仿制药一致性评价生物等效性试验临床有效性介绍
仿制药一致性评价生物等效性试验技术审评要点
仿制药一致性评价生物等效性试验技术审评要点仿制药一致性评价是指通过对比原研药和仿制药之间的生物等效性数据，评价仿制药是否具备与原研药相似的药代动力学和药效学特性，进而确定其是否可以替代原研药进行临床应用。
生物等效性试验技术审评是评价仿制药一致性评价的关键环节，下面将详细介绍生物等效性试验技术审评的要点。
一、试验设计：1.试验组织架构：评价机构应具备完备的检测设备和专业的研究人员，确保试验的可靠性和准确性。
2.试验设计：采用随机化、双盲、交叉设计，以最小化个体差异的影响，确保药物之间的比较有效。
二、选择受试者：1.受试者的选择要符合药物适应症，并且在健康状况良好的人群中进行。
2.受试者应具备药物代谢和排泄功能正常的特点，以保证试验结果的可靠性。
三、样本大小和统计分析：1.样本数量的确定需要根据统计学原理，以达到试验结果的有效性和可靠性。
2.统计分析应采用合适的方法，如t检验、方差分析等，以确保结果的准确性和可信度。
四、试验指标：1. 药物代谢动力学指标：包括药物的Cmax、AUC、t1/2等参数，用来评估药物在体内的代谢和排泄情况。
2.药效学指标：常见的指标包括药物的主要活性成分的血浓度、药物的疗效、不良反应等。
五、试验步骤与方法：1.药物给药方案：根据药物的给药途径和剂量，确定合适的给药方案，以确保药物在体内的稳态水平。
2.试验操作步骤：严格按照试验方案进行试验操作，确保试验过程的一致性和可重复性。
3.试验数据的采集和分析：准确地采集试验数据，并进行合理的统计和分析，以得出准确的结论。
六、不确定性和风险评估：1.对于不确定性的讨论需建立在充分的科学基础之上，通过合适的统计方法进行分析和评估。
2.需要对试验过程中出现的潜在风险进行评估，确保试验结果的准确性和可信度。
综上所述，生物等效性试验技术审评要点包括试验设计、受试者选择、样本大小和统计分析、试验指标、试验步骤与方法、以及不确定性和风险评估等方面。
仿制药一致性评价
仿制药一致性评价仿制药一致性评价是指在原创药产品的专利保护期过期后，其他公司可以申请仿制该药物的生产和销售，其仿制药要求具有与原创药物相同的质量、安全性和有效性。
为了确保仿制药的一致性和可替代性，需要进行一致性评价。
一致性评价的目的是通过对比仿制药与原创药的药物质量、药剂学性质、生物等效性和临床疗效等方面进行全面评估，确认仿制药与原创药的一致性，以确保患者在服用仿制药后能够获得与原创药相同的疗效和安全性。
一致性评价包括药品质量一致性评价和仿制药生物等效性评价两个方面。
药品质量一致性评价主要采用物理化学性质的测定和对生物药性质进行研究，通过对比分析原创药和仿制药的质量特征参数和化学结构特征参数是否一致来评价。
例如，通过测定药物的溶解度、纯度、稳定性和含量等参数的一致性，来确认仿制药的质量。
仿制药生物等效性评价是仿制药和原创药在生物利用度、药物分布、药动学和药效学等方面进行比较和评估。
生物等效性评价常采用体外和体内实验方法结合的方式进行，包括体外药物释放、溶出和体内血药浓度测定等。
通过比较仿制药和原创药在药物浓度时间曲线、峰值、曲线下面积等方面的差异，评估仿制药是否与原创药的生物利用度和药效具有一致性。
一致性评价的基本要求是基于科学原则，数据可比性和客观性。
评价结果应该可以量化地证明仿制药与原创药的一致性，以便医药监管部门作出准确的决策，确保患者的用药安全。
需要注意的是，尽管仿制药与原创药在化学结构上不完全相同，但其在未成为仿制药之前，经过了严格的质量控制和临床试验，并被证明具有一致的生物等效性。
因此，仿制药的一致性评价并不是要求仿制药与原创药在所有方面都完全相同，而是要求其在关键的效果和安全性方面与原创药具有一致性。
最后，为了确保仿制药的质量和一致性，医药监管部门需要建立完善的监管制度和标准，对仿制药上市前和上市后进行严格的监督和检验，从而保障患者的用药安全和疗效。
总而言之，仿制药一致性评价是一项重要的药物评价工作，旨在确保仿制药具有与原创药相同的质量、安全性和有效性，以保障患者的用药安全和疗效。
仿制药一致性评价
仿制药一致性评价仿制药一致性评价，又称为仿制药生物等效性评价，是指通过比较一个仿制药与原研药的体内和体外性质的一项研究。
仿制药一致性评价的目的是确保仿制药的质量、安全性和药效与原研药相当，从而为患者提供更为经济实惠的治疗选择。
仿制药的研发和上市，通常以原研药为参照，通过证明其生物等效性来获得批准。
生物等效性是指仿制药与原研药在给药后的血药浓度曲线(AUC)和峰值浓度(Cmax)等方面的相似性。
具备相似性的仿制药被认为具有与原研药相同的临床效果和安全性。
