南、成都、贵州、福建和珠三角地区。这些地区他汀类药物市场的增长轨迹具有较强的代表性，表明了国内市场总体走势。2006－2007年上半年，样本医院六大他汀的成长性截然不同，3个药物已成为增长极为缓慢甚至是负增长的品种，其中普伐他汀（-3.92%）、氟伐他汀（+1.23%）、洛伐他汀（-8.23%）。另外3个品种逐渐进入调血脂市场的骨干行列，阿托伐他汀（+80.25%）、辛伐他汀（+16%），瑞舒伐他汀是市场上的潜力竞争品种。在样本医院使用的其他18个调血脂药物中，仅普罗布考和茶多酚的增长率较高，分别为81.28%、74.89%，而由于这两个品种

的基数较小，故成不了气候，再加上非诺贝特（+4.55%）、血脂康（+8.10%）和阿西莫司（+1.77%）这5个品种占据了调血脂市场19.61%，余下品种多处于负增长状态，仅占3.3%的份额。

总体分析表明，国内阿托伐他汀市场正呈稳健增长，这与患者做完血管支架植入和心脏“搭桥”手术后必须继续降脂有着紧密的关系。而他汀类药物的推广使用，也使许多心血管病患者的风险指数逐渐下降。最近，国外公布的临床研究结果表明，阿托伐他汀是唯一被证明是减少心血管事件优于血管重建术的调脂药物，并且对骨质疏松症、老年痴呆症、心脏病、器官移植、中风和糖尿病都有一定的疗效，如果进一步开发此类药物的新适应症，无疑为其在激烈的市场竞争中又增添了新的筹码。在临床学的推动下，阿托伐他汀已是中国样本医院调血脂药物市场中的领军品种。经权威人士测算，2008年，国内阿托伐他汀片总体市场已过亿片。

三、本品安全性概述

阿托伐他汀对大鼠无致癌作用。以毫克/千克体重计算，大鼠的最大使用剂量比人的最大使用剂量（80毫克/天）高63倍；以总抑制活性推算出的AUCO-24值计算，大鼠的最大使用剂量按毫克/千克体重计算比人的最大使用剂量高250倍，雄性鼠肝细胞腺瘤和雌性鼠肝细胞癌的发生率在最大使用剂量下增加。按AUCO-24计算，小鼠的全身用药量比人的高出6～11倍。在有和无代谢激活条件下进行的四项体内试验及一项体外试验都证实阿托伐他汀无致基因突变和致染色体畸变性。在动物试验中，雄性动物和雌性动物使用剂量分别高至175毫克/千克/天和225毫克/千克/天，阿托伐他汀未对动物的生育能力产生任何影响，也无致畸性。

阿托伐他汀钙在口服后迅速吸收，血药浓度在1-2小时内达到峰值，吸收与剂量成正比，绝对生物利用度近12%。食物虽然降低药物吸收速度（以Cmax计）、吸收量（以AUC计），但本品是否与食物同服，降低LDL-C效果相似。阿托伐他汀钙的平均分布容积约565L，98%以上与血浆蛋白，全血/血浆药物浓度比为0.25。阿托伐他汀钙广泛代谢为邻和对羟基衍生物以及各种β-氧化产物。在体外邻、对羟基化代谢物对HMG- CoA还原酶的抑制作用与阿托伐他汀钙等同。循环系统中的HMG-CoA还原酶抑制作用约70%来自其活性代谢产物。阿托伐他

汀钙经肝脏和/或肝外代谢后主要经胆汁消除，但未发现有肝肠循环。人的阿托伐他汀钙血浆消除半衰期约为14小时，但由于其代谢产物有活性，故对HMG-CoA还原酶的抑制作用的半衰期为20-30小时。98%从粪便中排泄，不足2%由尿中排泄。同样剂量下，健康老年人（65岁及以上）的血浆阿托伐他汀钙浓度比青年人高（Cmax约高40%，AUC约高30%），但病人中老年与年轻患者LDL-C降低程度相当。女性血药浓度与男性有差异，Cmax约高20%，而AUC 约低10%，但LDL-C降低程度无差异。肾脏疾患不影响本品血药浓度和降LDL-C 作用，所以对肾功能障碍患者无须调整剂量。慢性酒精性肝病患者血药浓度明显升高。Chids-PughA患者Cmax和AUC约增加4倍，Chids-Pugh患者Cmax和AUC约分别增加16倍和11倍。

大剂量使用阿托伐他汀钙也可显著降低血清三酰甘油水平。对冠心病一级预防(WOS，AFCAPS/TEXECAPS)和二级预防(4S，CARE，LIPID)的临床试验证实，该药物通过调整血脂可以明显减少心血管事件的发生，降低心血管病死亡率及总死亡率。此外，冠状动脉粥样硬化斑块减退方面的研究(MAAS，PLAC-I，MARS)试验结果也表明，通过使用该药物可使部分冠状动脉粥样硬化斑块进展减慢或回缩。

国内吕菁君等报导，阿托伐他汀改善高脂血症患者血管内皮依赖性舒张功能，尤其是明显抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移,这一作用不仅用于冠心病的二级预防，在防止血管成形术后再狭窄的发生方面也有重大意义。

四、国内外有关该品种的知识产权等情况

经检索相关数据库表明，本品不存在专利及行政保护问题。

五、综合分析

本产品在降血脂方面具有独特的优势，有广阔的市场前景，做成原料、片剂剂可掩盖主药的苦味，还具有防潮，防氧化，避光，提高药物的稳定性等作用。本品可为临床增加更多剂型，为患者用药提供更多选择；也在某种程度上增加了竞争，降低了患者的用药负担。同时也会给企业带来丰厚的经济效益和社会效益。

六、国内上市情况

目前本品有2家获得批准文号。

七、研究进展