在进行仿制药一致性评价之前，需要确定评价的目标药物和原研药的特性和可比性。
然后，需要进行一系列的体内和体外试验来评估仿制药与原研药之间的相似性。
这些试验包括体外释放度试验、体外破裂试验、体外药物转运试验、体内生物利用度试验和体内生物等效性试验等。
体外释放度试验是通过测量仿制药和原研药在一定温度和条件下的体外释放度来评估其相似性。
体外药物转运试验是通过比较仿制药和原研药在不同药物转运蛋白上的亲和力来评估其相似性。
体内生物等效性试验是评估仿制药与原研药在药代动力学和药效学方面的相似性。
这些试验包括血药浓度曲线试验和生物学等效性试验。
血药浓度曲线试验是通过比较仿制药与原研药在给药后血药浓度的变化来评估其相似性。
生物学等效性试验是通过比较仿制药和原研药在治疗效果方面的相似性来评估其相似性。
除了以上试验外，还需要进行一些顺应性试验来评估仿制药的质量和稳定性。
这些试验包括储存稳定性试验、超敏试验、毒性试验和代谢动力学试验等。
总之，仿制药一致性评价是确保仿制药的质量和安全性的一项重要步骤。
通过对仿制药与原研药在体内和体外性质方面的比较，可以评估其生物等效性，并为患者提供更经济、便宜的治疗选择。
这项评价的目的是保障患者的用药安全和利益，同时促进仿制药的发展与推广。
仿制药质量一致性评价工作介绍
仿制药质量一致性评价的范围包括仿制药注册申请、已有仿制药的变更以及仿制药的生产许可申请等环节。
根据不同的评价标准，仿制药质量一致性评价可以分为不同的类别，如生物等效性试验、体外溶出度试验、体内药代动力学参数比较等。
评价范围和分类
02
评价方法和流程
1. 确定参比制剂
选择被评价仿制药的参比制剂，通常为原研药品或国际公认的通用仿制药。
国际仿制药质量一致性评价的借鉴意义
学习国际先进的仿制药质量一致性评价经验和方法，建立符合我国国情的仿制药质量一致性评价体系。
加强与国际药品监管机构的合作和交流，推动我国仿制药行业的发展与进步。
通过学习国际经验，提高我国仿制药的质量和安全性，保障人民群众的健康权益。
05
未来发展
03
拓展应用领域
仿制药质量一致性评价不仅应用于药品生产领域，未来还可能拓展到医疗器械、化妆品等领域。
国际仿制药质量一致性评价的发展现状
与国际仿制药质量一致性评价的差异和原因
国内仿制药企业技术水平参差不齐，部分企业的生产工艺和质量控制能力相对较弱，影响了仿制药质量一致性评价的结果。
我国药品监管体系尚不完善，对于仿制药的评价和管理仍存在一定的问题。
我国仿制药质量一致性评价工作起步较晚，评价标准和方法与国际水平存在一定差距。
实践中的问题和挑战
实践中的改进措施和经验总结
04
与国际仿制药质量一致性评价的对比
国际仿制药行业快速发展，仿制药质量一致性评价已经成为国际药品监管的重要环节。
美国、欧洲等发达国家和地区已经建立了完善的仿制药质量一致性评价体系，通过评价确保仿制药的质量、安全和有效。
国际仿制药质量一致性评价对于推动仿制药行业的健康发展起到了积极的作用。
仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则
附件3仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则一、概述药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。
大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。
允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。
生物利用度 (Bioavailability,BA )是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。
过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原研制剂进入临床使用的时候。
鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度- 时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性 ( Bioequivalence, BE)。
BA和BE研究已经成为评价制剂质量的重要手段。
本指导原则将重点阐述BA和BE研究的相关概念、应用范围和BA和BE研究的设计、操作和评价等。
本指导原则主要是针对化学药品普通固体口服制剂质量一致性评价的人体生物等效性研究。
因为在具体应用过程中有可能面临多种情况，对于一些特殊问题，仍应遵循具体问题具体分析的原则。
二、BA和BE基本概念及应用1. 生物利用度：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。
一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。
绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。
仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究
仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究人体生物等效性研究是指通过比较仿制药与原研药在人体内的药物代谢和效应的一致性，评估两者的药物治疗效果是否相似的研究方法。
在药品注册和上市之前进行人体生物等效性研究是保证仿制药质量一致性的重要手段之一药物生物等效性是指在给相同剂量的药物后，比较两种药物在人体内生物利用度的相似性和可互换性的能力。
人体生物等效性研究可根据药物在人体内的吸收、转化和排泄的差异来确定药物的生物利用度是否一致。
药物的生物利用度受多种因素影响，包括药物分子的物化性质、药物制剂的制备工艺等。
人体生物等效性研究主要通过以下几个方面进行评价：1.药物在体内的吸收速率和程度：通过比较仿制药和原研药在人体内的药物浓度曲线（药物在时间上的变化）来评估吸收速率和程度的差异。
通常采用血药浓度或尿药浓度作为指标。
2.药物的分布和代谢特性：在人体内，药物还会被分布到不同的组织和器官，并经过代谢和排泄。
通过比较药物在不同器官和组织的分布情况以及代谢产物的特性来评估仿制药和原研药在体内的药物代谢特性。
3.药物的药效和安全性：药物的生物等效性不仅包括药物在体内的吸收和代谢等过程，还包括药物的药效和安全性。
通过比较仿制药和原研药的药效和安全性数据，评估两者是否具有相似的治疗效果和副作用风险。
人体生物等效性研究在评价仿制药质量一致性方面有着重要作用。
首先，通过评估药物在人体内的生物利用度差异，可以确定仿制药是否具有与原研药相似的药效和安全性。
其次，人体生物等效性研究可以用于确定仿制药和原研药的剂型和给药方式是否一致，以及是否对病患产生类似的治疗效果。
最后，人体生物等效性研究也有助于制定合理的仿制药质量标准和评价方法，从而提高仿制药的质量一致性。
总之，人体生物等效性研究是评价仿制药质量一致性的重要手段。
通过比较仿制药和原研药在人体内的药物代谢和效应，可以评估两种药物的相似性，并为仿制药的注册和上市提供科学依据。
这种研究方法在保证公众用药安全和提高仿制药质量一致性方面具有重要意义。
生物等效性试验和等效性判定标准
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发布日期
20110913
栏目
化药药物评价&等效性判定标准
作者
王凌张玉琥
部门
化药药学二部
正文内容
1、生物等效性判定标准设定的背景生物等效性（Bioequivalence，BE）是指生物效应的一致性，主要包括临床应用的安全性与有效性。仿制药的研究开发与临床药品应用的替换，其基本要求都是不同制剂间具有生物等效性。因此，BE试验在药品研发中具有非常重要的地位和作用。药物制剂间的BE评价，虽然可以通过临床对照试验，用临床指标判断两种或两种以上制剂是否具有生物等效性，但临床效应测定结果的影响因素众多、结果变异大、样本量要求大，因此并不是首选的评价方法。目前，国内外最常用的BE评价方法是药动学方法，即采用生物利用度（Bioavailability，BA）指标进行BE评价。通常，BA指制剂中活性成分被吸收的程度和速度。用药动学方法进行BE评价，就是考察药学等效制剂或可替换药品在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收的程度和速度是否满足预先设定的等效标准。在药动学参数中，表征吸收程度和速度的参数主要是AUC、Tmax和Cmax。因此，用药动学方法评价制剂间是否具有生物等效性，就是以统计学方法评价试验制剂与参比制剂测得的AUC、Tmax和Cmax等指标是否满足预先设定的等效标准。预先设定的等效标准如何，也就成为影响BE评价的关键因素之一。根据临床医生的建议以及FDA以往的经验，对大多药品来说，如果循环系统的药物暴露差别在20%以内，将不会对临床治疗效果产生显著影响。基于此点，FDA设定了试验制剂和参比制剂的药代动力学参数（AUC和Cmax）“差异应小于20%”作为等效性判定标准，具体判定方法为：通过双单侧t检验及(1-2α%)置信区间法，得到两种制剂AUC或Cmax几何均值比值的90%置信区间(Confidence Interval，CI)，对于非窄治疗窗的药物，此90% CI必须落在80.00%～125.00%范围内。另外，FDA和EMEA的指导原则还特别强调，此置信区间必须保留两位有效数字，并且不得通过四舍五入的方法，使受试药物BE检验合格，即下限的最低值为80.00%，而上限不得超过125.00%，比如某项生物等效性试验结果为79.96%～110.20%，则判定为生物不等效[1,2]。作为非正态分布的Tmax，则要求用非参数的统计方法证明制剂间差异无统计学意义。2、全球主要国家、组织和机构采用的生物等效性判定标准同FDA要求一致，其他主要国家、地区的药品监管机构（包括欧盟EMEA，日本厚生省）和世界卫生组织（WHO）都以80.00%～125.00%作为AUC和Cmax 90% CI的等效性判定标准[2-4]。在上述机构所制订的指导原则中，对于AUC的等效性判定标准比较严格，通常只能缩小范围（如：针对某些治疗窗窄的药物，EMEA建议可以缩小范围至90.00%～111.11%）[2,3]。相对而言，Cmax的等效性判定标准具有一定的灵活性，比如加拿大药品监管机构（Health Canada）只要求Cmax均值的比值落在80～125%即可[5]。EMEA和WHO则提出，对于某些特殊情况的药物（如高变异药物，即药动学参数的个体内差异在30%以上），可以根据情况适当扩大等效性判定标准的范围[2,3]，如EMEA建议对于个体内变异(CVintra)为35%的药物，等效性判定标准可以扩大到77.23%～129.48%，当CVintra为40%时，该范围可扩大至74.62%～134.02%，当CVintra为50%或以上则可以扩大至69.84%～143.19%[2]。但申办方必须提供证据证明，在此判定标准下，不会引起药物安全性问题，并保证药物的临床疗效没有显著差异，即需要证明Cmax差异的增大不会引起不良反应的显著增加，也不会显著影响疗效。此外Cmax等效性判定标准范围的扩大必须在BE试验开始前设定，并提供相应的证据，而不能在试验结束后，根据试验结果更改[2,3]。日本厚生省则建议，如果扩大Cmax的等效性判定标准范围，必须满足以下三个条件：（1）受试者人数不低于20，或在增加受试者人数之后总人数不低于30；（2）Cmax均值的对数差值在log(0.9)～log(1.1)之间；（3）对于体外溶出试验，在任何的试验条件下，当参比制剂体外溶出为30%，50%和80%时，受试制剂和参比制剂溶出度差别都在10%以内[5]。3、我国目前的现行标准和展望我国2005年颁布的《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》中，AUC的90% CI的等效性判定标准和国际标准一致，而Cmax的标准，由于当时技术水平相对较低、临床试验条件等的限制，为方便BE试验的管理和审评，统一设定了较为宽松的等效性判定标准，即70%～143%[6]。近年来，随着我国临床药动学试验水平的进步和制剂研究水平的提升，对于药品质量控制的要求将更加严格，以确保高质量仿制药的开发。因此，参考先进国家与组织的规定，有必要提高Cmax的等效性判定标准要求，即采用80.00%-125.00%作为等效性判定标准。在此标准下，特殊药物，如高变异药物，可以适当扩大等效性判定标准范围，但申办者必须在BE试验前提供相关安全性和临床疗效的证据，以及个体内变异情况的证据，在此基础上重新设定等效性判定标准，如：75.00%-133.00%或者70.00%-143.00%。在试验结束后，即使发现由于个体内差异很大，造成生物不等效，也不能根据结果再次对等效性判定标准的范围进行放大。应当通过扩大受试者人数重新进行临床试验，降低标准偏差，来重新判定生物等效性。4、总结综上，国内BE试验的管理、实施和标准的制定将与国际通用标准进一步接轨，采用更为严格、统一的标准。本文作者就Cmax的判定标准进行了探讨，分析了目前国内外主要国家和地区组织的现行标准，供药品研发和注册申请人参考。
仿制药质量和疗效一致性评价临床有效性试验一般考虑
仿制药质量和疗效一致性评价临床有效性试验一般考虑仿制药是指在原研药获得批准上市后，其他公司按照相应程序生产的与原研药相似或相同的药品。
为确保仿制药的质量和疗效与原研药一致，有关部门规定必须进行一系列的质量和疗效评价。
其中，在临床方面，一般需要进行有效性试验，以确保患者在使用仿制药时能够获得与原研药相当的治疗效果。
本文将对仿制药质量和疗效一致性评价临床有效性试验进行阐述。
一、有效性试验的目的有效性试验是指在仿制药上市前，针对该药的临床有效性进行测试。
其主要目的是确保仿制药能够对患者产生与原研药相同的治疗效果。
有效性试验需要评估仿制药的药效、副作用和安全性以及临床应用方面的能力，进而确定它们是否能对疾病产生同等的治疗效果。
这是一个非常关键的环节，也是仿制药质量和疗效一致性评价的重要部分。
二、有效性试验的设计①受试者有效性试验需要针对特定疾病或病症选择符合条件的受试者。
受试者应该符合一定的纳入标准，如年龄、性别、病史、疾病类型等。
临床试验可以有单盲和双盲设计，以保证试验的可靠性和有效性。
②试验组和对照组有效性试验需要设置仿制药试验组和原研药对照组。
试验组患者应该接受仿制药的治疗，而对照组患者则接受原研药治疗。
通常，在随机分组和双盲设计的安排下，试验组和对照组的样本最好相等，以便进行结果比较。
③治疗方案有效性试验应该根据疾病类型和病情的严重性，制定相应的治疗方案。
这包括剂量选择、给药方式和疗程等。
此外，药品的批号、喷雾器、注射器和试验者等都应该进行标准化处理，以便对比结果。
三、有效性试验的评价有效性试验可以通过直接比较仿制药和原研药的药效和治疗效果，来评价仿制药的疗效。
其主要评价指标包括症状缓解程度、治愈率、总有效率和不良反应等。
利用双盲分组随机化试验的方法，可以将结果的疗效结果统计分析，从而得出可信度极高的临床评价结果。
如果仿制药能够获得与原研药相同的临床治疗效果，那么它可以得到批准上市的资格。
四、总结仿制药质量和疗效一致性评价临床有效性试验是必须进行的一个环节，它是对仿制药临床品质的直接检验和验证。
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（2012，征求意见稿）
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究
技术指导原则（2016）
仿制药一致性评价：
普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（2016） 普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则（2016） 人体生物等效性试验豁免指导原则（2016） …
仿制药特点，可以使用有价值的替代终点或生物标记
物。
比较类型：等效性 & 非劣效性 & 优效性 。
24
25
26
27
28
29
30
关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评
价的意见》有关事项的公告（总局2016年第106号）
普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则 以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性
研究技术指导原则
…
3
背景
推进仿制药质量一致性评价。对已经批准上市的仿制药，
有系统的临床研究和评价信息的药物
上市后有效性和安全性评价的循证医学证据
22
23
仿制药临床有效性试验基本考虑
对照药：当无法找到合适的对照药，可考虑选择相同
作用机制，临床确认疗效的同类原研药物或国际公认 的同种药物。必要时增设安慰剂对照。
终点指标：鼓励进行使用临床终点的临床试验；基于
国际公认的同种药物是指在欧盟、美国获准上市
并获得参比制剂地位的仿制药。
原研药品和国际公认的同种药物通常具有完善的
临床研究数据或生物等效性研究数据。
11
空腹和餐后生物等效性试验
口服常释制剂：通常需进行空腹和餐后生物等效性研究。 口服调释制剂：建议进行空腹和餐后生物等效性研究。 仅能与食物同服的口服常释制剂：一般均建议进行空腹和
由药品生产企业开展临床有效性试验。
遵从药物临床试验和生物统计学的一般原则和规
律。不是另起炉灶。
仿制药的特点？
21
仿制药临床有效性试验基本考虑
应根据药物背景信息（如国内外临床研究和应用信
息）的情况来决定临床研究的目的，并依此制订后 续的临床试验设计和实施等
无系统的临床研究和评价信息的药物
窄治疗窗药物：应根据药物的特性适当缩小90%置信区
间范围。
16
特殊情况
检测物质
1一般推荐原形药；2同时测定原形药和代谢产物 3 代谢产物 代谢物对映体/消旋体 1 非手性检测 2同时测定对映体的情形
长半衰期药物
吸收相 Cmax和截取的AUC
内源性化合物 口服给药发挥局部作用的药物
6
BE 研究和评价的基本原理
• 试验制剂 • 参比制剂 • 吸收速度是否一致？ • 吸收程度是否一致？
• • • •
Tmax：达峰时间 Cmax：达峰浓度 AUC：曲线下面积 ...
7
BE指导原则解读
研究总体设计 受试者选择
参比制剂选择
空腹和餐后生物等效性研究 多规格的生物等效性研究 特殊药物的生物等效性 其他
原执行的判定标准：2005版BE指导原则Cmax70-143%，
2010版药典Cmax75-133%。
19
其他：试验制剂留样
强调试验机构应对试验制剂及参比制剂按相关要
求留样（而不是退回申请人）。
试验制剂应留样保存至药品获准上市后2年。
20
仿制药临床有效性试验基本考虑
实施对象：企业找不到且无法确定参比制剂的，
如主要拟用于老年人群，应尽可能多入选60岁以上的受试者；
受试者例数应使生物等效性评价具有足够的统计学效力。
当入选健康受试者参与试验可能面临安全性方面的风险
时，则建议入选试验药物拟适用的患者人群，并且在试
验期间应保证患者病情稳定。
10
参比制剂选择
用于仿制药一致性评价的对照药品，可为原研药
品或国际公认的同种药品。
依据BCS分类豁免体内BE
单个药物的BE指导原则（不断更新1446）：2016年已颁布88个。
尚无仿制药临床有效性试验指导原则（或技术要求）
5
我国BE相关指导原则
化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则（2005） 生物利用度和生物等效性试验用药品的处理和保存要求技术指导原则
餐后两种条件下的生物等效性研究，除非资料显示空腹服 用可能有严重安全性方面风险。
参比制剂说明书中明确说明该药物仅可空腹服用（饭前1
小时或饭后2小时服用）：可不进行餐后生物等效性研究。
12
餐后生物等效性试验举例
非洛地平缓释片：空腹生物等效，餐后Cmax和AUC均
高20-30%。
度洛西汀肠速微丸（胶囊）：餐后生物等效，空腹后
Cmax和AUC均高。
13
14
多规格的生物等效性研究
常释制剂：若同时满足以下条件，其他规格制剂的生物等效性
试验可豁免：
试验规格制剂符合生物等效性要求； 各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线相似； 各规格制剂的处方比例相似。
调释制剂：若以下条件全部满足，则可以认为调释制剂的其他
国家食品药品监督管理总局药品审评中心 2016.6
1
主要内容
背景 仿制药生物等效性试验指导原则解读
仿制药临床有效性试验基本考虑
2
背景
国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见（国发
[2015]44号）
国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见
（国办发[2016]8号）
规格与相应规格的参比制剂具有生物等效性：
其他规格制剂的活性和非活性组分组成比例与试验规格相似； 其他规格制剂的释药原理与试验规格的受试制剂相同； 各规格制剂体外溶出试验结果相似。
15
特殊药物的生物等效性
高变异药物（个体内变异≥30%）：可根据参比制剂的
个体内变异，将等效性评价标准作适当比例的调整，但 调整应有充分的依据。
17
18
其他：等效性判断标准
统计参数：建议提供AUC0-t、AUC0-∞、Cmax（稳态研究
提供AUC0-τ、Cmax,ss）几何均值、算术均值、几何均值
比值及其90%置信区间(CI)等。
判定标准：一般情况下，上述参数几何均值比值的90%
置信区间数值应不低于80.00%，且不超过125.00%。
4
FDA的相关指导原则背景
Hatch-Waxman法案改变了仿制药的历史（1984） 仿制药BE指导原则（2013） 新药的BE指导原则（2014） 单独发布的BE指导原则：
检测方法学验证及生物样品分析（2013） 统计分析方法（2001） 局部用药（鼻喷剂、局部皮肤用药）
按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量 一致性评价。（国发[2015]44号）
确定参比制剂遴选原则。参比制剂原则上首选原研药品，
也可以选用国际公认的同种药品。（国办发[2016]8号）
企业找不到且无法确定参比制剂的，由药品生产企业开展
临床有效性试验。（总局2016年第106号）
…
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研究总体设计
两制剂、单次给药、交叉试验设计 两制剂、单次给药、平行试验设计：如长半
衰期药物
重复试验设计：如个体内变异＞30%药物
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受试者选择
一般应符合以下要求：
年龄在18周岁以上（含18周岁）； 应涵盖一般人群的特征，包括年龄、性别等；
如用于两种性别的人群，一般应有适当的性别比例；